ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) DEFINIZIONE

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2 DEFINIZIONE Premature Ovarian Failure (POF) è una sindrome che si esprime con insufficienza ovarica e deplezione oocitaria. E caratterizzata da Ipogonadismo Ipergonadotropo, che si manifesta in donne di età inferiore a 40 anni, e si presenta con tutto il corollario sintomatologico tipico del periodo menopausale, in maniera tanto più marcata quanto più precoce è la cessazione dei flussi mestruali.

3 DEFINIZIONE Il termine insufficienza ovarica è da preferire rispetto a menopausa precoce poiché non tutte queste pazienti hanno una completa e definitiva cessazione della loro attività ovarica, mantenendo o i segni endocrini di attività ovarica residua o la presenza di strutture follicolari all esame ecografico.

4 DEFINIZIONE L esaurimento ovarico precoce è caratterizzato dalla presenza di amenorrea conseguente alla cessazione della funzione ovarica (amenorrea secondaria) o a un difetto primario dell ovaio con assenza completa di menarca (amenorrea primaria). Quest ultima è la forma più grave e nel 50% dei casi è da riferire ad una disgenesia ovarica.

5 EPIDEMIOLOGIA La POF è una sindrome eterogenea che interessa circa l 1% delle donne di età inferiore ai 40 anni, 1:1000 donne all età di 30 anni e 1:10000 donne all età di 20 anni. EZIOLOGIA La POF è una entità che può presentare cause diverse, ma nella maggior parte dei casi resta ancora una patologia idiopatica (circa 65-80%).

6 Meccanismi che conducono alla POF Persani L et al. J Mol Endocrinol 2010;45:

7 Popolazione follicolare Stock follicolare Follicoli primordiali : stock massimo Colonizzazione delle PGC nelle gonadi indifferenziate Ovogoni : Meiosi Profase I Follicoli terziari 300/400 follicoli Settimane di gravidanza 5ei mesi Nascita Anni 51 Menopausa Pubertà Da De Vos et al, Lancet 2010, modificato

8 Riserva ovarica in funzione dell età anni 12% 3% Wallace WH et al Plos One 2010

9 ORMONODIPENDENZA DEL CICLO MESTRUALE AMH FSH Inhibina B Follicoli primordiali Crescita basale Crescita dipendente da FSH e LH Adattato da McGee and Hsueh, Endoc Rev 2000

10 Età (anni) Date Aspettativa di vita Età della menopausa *Projected estimate. Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics. Indicator 2: Life Expectancy. Available at: Accessed 1/3/02. US Department of Health and Human Services. Healthy People Washington, DC: January

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12 Cause di POF 25% 10% POF FOXL2 FSHR 20% 5% 65% Figura adattata da Shelling 2010

13 CAUSE 1. Iatrogene (chirurgia, radio-chemioterapia); 2. Autoimmuni; 3. Infettive (Herpes Zoster, CMV, parotite); 4. Disordini recettoriali (FSHR, LHR); 5. Difetti Cromosoma X (Sindrome di Turner, X-fragile).

14 1. Iatrogene ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) CAUSE Menopausa chirurgica: ovariectomia bilaterale (per esempio, in caso di endometriosi bilaterale o neoplasia) associata talvolta a isterectomia. Cure chemioterapiche: nella terapia dei Linfomi di Hodgkin o le leucemie. Cure radioterapiche: irradiazioni al piccolo bacino per curare tumori in quella sede, oppure total body prima di un trapianto di midollo.

15 2. Autoimmuni CAUSE Presenza di Ab Anti-ovaio. Di solito associata a Ipotiroidismo o a difetti corticosurrenalici (Morbo di Addison). 1. MEN di I e II (Neoplasie Endocrine Multiple), 2. Ipoparatiroidismo, 3. Artrite Reumatoide, 4. Diabete IDDM, 5. Anemia Perniciosa, 6. Porpora Trombocitopenica Idiopatica, 7. Vitiligine, 8. Lupus Eritematoso Sistemico.

