Paola Cinque Dipartimento di Malattie Infettive Ospedale San Raffaele, Milano

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1 21 Marzo : Ageing: Decadimento cognitive infezione da HIV Ageing e patologie infettive non HIV-correlate Paola Cinque Dipartimento di Malattie Infettive Ospedale San Raffaele, Milano

2 NCI is highly prevalent in treated chronic HIV infection (US Charter) Pre cart, n=857 cart, n=937 cart population: 52-87% on ART; 42-48% with detectable plasma VL Cognitive assessment by NP test battery and criteria for NCI according to Woods SF (J Clin Exp Nuropsychol 2004) Heaton R et al., JNV 2011

3 Is NCI highly prevalent in treated chronic HIV infection? (US military personnel) cart population: 64% on ART; 45% with detectable plasma VL Cognitive assessment by GDS (Global Deficit score) Crum-Cianfone, Neurology 2013

4 Frequence of HAND Milano, OSR % 39% 10% 2% Ferretti F. et al., 5 NeuroHIV Conference, Palermo. 4 October 2013

5 The aging brain: decrease of weight and volume Sullivan EV, Br J Radiol 2007

6 The aging brain: morphological and phenotypic changes in microglial cells Dystrophy Spheroid swelling MHC/II expression Segmentati on Streit WJ, Progr. Neurobiol 1999 Streit WJ, Trends Neurosci 2006

7 Neurologic disorders incidence in HIV+ vs HIV- men Multicenter AIDS Cohort Study, Mateen FJ, et al. Neurology, 2012

8 Additive effect of aging and HIV status on cerebral blood flow (CBF) Baseline CBF Functional CBF P< (age) P= (HIV) P=0.005 (age) P=0.013 (HIV) Ances B et al., CID 2009

9 Potential causes of cognitive deterioration: what have these to do with age? HIV (HIV-associated NCI) Previously established irreversible tissue damage by HIV or other causes (legacy effect) Psychiatric disorders Drugs, alcool Alzheimer s and other neurodegenerative diseases Metabolic problems and cerebro-vascular disease HCV infection? Drug toxicity (ART, other drugs)?

10 Potential causes of cognitive deterioration: what mechanisms? HIV (HIV-associated NCI) Previously established irreversible tissue damage by HIV or other causes (legacy effect) Psychiatric disorders Drugs, alcool Alzheimer s and other neurodegenerative diseases Metabolic problems and cerebrovascular disease HCV infection? Drug toxicity (ART, other drugs)? Local immune activation (from macrophage/microglia infection), e.g., HIV, HCV Specific pathological changes, e.g., AD Toxic effect on neuronal and other CNS cells, e.g., drugs Ischemic events, e.g., metabolic problems Systemic immune activation

11 Previously established irreversible tissue damage by HIV or other causes (legacy effect) In ART-treated patients low CD4 nadir correlate with: NCI White matter abnormalities Low CD4 may be associated with HIV sublinical tissue injury Reactive gliosis may follow tissue injury

12 Brain morphometry in cart-treated patients: volume loss and abnormalities are associated with low nadir CD4 Jernigan TL, J Neurovirol 2012

13 CV risk factors and carotid intima media thickness are associated with lower cognitive performance in HIV Fabbiani M, et al. HIV Medicine, 2013 Diabetes and cimt 0.9 mm independently associated with lower GCI

14 A-untreated Potential ART toxicity: in vitro damage of rat cortical neurons B-ATV C-ATV D-EFV 6 days exposure to ARVs at concentrations similar to those in plasma or CSF (A) normal (B) dendritic beading (C) pruning of dendrites (D) loss of neuron density Neuronal staining for microtubuleassociated protein-2 (MAP-2) Liner et al., CROI 2010, poster 435

15 Potential ART toxicity: NC improvement following ART discontinuation (ACTG 5170) CD4>350 (resumption <250); VL<55,000; cart>6 months cart interruption n=167 cart resumption n=42 Weeks from ART discontinuation Weeks from ART resumption NP mean score of 3 tests: Trail Making A; Trail Making B; Digit Symbol Robertson et al., Neurology 2010

16 Dendritic spine injury induced by the 8- hydroxy metabolite of Efavirenz Tovar-Y-Romo LB, J Pharmacol Exp Ther. 2012

17 Low but persistently abnormal CSF level of immuneactivation markers in cart treated suppressed patients Hagberg L. et al., 2010

