GIUSTEZZA: CRITERI DI VALUTAZIONE ED ESEMPI PRATICI

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1 P.le R. Moandi, - 11 MILNO GISTEZZ: CRITERI DI VLTZIONE ED ESEMPI PRTICI RELTORE: N. BOTTZZINI (NICHIM) Coo: SISTEM DI GESTIONE PER L QLIT NEI LBORTORI DI NLISI. Convalida dei meodi di pova. Taaue e ifeibilià delle miue Milano, 9-1 mazo 11

2 GISTEZZ: CRITERI DI VLTZIONE ED ESEMPI PRTICI 1. INTRODZIONE La giuezza dei iulai, pe uno pecifico livello dell analia conideao, ed oenui eguendo il meodo di pova da convalidae, viene epea emplicemene con la eguene diffeenza, δ: δ µ (1) dove: è la media dei iulai oenui con il meodo oo indagine; µ è il valoe dell analia ipoao dal documeno che accompagna il maeiale di ifeimeno ceificao (CRM) eaao. La diffeenza,δ, è noa come ima dello coameno (bia) fa la media dei iulai e un valoe di ifeimeno. E nauale che, e non foe neceaio ene cono della vaiabilià cauale o aleaoia, il cieio pe giudicae la giuezza dei iulai equivaebbe a ienee acceabile un valoe della diffeenza, δ, non diveo da zeo. In ealà, quea vaiabilià non i può mai acuae ed ha come effeo che, anche quando lo coameno eale a la media, e il valoe di confono, µ, non è diveo da zeo, la diffeenza, δ, può eee divea da zeo. E evidene, alloa, la neceià di abilie ciei di acceabilià pe la ima dello coameno o diffeenza, δ, che engano cono della vaiabilià cauale, ia dei iulai del laboaoio che del valoe di ifeimeno queo copo, nei ucceivi paagafi aanno decie le modalià pe abilie i paamei delle vaiabilià cauali di e µ ed aivae coì a pecificae i ciei con cui decidee e: - eie o non eie evidenza della peenza di uno coameno ignificaivo ipeo al valoe di ifeimeno µ nei iulai oenui dal laboaoio nell eecuzione del meodo da convalidae; e: - quale ia lo coameno imo ivelabile dal meodo oo indagine.. I PRMETRI DELL VRIBILIT CSLE DEI RISLTTI OTTENTI CON N METODO D CONVLIDRE La vaiabilià cauale (o eoe cauale) dei iulai è quella che ea dopo ave eliao ue le caue aegnabili conociue di vaiabilià di un pocedimeno analiico, cioè quelle caue che poano a una vaiabilià iemaica (o eoe iemaico) nei iulai. Come eempi di quea ulima, i menzionano a le ale: la aaua non coea dello umeno di miua, la valuazione caene degli effei di inefeenza ulla miua finale, l eazione incomplea dell analia di ineee e la pepaazione non idonea del maeiale di pova. La vaiabilià cauale, (o eoe cauale) aibuibile al iulao laboaoio q con il meodo da convalidae, viene quanificaa con la diffeenza: iq q 1 iq della pova i eeguia nel dove: q è la media aimeica dei iulai iq. La diibuzione di pobabilià dei iulai delle analii chimiche, iq, di olio, egue il modello di Gau o nomale e q è una ima del uo valoe cenale, mene gli indici più efficieni della

3 ua ampiezza di dipeione, epeioni: q (vaianza) o q (cao ipo), i icavano dalle egueni n ( iq q ) i 1 q (a) n 1 n ( iq q ) i 1 q (b) n 1 dove: n è il numeo dei iulai conideai acceabili (dopo le veifiche di nomalià e anomalia econdo modalià decie, ad eempio, nel manuale NICHIM 179/1). Le fomule (a) e (b) appeenano, ipeivamene, la vaianza e lo cao ipo di ipeibilià del meodo all ineno di un laboaoio q, e le condizioni di oenimeno ono: eo maeiale eaao, eo opeaoe, ea appaecchiaua, ea aaua, beve inevallo di empo pe l eecuzione delle pove. Pe giudicae e lo cao ipo, q, ia acceabile, è neceaio confonae ale cao ipo con quello,, indicao dal meodo, o, e non indicao (peché il meodo è ineno e in fae di viluppo oppue è nomao ma non ipoa dai di peciione), quello pefiao ( fi fo pupoe ) dal laboaoio pe il paameo in eame. Il cieio, da impiegae pe il confono, è il eguene: ( q / ) B (3) dove: e B ono i limii di un inevallo funzione del livello di pobabilià, p, celo (di olio p,95) e di ν n 1 con n, numeo dei iulai conideai acceabili. Il popeo 1 ipoa alcuni di quei inevalli coipondeni a p,95 e pe divei valoi di ν. Dopo ave veificao che queo cieio ia oddifao, è neceaio ene cono che è aa coì valuaa la vaiabilià di iq e non ancoa quella di q. La valuazione di quea econda può eee oenua eguendo due divee conideazioni. La pima i può epimee nel eguene modo. Se i iene cono che il meodo è ao eeguio in un confono inelaboaoio in L laboaoi divei ullo eo maeiale, alloa i oeanno, pe la ima del valoe del paameo di ineee, L valoi acceabili di (e non ono peeni valoi anomali, da idenificae mediane le veifiche econdo Gubb. Si veda, ad eempio, il manuale NICHIM 179/1). nche in queo cao, è poibile quanificae lo coameno della media, q, di un laboaoio q dal valoe di ifeimeno µ, e è noo, o dalla media delle medie, con la diffeenza: q µ oppue q (4) La diibuzione di pobabilià delle medie, q, è, a maggio agione (eoema del limie cenale), modellaa u quella di Gau o nomale e µ è il uo ceno, oppue è una ima del uo ceno, e µ non è noo, mene gli indici più efficieni della ua ampiezza di dipeione, q (vaianza) o q (cao ipo), i icavano dalle egueni epeioni, analoghe alle (a) e (b): q