16 3. Genetiche ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) CAUSE Difetti autosomici: 1. Sindrome BPES 2. Poliendocrinopatia Autoimmune 3. Galattosemia 4. Recettore FSH 5. Recettore LH Gene: FOXL2 cromosoma 3 AIRE cromosoma 21 GALT cromosoma 9 FSHR cromosoma 2 LHR cromosoma 2

17 3. Genetiche ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) CAUSE La POF ha una forte componente genetica associata ad alterazioni del Cromosoma X. Delezione completa monosomia (Sindrome di Turner) Difetti parziali (delezioni, traslocazioni)

18 CAUSE 3. Genetiche Geni POF sul Cromosoma X: 1. Gene FMR-1 Sindrome dell X fragile 2. Gene BMP-15

19 TIPOLOGIA OVARICA Livelli AMH FMR1 CGG) FMR1 (espansione CGG) HOLTE-REVELLI 2003 MAROLLA 2008

20 FUMO - POF Una esposizione del topo a PAHs (Polycyclic aromatic hydrocarbons) Induce l espressione di Bax (proapoptosis gene) negli ovociti, cui segue l apoptosi, quindi, la distruzione dell ovocita e la insufficienza ovarica Matikainen T, Nature Genet, 2001

21 FUMO - POF Di Prospero F, 2003

22 POF nelle Parrucchiere (mail survey) Among 443 hairdressers and 508 women in other occupations, 14 (3.2%) and 7 (1.4%) developed POI, resp. L. Gallicchio, 2009 Premature ovarian failure among hairdressers.

23 STORIA FAMILIARE - POF Family history 4-31% (Conway 1996, Vegetti 1998, Van Kasteren 1999) Mother s menopause age (Torgerson 1994) Sister s menopause age (Cramer 1995) Twin studies MZ%58, DZ%39 (Snieder 1998) MZ%53, DZ%33 (Treolar 1998) Odds ratio (OR) of 6.1 (95% [CI] of 3.9 to 9.4) After adjustment for smoking history, education, parity, and body mass index. (Cramer DW, 1995)

24 DIAGNOSI L insufficienza ovarica determina la cessazione della capacità procreativa da parte della donna. La diagnosi si basa su: 1. Elevati livelli di FSH (di solito superiore a UI/L); 2. Anovulazione (della durata di almeno 6 mesi); 3. Ipoestrogenismo; 4. Amenorrea primaria o secondaria; 5. Infertilità.

25 LABORATORIO La ridotta riserva ovarica è evidenziata: 1. dal progressivo aumento dei livelli sierici di FSH (pari o superiori a mui/ml), 2. da ridotti livelli di Estradiolo (inferiori a 30 pg/ml), 3. da ridotti livelli di Ormone Anti-Mulleriano (AMH), 4. da ridotti livelli di Inibina B.

26 Diagnostica positiva : FSH > 30 mui/ml in 2 prelievi a 4 settimane di intervallo LH Estradiolo Ecografia Pelvica Cariotipo Normale Anomalie cromosomiche Ricerche monosomie X con FISH No mosaicismi mosaicismi Studio del gene FMR1 FMR1 normale FMR1 premutazione Contesto auto immune o TSH > 5 mui/l Studio immunologico Trattamento sostitutivo Consulto genetico

27 Il dosaggio del livello ematico di FSH in terza giornata del ciclo mestruale è l indice di riserva ovarica più utilizzato attualmente. Questo valore rappresenta una misura indiretta del numero di follicoli. Da un recente studio si è osservato che livelli di FSH > 15 mui/l correlano positivamente con l invecchiamento ovarico e con una minore possibilità di ottenere una gravidanza, anche mediante tecniche di PMA.

28 Il valore dell Estradiolo (E2) basale al terzo giorno del ciclo mestruale, come predittivo di riserva ovarica, è dibattuto. Gli ultimi studi dimostrano che il livello di E2 assume un importante ruolo prognostico se correlato all FSH. Tuttavia se il livello ematico di 17-beta estradiolo < 30 pg/ml la ricomparsa del ciclo è poco probabile; se < 20 pg/ml siamo di fronte all esaurimento della funzione follicolare con una produzione residuale di estrogeni.

29 Recentemente, l Ormone Anti-Mulleriano (AMH) è stato introdotto come nuovo marker di riserva ovarica. L AMH è prodotto dalle cellula della granulosa dei follicoli antrali e pre-antrali, ed è considerato l indice del reclutamento follicolare. Tende a diminuire gradualmente con l avanzare dell età ed è correlato al numero dei follicoli antrali.

30 Studi recenti hanno evidenziato come i livelli di AMH declinano gradualmente con l innalzamento dei livelli di FSH, e ciò potrebbe essere dovuto ad un effetto negativo dell FSH sulla secrezione dell AMH. Il dosaggio dell AMH può essere effettuato sia in fase follicolare che luteale, in quanto non si modifica nell arco del ciclo mestruale, anche se manca una precisa standardizzazione dei suoi livelli plasmatici. Un valore di riferimento è di 0.25 pg/ml, con una sensibilità, specificità e predittività del 96,8%.