18 Persisting inflammation but intact cognitive function after long-term ART Pedersen KK, et al. J Acquir Immune Defic Syndr, 2013

19 Ringraziamenti I nostri pazienti Dipartimento Malattie Infettive: Francesca Ferretti, Ester Tuveri, Simonetta Gerevini, Valeria Longo, Adriano Lazzarin Dipartimento di Psicologia Clinica: Ottavia Passaquindici, Mauro Cavarra, Claudia Cortesan, Raffaele Visintini

20 NCI: and now?

21 NCI and ART neuropenetration Cysique et al, Neurology 2009, 73(5):342-8; Tozzi et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2009;52:56 63; Smurzynski et al, AIDS 2011;25: ; Marra et al, AIDS 2009, 23(11): ; Winston A, et al. Clin Infect Dis 2010;50: ; Arendt, et al. 18th CROI, Boston (MA, Poster #425; Garvey et al. HIV Clin Trials, 2011;12(6): ; Rourke SB, et al. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Teatment and Prevention, Rome, 2011; Ciccarelli N, et al. Antiviral Ther, 2013; Roberston et al. Clin Infect Dis 2012;55(6):868 76; Kahouadji Y, et al. HIV Medicine 2012;14: ; Ellis et al. 20th CROI, Atlanta (GA), 2013; Abst#20.

22 Randomized Trial of CNS Targeted ART for HIV- Associated Neurocognitive Disorder Either naïve or ART change Ellis R et al, CID 2013

23 Randomized Trial of CNS Targeted ART for HIV-Associated Neurocognitive Disorder Ellis R et al, CID 2013

24 Brain Markers of Inflammation Drop to Normal with Early ART Peterson J, CROI 2014

25 Brain Markers of neuronal damage are normal in early infection and do not change with early ART Peluso M, CROI 2014

26 Brain markers of neuronal damage in early and chronic HIV infection and in relation to age Peluso M, CROI 2014

27 HIV-associated NCI Conclusioni Problemi aperti Problema diffuso e probabilmente in aumento Fattori confondenti limitano una corretta diagnosi Significato clinico delle forme asintomatiche Test di screening ideale? Efficacia degli interventi (terapia mirata SNC, riabilitazione cognitiva) da valutare

28 ANI increases risk of symptomatic HAND (i.e., with functional impairment) Self-reported functional impairment (PAOFI, ADL) Performance-based functional impairment (MMT-R, WALPAR 3000) RR 2.19 ( ), p=0.05 RR 5.27 ( ), p< ANI=121 NML=226 Median follow-up: 42.5 months Grant I et al., CROI 2012

29 Normal Distribution ANI: Z-score -1 in two cognitive domains 15.8 % Z-Score -1 Meyer A-C, HANSA 2012

30 Sensitivity and specificity of classical screening tools (Milano OSR, 2013) ANI MND+HAD cutoff sensitivity specificity sensitivity specificity 3Q IHDS MMSE Ferretti F. et al., 5 NeuroHIV Conference, Palermo. 4 October 2013

31 Sensitivity and specificity for MND/HAD of 3 test com (Milano OSR, 2013) MND+HAD sensitivity specificity Fonemic fluency+stroop colour+rey delayed Fonemic fluency+stroop colour+rey list Verbal fluency Executive functions and speed of information processing Working memory Verbal and visual learning Verbal and visual memory Motor function Fonemic fluency+ds+gp Fonemic fluency+ds+rey recall Fonemic fluency+rey delayed+gp Fonemic fluency+rey list+gp Fonemic fluency+stroop colour+ GP Fonemic fluency+stroop colour+rey recall Fonemic fluency+stroop effect+gp Fonemic fluency+tmt B+GP Ferretti F. et al., 5 NeuroHIV Conference, Palermo. 4 October 2013

32 High Prevalence of Global Impairment in % Proportion Impaired 16% Combined 55%* 21% 13% 4% < 1% *41% after removing most confounded individuals CNS HIV AntiRetroviral Therapy Effects Research Project, Years

33 Definition of HIV-Associated Neurocognitive Disorders (HAND) for research purposes No Pre-Existing Cause, Delirium absent Antinori A et al., Neurology 2007

