VI Congresso Regionale Associazione Epatologi Sardi Alghero maggio EPATITE B E possibile ridurre il rischio di HCC?

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1 VI Congresso Regionale Associazione Epatologi Sardi Alghero maggio 2015 EPATITE B E possibile ridurre il rischio di HCC? Teresa Zolfino SC Gastroenterologia: Direttore Dr Francesco Cabras SSD CoordinamentoTrapianti di Fegato: Direttore Drssa M.Rosaria Piras AO G. Brotzu Cagliari

2 ? EPATITE B E possibile ridurre il rischio di HCC?

3 HBV EPIDEMIOLOGIA 2 miliardi di Infetti HBV > Epatite cronica da HBV decessi anno correlati ad HBV morti/anno per HCC (3 causa di morte per Ca/mondo) nuovi casi/anno di HCC Mahmoud AA, Sem Liv Dis 2013 Lozano R, Lancet 2012 Fattovich G, J Heptol 2008

4 FATTORI DI RISCHIO PER EPATOCARCINOMA La cirrosi è il singolo fattore di rischio più importante Incidenza di HCC nei Pz non trattati: Non cirrotici % Cirrosi compensata % Infezione da HBV Infezione da HCV Età>60 anni Sesso Maschile Storia familiare di HCC NASH Etnia Aflatossina

5 Nuovi e potenti antivirali hanno cambiato la storia naturale della infezione da HBV Sostenuta inibizione della replicazione virale Scomparsa della attività infiammatoria Arresto della fibrosi e regressione della cirrosi? INCIDENZA DI HCC RIDOTTA MA NON ELIMINATA

6 NTCP Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

7 Meccanismo oncogenetico di HBV DIRETTO INDIRETTO Integrazione di HBV Proteine virali: HB X P. di Superficie Flogosi Cronica

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9 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ANTIVIRALI Interferone effetti antivirali indiretti: Stimola risposta immune innata e adattativa: distruzione cellule infette Attiva gli Inteferon Stimulated Genes (ISGs) con azione antivirale e anticancer Analoghi Nucleosidici/tidici Effetto antivirale diretto Inibiscono direttamente replicazione dell HBVDNA con incorporazione del genoma nascente che agisce come stop Non hanno effetti nel ridurre la produzione delle proteine virali né agiscono sul cccdna che può solo ridursi nel tempo con il ridursi del rifornimento e con la clearance delle cel infette e il non formarsi di nuove cel

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11 Limiti degli studi Limiti clinici 35% SVR No Cirrosi

12 NTCP Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

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14 Singal AK, Alimentar Pharmacol Ther 2013: metanalisi (lamivudina) 3.4 vs 9.6 % in FU 4 anni ANALOGHI NUCLEOSIDICI/TIDICI Liaw YF, N Engl J Med (2004): prima evidenza di riduzione di rischio HCC (51%) nei trattati (cirrotici o fibrosi avanzata): studio di 3 an Trattati incidenza 3.9% anno Non trattati 7.4% anno Papatheodoridis GV, Lampertico P, 2010 J Hepatol: review : 2.8 vs 4.4% in FU di 4 anni

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16 Tutti studi asiatici Confronto fra pz trattatati vs Gruppo storico di non trattati Riduzione del rischio >70% Riduzione del rischio 60%

17 Nuovi verso Vecchi NUC

18 HCC in pz in trattamento con nuovi vs vecchi NUCs sino a sviluppo resistenza A 4 anni No differenza ma solo in caso di sviluppo di lamivudino resistenza (47% pz) Associato a incremento del rischio di HCC 20.3% vs 3.2% /anno) Riduzione di scompenso e OLT ETV vs Lami del 50-60% ma = rischio di HCC Hepnet: ETV vs gruppo storico con Lam riduce il rischio ma solo in pop generale non scorporando i due gruppi Studio di egressione multipla: non correlazione tra HCC e tipo di antivirale ETV vs TFV vs Lam: nessuna differenza Alta barriera vs bassa barriera: HCC associato con bassa barriera e con breakthrough da sviluppo di resistenza

19 Viremia e rischio di HCC

20 = Pz trattati incidenza globale annua 2.3% vs 0.3% dei HBV inactive carrier Non effetti in termini di riduzione di HCC In FU più lunghi

21 Studio Koreano (Seoul) fra il Infezione inattiva e naive arruolati retrospettivamente: almeno 24 settimane di terapia I cirrotici dovevano esserlo da almeno 2.8 anni prima dell inizio terapia 1.2%: Primary NR 16.6%: HBVDNA intorno a 2000 Incidenza Cumulativa di HCC 1370 CHB Naive 1014 Infezione inattiva (HBeAg-) Risposta Completa 1132