31 L Inibina B è un ormone glicoproteico appartenente alla famiglia dei TGF-β, prodotto dalle cellule della granulosa nei follicoli in crescita. Rappresenta il più potente inibitore dell FSH e si riduce quando il numero dei follicoli ovarici è prossimo all esaurimento. La riduzione dei livelli di Inibina B determina un aumento della produzione dell ormone follicolo stimolante.

32 Questo marker può essere un buon indice della riserva ovarica perché i suoi valori fluttuano durante il ciclo mestruale e risultano significativamente ridotti nelle donne di età superiore a 35 anni. In uno studio recente si è osservato che,quando al terzo giorno del ciclo i valori di Inibina B < 45 pg/ml, la risposta alla stimolazione ovarica nei protocolli di PMA è ridotta e la percentuale di gravidanza è significativamente più bassa rispetto al controllo.

33 LIVELLO MEDIO SIERICO DI FSH > 20 mui/ml LIVELLO MEDIO DI ESTRADIOLO < 30 pg/ml LIVELLO MEDIO DI AMH < 0.25 pg/ml LIVELLO MEDIO DI INIBINA B < 45 pg/ml

34 L esaurimento ovarico precoce è anche associato a una riduzione dell ormone surrenalico DHEA (Diidroepiandrosterone). Questo ormone si riduce in maniera proporzionale con l'età (2% l'anno dopo i 30 anni) con una brusca riduzione, del 50-60%, con la menopausa. Se la menopausa è precoce, va valutato anche quest'ormone perché può spiegare una parte di sintomi (debolezza generale, ridotta energia vitale, perdita di tono muscolare, perdita di concentrazione e di memoria) non sempre riconducibili al solo esaurimento dell'attività dell'ovaio.

35 Negli ultimi tempi, si è rivolta l attenzione ad altri marker di riserva ovarica, da considerare isolatamente o in associazione ai precedenti. Conta dei follicoli antrali Piccoli follicoli di diametro 2-10 mm. Si misurano ecograficamente nella fase follicolare precoce e correlano con la riserva ovarica. Misurazione volume ovarico La misurazione ecografica del volume ovarico è considerata un buon marker predittivo nei trattamenti di infertilità, così come uno specifico indicatore di invecchiamento ovarico.

36 Conta dei follicoli antrali (AFC) Tuttavia è difficile definire dei parametri precisi, anche perché questo dato può subire delle modifiche da un ciclo all altro e, soprattutto, è condizionato dalle differenze esistenti tra operatori/osservatori. Il cut off che viene usualmente usato è quello di considerare diminuito il patrimonio di follicoli antrali se questo risulta uguale o minore a 10 al terzo giorno del ciclo. Se i follicoli antrali sono meno di 4, il numero di gravidanze ottenute è probabilmente estremamente esiguo.

37 Conta dei follicoli antrali (AFC) Va però considerato che l AFC offre informazioni sul numero di follicoli e non di ovociti, ne sulla loro qualità, che è invece più direttamente correlata all outcome della gravidanza. Questo dato assume valore se associato ad informazioni riguardanti anche il volume ovarico.

38 Misurazione del volume ovarico Se paragonato all AFC questo test risulta avere una modesta accuratezza. Infatti, il volume ovarico resta stabile tra la terza e la quarta decade della vita di una donna, ma inizia a diminuire dopo i 36 anni, pertanto il suo valore predittivo risulta positivo se associato al dosaggio dell FSH basale o alla valutazione dell AFC.

39 Conta dei follicoli antrali (AFC) Misurazione del volume ovarico Sembra infatti che una somma del volume delle due ovaie superiore a 6 cm³ e la somma dei follicoli antrali superiore o uguale a 7 rappresenti un ottimo indice di riserva ovarica. Criteri ecografici Volume ovarico a 6 cm³ per le 2 ovaie Superficie ovarica inferiore a 2.5 cm² Numero di follicoli 4 a 6 per le 2 ovaie Follicoli statici, restano inferiori a 10 mm Atrofia endometriale Aumento delle resistenze delle arterie uterine (IP 3) &

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41 RACCORCIAMENTO FASE FOLLICOLARE

42 RAPIDA CRESCITA FOLLICOLARE

43 SINTOMI 1. Cicli irregolari e corti; 2. Vampate; 3. Sudorazioni notturne; 4. Riduzione del desiderio sessuale; 5. Irritabilità; 6. Secchezza vaginale; 7. Insonnia. Alcune donne con POF possono continuare ad avere cicli mestruali e non presentare alcun sintomo!