34 ANI: Asymptomatic Neurocognitive Impairment Significato clinico poco chiaro Trattamento non consigliato da linee guida nazionali e internazionali Monitoraggio clinico importante per definire l eventuale progressione verso form asintomatiche

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36 HCV infection, brain microglia and neurocognitive function Wilkinson J et al., JV 2009 Neuropsychiatric symptoms have been reported in HCV and HIV-HCV coinfected patients, independently from decompensated liver functioning (Clifford 2005) Magnetic Resonance Spectroscopy shows abnormal cerebral metabolism and cognitive impairment in HCV-positive patients (Forton 2008)

37 The brain, the virus and the advancing age

38 The influence of aging and HIV on brain function Younger Older HIV - Co-morbidities Aging Co-morbidities Advanced aging HIV + HIV Co-morbidities Aging HIV Co-morbidities Advanced aging Adapted from Ances B et al., CROI 2008

39 HIV persistence in CSF during cart in neuro-asymptomatic patients 69 neuroasymptomatic patients with plasma HIV RNA<50 c/ml CSF escape (>50 c/ml) in 7 (10%), median 121 (range ) c/ml Edén A et al. J Infect Dis 2010

40 Randomized Trial of CNS Targeted ART for HIV-Associated Neurocognitive Disorder Ellis R et al, CID 2013

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42 21 marzo Sessione neurocognitivo Quesiti

43 Caso Clinico: Sig. Raffaele (1) - Pz. 62 anni - APR: ndp - Sieropositività nota dall età di 55 anni (infezione acuta) - ART dall infezione acuta (CD4 nadir 392), inizia ART con LPV/r, poi semplifica a LPV/r monoterapia, quindi a DRV/r 800 mg al giorno monoterapia

44 Caso Clinico: Sig. Raffaele (2) - Da circa 1 anno riferisce difficoltà alla concentrazione, problemi a ricordarsi nomi e numeri, qualche difficoltà al lavoro - Esegue test NP, con diagnosi di MND

45 Caso Clinico: Sig. Raffaele (3) Il paziente riferisce di essersi innervosito durante il test e che non ritiene i risultati affidabili. Come ti comporti? 1.Gli dici che i test NP sono infallibili, non possono avere sbagliato e prosegui con le indagini 2.Concordi sulla non affidabilità del test e lo richiedi di nuovo 3.Fai finta di niente e prosegui comunque con le indagini 4.Richiedi un approfondimento con test per ansia e depressione

46 Caso Clinico: Sig. Raffaele (3) Il paziente esegue screening per problemi psichiatrici ed emerge un quadro di depressione. Come ti comporti? 1.Gli dici che ha sia un MND che la depressione e che deve comunque proseguire con le indagini. 2.Gli prescrivi un antidepressivo 3.Gli prescrivi una visita psichiatrica

47 Caso Clinico: Sig. Raffaele (3) Dopo 3 mesi di terapia antidepressiva la situazione non è cambiata. Cosa gli consigli? 1.Di ripetere i test neuropsicologici 2.Di eseguire una RM dell encefalo 3.Di eseguire una PL se RM alterata 4.Di eseguire comunque RM + PL

48 Caso Clinico: Sig. Raffaele (3) Sia RM che esame del liquor sono nella norma, in particolare il carico virale nel liquor e nel plasma è <1 c/ml. Come prosegui? 1.Non prendi nessun provvedimento perchè non sai cosa fare 2.Non prendi nessun provvedimento e ti riservi di ripetere i test a 6-12 mesi di distanza (temporeggi) 3.Cambi la ART, nell ipotesi che la monoterapia con DRV/r non sia sufficiente ad inibire la replicazione di HIV nel SNC 4.Esegui ulteriori approfondimenti su liquor

49 21 marzo Sessione neurocognitivo Dr Tiziana Quirino U.O. Malattie Infettive Ospedale Busto Arsizio

50 Paziente tossicodipendente; seguito presso CPS per disturbi del carattere HIV Ab positivo da 13 anni. In terapia ARV con buon compenso viroimmunologico Compare quadro francamente psicotico Carica virale indetectabile sia nel siero che nel liquor TAC encefalo: quadro di atrofia cerebrale Quesito: quadro organico o quadro psichico? come intervenire?