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23 2.3% 0.3% 5.9% 1.1% 11.4% 1.5% 7.24% 0.8% 17.4% 6%

24 38.7% 11.1% 4.5% 2.3% 8.6% 5.9% 18.8% 11.4% 7.6% 3.3% 14.3% 6.4% P= 0.21

25 Genotipo C = fattore di rischio HBeAg+ nei non trattati HBeAg- nei trattati In questo studio indifferente

26 Proseguire sorveglianza per HCC anche nei pazienti in RC INCIDENZA ANNUA DI HCC IN PZ TRATTATI Individuare altre le categorie di rischio da sottoporre a sorveglianza Papatheodoridis GV, J of Hepatol 2015

27 HCC RISK SCORING SYSTEMS

28 2015 Studio retrospettivo sino a ottobre paesi Europei: Italia, Spagna, Olanda, Turchia, Grecia (3 centri) 1666 Adulti HBV in trattamento da almeno 6 mesi con ETV o TDF Rischio secondo gli score GAG-HCC, CU HCC, REACH-B Valutazione della accuratezza dei risultati di tali score

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33 CONCLUSIONI Rischio di HCC può essere ridotto del 60-70% ma non eliminato La riduzione di HCC correla con eliminazione di HBsAg Sicuro effetto della terapia sulla oncogenesi indiretta. Ancora non si sa se vi sia un effetto delle terapia nell inibizione dell effetto oncogenetico diretto Riduzione significativa di HCC nei cirrotici ma dati contrastanti nei non cirrotici Nessuna differenza fra naive ed experienced eccetto che in caso di breakthrought virologico Sorveglianza per HCC deve pertanto continuare anche nei pz con soppressione virale completa Utili gli HCC Risk score per: Individuare i pz a più alto rischio in cui la sorveglianza sia realmente cost/effective

34 Spunti per il futuro? Estendere Terapia Antivirale a tutti i viremici (Immunotolleranti HBeAg+ e Carriers Inattivi) a dispetto delle linee guida? TRIALS e studi su queste categorie permetterebbero di distinguere se a ridurre il rischio di HCC è l eliminazione della componente oncogenetica diretta o indiretta di HBV Farmaci che eradichino il virus

35 GRAZIE PER L ATTENZIONE

36 AVANZI

37 RISK SCORE Nuovi e potenti antivirali hanno cambiato la storia naturale della infezione da HBV: Sostenuta inibizione della replicazione virale Arresto e regressione della cirrosi Scomparsa della attività infiammatoria NON eliminazione del rischio di comparsa di HCC La maggior parte delle informazioni sull insorgenza di HCC in infezione da HBV deriva da studi condotti su popolazioni asiatiche di pazienti non trattati e poi trattati con lamivudina e/o tenofovir. 3 Risk Score asiatici derivati da pazienti non trattati e poi validati su pazineti trattati con Entecavir Nessuno score che valuti i fattori di rischio su popolazioni caucasiche trattate

38 Conclusioni HCC può svilupparsi anche dopo anni di risposta virologica sostenuta, più alto rischio in cirrosi Incidenza cumulativa e l incidenza annua stimata sono superiori ai dati riportati in passato ( %) Difficile confrtontare corti non matchated: Età Insorgenza HCC in base al FU Fattori di rischio più forti: età, severità di malattia in CHB e PLT Risk score asiatici hanno bassa accuratezza diagnostica (rischio basso per CHB ma non differenzia il rischio fra cirrotici ed CHB

39 Fattori di rischio legati al virus Viral load Genotipo c Mutazione del basal core promoter Mutanti con Delezione Pre-s

40 Cofattori Coinfezione HIV-HCV-HDV Alcol Obesità e diabete (NASH) Fumo di sigaretta

41 ETNIA Africani>Asiatici>Caucasici HCC compare in minoranza di pz, impiega decadi, in genere su cirrosi, non ci sono biomarkers

42 Quali i Target per la prevenzione?? Fattori di rischio chiave per HCC sono: Replicazione virale (più è alta maggiore è il rischio) Liver injury Genotipo C Mutazione del basal core promoter Fattori dell ospite: età avanzata, sesso maschile, alcol, aflatossina, storia familiare di HCC ed elevati livelli di HBsAg Sindrome metabolica associata ad obesità o diabete mellito in HBV+