44 SINTOMI Ipoestrogenemia Osteoporosi Depressione Sintomi vasomotori Atrofia genito-urinaria Dismetabolismo lipidico ( Colesterolo totale e c-ldl, c-hdl) Incremento di patologia vascolare (Ipertensione Arteriosa)

45 Osteoporosi Alterazioni lipidiche Incremento valori pressori medi Fratture spontanee, accorciamento della statura, dolori ossei Fenomeni aterosclerotici a livello cardiaco, cerebrale e aortico Riduzione globale della qualità di vita

46 In queste donne i sintomi si presentano anticipati di anni e possono essere attenuati mediante Trattamento Ormonale Sostitutivo (TOS) La terapia sostitutiva mira a integrare il deficit di Estrogeni, non più sintetizzati. Possono essere assunti assieme a Progestinici per contrastare gli effetti indesiderati sull'endometrio indotti da una terapia basata esclusivamente su estrogeni.

47 POF Problematiche connesse al CONCEPIMENTO Problematiche connesse all IPOESTROGENISMO, che sta alla base della sintomatologia menopausale

48 Il problema predominante resta il desiderio di una gravidanza e il concepimento.

49 Nei casi di esaurimento ovarico precoce (POF) è di estrema importanza identificare anticipatamente la potenziale perdita della funzione ovulatoria. In tale caso, difatti, è necessario fornire alla paziente la finestra di potenzialità riproduttiva della quale essa può disporre.

50 Di conseguenza, risulta fondamentale identificare una metodica idonea al precoce riconoscimento dei soggetti a rischio. Ciò è possibile mediante una valutazione genetica approfondita.

51 SDF e successi riproduttivi Punti da considerare. (zygote) in vitro, 20 hours post-insemination. Embryo is in syngamy Capacità dell Oocita di riparare e severità del danno Repair likely to occur at pronuclei stage (prior syngamy) Low levels breaks can be repaired (especially ss-dbs) Repair ability decrease with female age Dr Cesare Marolla: Anche l ovocita fa la sua parte III CONGRESSO NAZIONALE Gallipoli ottobre 2015 Associazione Italiana Andrologi

52 La scoperta tempestiva di una mutazione genetica può indirizzare queste donne verso la scelta anticipata del concepimento, prima che si verifichi la totale deplezione del loro patrimonio follicolare.

53 In queste donne la fertilità spontanea è molto bassa. Meno del 10% delle donne hanno un concepimento spontaneo e anche la stimolazione dell'ovulazione in genere fallisce. Quando i follicoli ovarici sono completamente esauriti, l unica chance di gravidanza è il ricorso alla fecondazione con ovociti di una donatrice sana (OVODONAZIONE).

54 1. Scelta anticipata del concepimento; 2. Congelamento di ovociti maturi e di buona qualità; 3. Congelamento di multipli frammenti di tessuto ovarico contenenti granulosa ovarica e follicoli primordiali; 4. Ovodonazione.

55 Scelta anticipata del concepimento Livelli di FSH tra 10 e 20 mui/ml indicano che l ovaio comincia a rispondere con più difficoltà agli stimoli ormonali. In tale caso va discussa con la donna l opportunità di cercare una gravidanza con la fecondazione assistita. Oppure, se le condizioni esistenziali e personali non lo consentono, di salvare gli ovociti residui (crioconservazione), così da poterli utilizzare per la fecondazione assistita quando la gravidanza sarà desiderata.

56 Il congelamento di ovociti maturi non ha dato, purtroppo, i risultati sperati, in quanto il processo di scongelamento si accompagna ad una elevata perdita di capacità, da parte dell ovocita, di poter essere poi fertilizzato (4-7%), nonostante questo problema sia stato in parte superato mediante la vitrificazione ovocitaria e l iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI).

57 Il congelamento di tessuto ovarico sano è possibile che dia, in un prossimo futuro, dei risultati migliori, grazie anche al miglioramento delle metodiche di congelamento e scongelamento del delicato tessuto germinale. La donna affetta da POF può comunque ricevere uno o più embrioni che derivino dall incontro di spermatozoi e di ovociti donati da una donatrice, in provetta, in protocolli di procreazione medicalmente assistita (PMA) (ovodonazione).

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