51 Decadimento neurocognitivo e infezione da hiv Raffaele Visintini San Raffaele Turro Milano

52 L esito clinico e la qualità della vita del paziente HIV positivo possono essere profondamente influenzati dalla presenza di disturbi neuro-cognitivi e/o psichiatrici siano essi conseguenti di un danno HIV-mediato, o riconducibili a comorbidità antecedenti o successive all acquisizione dell infezione da HIV o, infine, attribuibili al sovrapporsi di entrambe le situazioni

53 I soggetti che presentano in anamnesi un disturbo depressivo ricorrente ha un rischio di sviluppare demenza maggiore del 50% rispetto alla popolazione generale. Le persone sieropositive hanno una maggiore probabilità di sviluppare disturbi psichiatrici appartenenti, soprattutto, allo spettro depressivo e ansioso rispetto alla popolazione generale.

54 I pazienti spesso riportano sintomi funzionali ed i più comunemente riportati sono: difficoltà di attenzione e concentrazione, apatia rallentamento motorio turbe della memoria, alterazioni del carattere, disinteresse per il lavoro disinteresse per le relazioni sociali

55 L attenzione in ansia e depressione Depressione e ansia interferiscono sull attenzione condizionando il funzionamento cognitivo e impedendo la concentrazione. Nella depressione l attenzione è limitata dalla carenza delle energie del soggetto e da possibili pensieri intrusivi di colpa, di disperazione, di pessimismo, ecc. Nell ansia l attenzione è difficoltosa a causa degli elementi stressogeni e ansiogeni che attraggono e saturano il pensiero del soggetto.

56 Diagnosi differenziale (1) Per discriminare la depressione da una demenza è utile esaminare il contenuto del pensiero: In un soggetto depresso è caratterizzato da una visione negativa di sé e del mondo. le idee sono apparentemente confermate dall effettiva riduzione delle capacità lavorative (mancanza di energia) e dai deficit intellettivi causati dalla depressione il depresso entra in un circolo vizioso in cui partendo dai pensieri di auto-svalutazione si trovano conferme nei deficit presenti durante lo stato depressivo che di conseguenza fomentano le idee negative su di sé

57 Diagnosi differenziale (2) Il depresso lamenta di dimenticare tutto, di non riuscire a ricordare, di avere difficoltà di memoria : il ricordo, apparentemente perduto, ritorna alla memoria se il paziente viene sollecitato, incoraggiato o stimolato. In ogni caso l apparente disturbo di memoria può riguardare avvenimenti sia recenti che antichi. Nella demenza vi è incapacità di rievocazione e l assenza del ricordo è osservato prevalentemente dagli altri e riguarda prima la memoria recente ed in seguito quella a lungo termine.

58 Deterioramento cognitivo: I pazienti di solito si lamentano poco della perdita delle funzioni cognitive I pazienti si lamentano di perdita delle funzioni cognitive in modo vago I pazienti tendono a nascondere la loro disabilità I pazienti gioiscono dei successi per quanto banali I pazienti si impegnano molto a eseguire compiti anche semplici e si servono di note, calendari, ecc. per comportarsi adeguatamente I pazienti spesso non sembrano preoccupati Affettività labile e superficiale Capacità sociali spesso conservate Comportamento solitamente compatibile con una grave alterazione cognitiva Frequente accentuazione dei disturbi durante la notte (stati confusivi)

59 Diagnosi differenziale fra i disturbi dell umore e cognitivi Depressione SNC Disturbo primario Depressione (con modificazioni Demenza (con sovrapposta secondarie della memoria) depressione) Esordio Subacuto (settimane o mesi) Graduale (anni) Decorso iniziale I sintomi depressivi usualmente Il deficit cognitivo compaiono per primi compare per primo Stato cognitivo La perdita di memoria è spesso Il danno cognitivo è interamente soggettiva e non chiaramente apparente ai sostanziata dai punteggi ai test test Prognosi Il trattamento può alleviare sia i Il trattamento può alleviare la sintomi affettivi sia quelli cognitivi depressione; i sintomi cognitivi di solito non si modificano

60 Percorsi diagnostici HIV Memoria Attenzione Adattamento Problem solving neurologo Depressione Ansia psichiatra TERAPIA AV Sbandamento Confusione Difficoltà di concentrazione Sonnolenza Insonnia infettivologo 10