43 Carcinogenesi 2 miliardi di Infetti HBV > Epatite cronica da HBV decessi anno /mondo di cui buona % per HCC (3 causa di morte per Ca/mondo) Fattori rischio (vedi prima ) + lunga durata di malattia La cirrosi è il singolo fattore di rischio più importante

44 Vedi struttura di HBV Genoma HBV è organizzato per produrre 5 mrna: HBeAg Core e Proteina polimerasi + template per replicazione del genoma virale 3 proteine di superficie: grande, media e piccola= HBsAg + X proteine non è strutturale importante in ocogenesi HBV non è citolitico ma ha alta affinità replicativa nell epatocita

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46 HBV ed Epatocarcinogenesi Meccanismo diretto In non cirrosi HCC correla con sesso maschile, Mutazione basal core promoter Increasing viral load Meccanismo indiretto (comuni a tutte le flogosi che non hanno però stessa incidenza di HCC come il virus B= Virus oncogeno)): CHB rischio HCC correla con il grado di fibrosi: 0.1% sino a 2-7% in cirrosi Infezione causa attivazione T linfociti, chemiochine, citochine che alterano proliferazione cel Alternanza di alta e bassa viremia determinano episodi di riattivazione flogistica con morte di epatociti, rigenerazione, mutazione, carcinogenesi Formazione di radicali iberi che danneggiano il DNA

47 HBV DNA integrazione Conferma perché il 90% di HCC contiene HBVDNA integrato delle cellule tumorali e più o meno in tutti i cromosomi Integrazione random senza target specifici Spesso in zone fragili o zone prossime a regioni cancer related; 90% geni di controllo proliferazione cellulare Alterazioni genomiche secondarie alla inserzione di HBV: Instabilità genica Delezioni, traslocazioni Amplificazione di DNA Fusione di trascritti Secondaria alterazione di espressione di micro RNA, oncogeni, tumor suppressor

48 HBV Epatocarcinogenesi Sequenze di HBV integrate nel genoma epatocita: down regulation di geni tumor suppessor Integrazione più frequente nel contesto di HCC rispetto al parenchima circostante e vicino a geni cancer related (es gene TERT telomerasi reverese transcriptasi) Spesso punto di rottura del virus è vicino alla proteina HBx che modula vari fattori cellulari che regolano la proliferazione cellulare, l apoptosi, e la risposta al danno di DNA. Stato infiammatorio della CHB attiva cascata che comprende stress ossidativi, ipossia, necrosi, rigenerazione e angiogenesi che alterano l espressione dei geni dell ospite

49 Vedi struttura di HBV Genoma HBV è organizzato per produrre 5 mrna: HBeAg Core e Proteina polimerasi 3 proteine di superficie: grande, media e piccola; la piccola = Hepatitis BX proteine importante in ocogenesi HBV non è citolitico ma ha alta affinità replicativa nell epatocita

50 HBV ed Epatocarcinogenesi Meccanismo diretto In non cirrosi HCC correla con sesso maschile, Mutazione basal core promoter Increasing viral load Meccanismo indiretto (comuni a tutte le flogosi che non hanno però stessa incidenza di HCC come il virus B= Virus oncogeno)): CHB rischio HCC correla con il grado di fibrosi: 0.1% sino a 2-7% in cirrosi Infezione causa attivazione T linfociti, chemiochine, citochine che alterano proliferazione cel Alternanza di alta e bassa viremia determinano episodi di riattivazione flogistica con morte di epatociti, rigenerazione, mutazione, carcinogenesi Formazione di radicali iberi che danneggiano il DNA

51 HBV DNA integrazione Conferma perché il 90% di HCC contiene HBVDNA integrato delle cellule tumorali e più o meno in tutti i cromosomi Integrazione random senza target specifici Spesso in zone fragili o zone prossime a regioni cancer related; 90% geni di controllo proliferazione cellulare Alterazioni genomiche secondarie alla inserzione di HBV: Instabilità genica Delezioni, traslocazioni Amplificazione di DNA Fusione di trascritti Secondaria alterazione di espressione di micro RNA, oncogeni, tumor suppressor

52 HBV Epatocarcinogenesi Sequenze di HBV integrate nel genoma epatocita: down regulation di geni tumor suppessor Integrazione più frequente nel contesto di HCC rispetto al parenchima circostante e vicino a geni cancer related (es gene TERT telomerasi reverese transcriptasi) Spesso punto di rottura del virus è vicino alla proteina HBx che modula vari fattori cellulari che regolano la proliferazione cellulare, l apoptosi, e la risposta al danno di DNA. Stato infiammatorio della CHB attiva cascata che comprende stress ossidativi, ipossia, necrosi, rigenerazione e angiogenesi che alterano l espressione dei geni dell ospite

53 Primi studi Liaw YF, N Engl J Med (2004): prima evidenza di riduzione di rischio HCC (51%) nei trattati con lamivudina vs non trattati (cirrotici o fibrosi avanzata): studio di 3 anni Trattati incidenza 3.9% anno Non trattati 7.4% anno Papatheodoridis GV, Lampertico P, 2010 J Hepatol: review : 2.8 vs 4.4% in FU di 4 anni Singal AK, Alimentar Pharmacol Ther 2013: metanalisi (lamivudina) 3.4 vs 9.6 % in FU 4 anni

54 Viral Load Studi contrastanti: Soppressione comporta riduzione e no del rischio di HCC. In relatà anche chi ha soppressione sostenuta ha un rischio maggiore rispetto ai carrier inattivi. Strategie di sorveglianza differenziate Infiammazione persistente prima dei NUCS ed evidenziata dalle ALT (normali nei carrier inattivi) rappresenta il fattor e di rischio per HCC; i carrier inattivi in genre diventano tali presto nella vita grazie al loro sistema immune, ed hanno un periodo di flogosi più breveed hanno anche un monire probabilità di integrazione genomica (che in genere avviene in fase di attività virale) Infine clearance di HBsAg è bassa in NUCS rispetto ai carrie inattivi. La sieroconversione correla con HCC

55 CONCLUSIONI Antivirali riducono il rischio di HCC in maniera significativa nei cirrotici Nessuna differenza fra naive e experienced Meccanismi: Riduzione della flogosi cronica e stm da essa innescati a livello cellulare Riduzione degli stm rigenerativi a livello tissutale Riduce l espressione della proteina HBx Previene integrazione di HBV DNA o ne riduce il potenziale maligno Riducono evoluzione in cirrosi o inducono regressione Dati contrastanti nei non cirrotici: osservazione più lunga vista la bassa incidenza di HCC e soprattutto su popolazioni caucasiche

56 CONCLUSIONI Antivirali riducono il rischio di HCC in maniera significativa nei cirrotici Nessuna differenza fra naive e experienced Meccanismi: Riduzione della flogosi cronica e stm da essa innescati a livello cellulare Riduzione degli stm rigenerativi a livello tissutale Riduce l espressione della proteina HBx Previene integrazione di HBV DNA o ne riduce il potenziale maligno Riducono evoluzione in cirrosi o inducono regressione

57 HBV Proteine (le più frequentemente integrate negli HCC HBX (si trova soprattutto nel citoplasma ma anche nel nucleo) Importante per regolazione di HBV proliferazione e stabilizzazione della infezionefunzione di interazione proteine-proteina favorendo transattivazione di promoter ed amplificaztori di segnali Interagisce con fattori di trascrizione nucleare con trasduttori di segnali citoplasmatici pathways. Tale attivazione è importante nella replicazione virale ed ha un ruolo nella epatocarcinogenesi (attraverso attivazione di oncogeni e disattivazine di tumor suppresor): favorisce progressione del ciclo cellulare, inobisce regolatori negativi di crescita ed esalta gli effetti antiapoptotici, ealta ILGF HBX ha sia effetti pro che antiapoptotici in base alla forma espressa: Full lenght: pro-apoptotici e anti-proliferative Forma tronca: antiapoptosi e pro-prolifetivi: più presente in HCC Proteine di superficie: forma tronca delle proteine grandi e medie: Upregolazione di ciclina A e Raf-1 ed ERK2 Eccessivo accumulo di queste proteine nel RE dà stress ossidativo,

58 REVEAL Studio puramente osservazionale Legame fra livelli sierici di HBV DNA ed HCC? PZ con basse viremie iniziali o che la riducono in corso di infezione= pz con controllo imunitario più forte Qualunque cosa permetta che nei basso viremici permette il maggiore controllo immunologico determina anche la minore incidenza dell HCC Riduzione della viremia con NUCs ha gli stessi effetti?

59 Effetti degli antivirali sull HCC Effetti indiretti Si riduce fibrosi e cirrosi o addirittura reversione Soprattutto IFN stimola la risposta immunitaria di controllo del virus ed attiva in generale il controllo immunologico di prevenzione dei tumori in genere Effetto diretto non è chiaro: Studi di lungo termine diranno Inibizione replicazione= riduzione della integrazione del genoma umano: la maggior parte dei dati indica che l integrazione avviene precocemente nel corso della infezione, cioè prima della terapia Ridotta probabilità di mutazioni procarcinogene Riduzione del cccdna

60 controversie Dati sino ad ora suggeriscono che il controllo duraturo della replicazione virale in malattia epatica avanzata riduce il rischio di HCC. Non si sa se questo avviene per inibizione dell effetto carcinogeno diretto dell HBV o per effetto indiretto riducendo flogosi e cirrosi Studio REVEAL (62 pg 166): prospettico-osservazionale su popolazione di HBV infetti non trattati, FU medio 11.3 anni Alte viremie associata ad alto rischio di HCC Alte viremie stabili= alto rischio di HCC Riduzione viremie= riduzione del rischio di HCC

61 Metodo più economico ed efficace è la prevenzione primaria con il vaccino Interferone (razionale= stm dell immune control di HBV): Riduzione HCC non è mai stato Primary end point Studi di durata troppo breve RISPETTO ALLO SVILUPPE LENTO E NON FREQUENTE DELL hcc. Non confronto con NUCs Eterogeneità di popolazioni (HBeAg+, cirrosi, etnia, viremia non sempre affidabile etc, diversi IFN +/- steroide 6 metaanalisi: 5 IFN riduce rischio di HCC nei SR Maggiori benefici in HBeAg+ e in cirrotici (popolazione in cui il rischio è maggiore) SR 35%, nei NR effetto duraturo in termini di inibizione infiammazione e progressione in cirrosi

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63 HCC RISK SCORING SYSTEMS LA MAGGIOR PARTE DERIVATI DA DATI DI PAZIENTI ASIATICI NON TRATTATIE BASATI SU ALCUNI DEI FATTORI DI RISCHIO NOTI PER hcc

64 Non modificabili con la terapia Età Sesso Potenzialmente modificabili HbeAg, HBsAg Modificabili HBV DNA ALT Mutazioni Protido sintesi Cirrosi

65 Popolazioni caucasiche Per il momento non ci sono studi che confrontino pz trattati e non US study trattati riduzione del rischio 60% Single arms studier: PZ trattati Incidenza annua in non cirrotici 0.1-1/ vs % in cirrotici Gruppo storico di non trattati: 0.3% non cirrotici vs 2.2% cirrotici A dimostrare che nei caucasici gli antivirali non avrebbero impatto sull HCC Confronto fra pz tratti vs non trattati Siatici e siile vs altre etnie mentre nei non trattati l incidenza era 2-3 vv maggiore=bias Riduzione viremia correla con HCC in SIA ma non in Caucasiatici forse per latre differenze (es genotipo etc) RILEGGI VIRAL LOAD Secondo alcuni studi la riduzione del rischio correla con: durata della VR>24 mesi Sieroconversione HBsAg e qhbsag Rischio principale sarebbe la mancata persistente soppressione virale con breakthrough

66 FATTORI DI RISCHIO PER HCC età, severità di malattia in CHB e PLT Viremia: dati contrastanti Etnia: Africani>Asiatici>Caucasici Genotipo c Mutazione del basal core promoter Mutanti con Delezione Pre-s Cofattori: Coinfezione HIV-HCV-HDV Alcol Obesità e diabete (NASH)

67 IMPLICAZIONI CLINICHE Approfondire: Rischio di HCC nei pazienti in fase di imunotolleranza Infezione inattiva Approfondire effetti nei non cirrotici e Più studi sui caucasici

68 CONSIDERAZIONI Rischio di HCC si riduce ma non si è elimina anche nei pazienti in RC Il fattore di rischio per HCC è l Infiammazione persistente pre-terapia ed evidenziata dalle ALT (normali nei carrier inattivi) Carrier inattivi in genere diventano tali presto nella storia di malattia grazie al sistema immunitario, hanno un periodo di flogosi più breve e quindi una minore probabilità di integrazione genomica (che in genere avviene in fase di attività virale) Infine clearance di HBsAg è bassa in pz trattati con NUCs rispetto ai carriers inattivi. La sieroconversione correla con riduzione di HCC

69 90% di HCC contiene HBVDNA integrato Integrazione random, senza target specifici, in tutti i cromosomi 90% in prox di geni di controllo proliferazione cellulare o in zone fragili o prossime a regioni cancer related; Alterazioni genomiche secondarie alla inserzione di HBV: Instabilità genica Delezioni, traslocazioni Amplificazione di DNA Fusione di trascritti Secondaria alterazione di espressione di micro RNA, oncogeni, tumor suppressor