4 L ( q ) q 1 L 1 (5a) L ( q ) q 1 (5b) L 1 La econda conideazione pae ancoa dall ipoei del confono di L laboaoi che eeguono ognuno n pove con il meodo. Mediane le fomule (a) e (b), ciacun laboaoio q oeà le ime della vaianza, q, e dello cao ipo, q, cioè le ime dei paamei della dipeione della diibuzione dei popi n iulai, iq, di ipeibilià. Tuavia, le ime miglioi di quei paamei, e, i oengono dalla media delle ime, q, oenue dai L laboaoi, e non ono peeni fa ee valoi anomali da individuae con la veifica econdo Cochan (i veda, ad eempio, il manuale NICHIM 179/). Le epeioni da impiegae ono le egueni: L q / L q 1 (6a) L q / L q 1 Da ali epeioni i poono icavae immediaamene le egueni fomule pe il calcolo degli indici, e, della dipeione della diibuzione di a : (6b) n (7a) n (7b) / / La logica impoebbe che le fomule (5) e (7) appeenino gli ei paamei. Nella ealà dei confoni inelaboaoio, ciò non i veifica paicamene mai. Invece, i conaa la validià della eguene elazione: + n (8a) + n (8b) L / L / dove: L è la vaianza dovua alla vaiabilià inelaboaoio nell eecuzione del meodo, di fao ineliabile peché di olio ignificaivamene maggioe di zeo. Si conclude, quindi, che la effeiva diibuzione di pobabilià della media di laboaoio, q, ha come indici di dipeione i valoi dei paamei che i poono calcolae dalle fomule (5), mene pe la diibuzione di pobabilià effeiva di un ingolo iulao, iq, gli indici di dipeione non ono quelli fonii dalle fomule (), ma quelli che i oengono dalle (8), enendo cono che n 1. Si ha coì: + (9a) R L + (9b) R L dove: R e R ono, ipeivamene, la vaianza e lo cao ipo di ipoducibilià del meodo. Puoppo, non empe i può dipoe dei valoi dei paamei epei dalle fomule (9), poichè peo mancano confoni inelaboaoio con lo copo di oeneli. In quei cai, i poono adoae, con le cauele decie cao pe cao, le egueni modalià oiuive: a) impiego di CRM, adeguai ia pe il livello dell analia che pe la compoizione chimicofiica e caaeizzai da un lavoo inelaboaoio dai cui iulai, ipoai nel documeno che accompagna il maeiale, i poano icavae i valoi dei paamei definii dalle fomule (9). Pima di adoae quei valoi, è peò impoane ene peene che vi deve eee 3

5 imiliudine fa i meodi di pova uai dai laboaoi paecipani allo udio di ceificazione e quello da convalidae. n alo apeo che non deve eee acuao è la veifica, econdo il cieio di fomula (3), della compaibilià a lo cao ipo,, del meodo e quello, (CRM ), del CRM; b) uo della equazione empiica di Howiz (4), oo ipoaa, che pemee di imae lo cao ipo di ipoducibilià, R, di un meodo in funzione della concenazione, c, dell analia di ineee, epea come appoo maa/maa. L equazione è la eguene: log,8495log c 1,699 (1) R Noa: il valoe R coì calcolao è il ceno di un inevallo che va da R / a R, denoao facia di Howiz. E da ene peene che, pima di adoae il valoe di R calcolao dalla (1), è neceaio conollae che ia oddifao il eguene cieio (4) :,5 ( / ),66 (11) c) in mancanza di ogni ala infomazione, una pima ima di L, alvo ucceivo appofondimeno, pe eempio paecipando ad uno oppouno confono inelaboaoio, i può icavae, ponendo: L (1) Si accomanda di uae le elazioni (1) e (1) come ime peliai a cui fa eguie, pima poibile, ime di R ed L paecipando a udi inelaboaoio o uando adeguai CRM. R 3. I PRMETRI DELL VRIBILIT CSLE DEL VLORE CERTIFICTO, µ, DI N CRM Il valoe ceificao, µ, di un CRM è fonio con un inevallo di fiducia dal quale lo cao ipo, µ, può eee icavao dividendo pe il faoe di copeua indicao che, di olio, è pai a. Nella ealà, l inevallo di fiducia di µ i icava da due paamei, µ e 4 µ e non vicevea. Infai, i valoi di quei µ, appeenano i iulai finali di un poceo di ceificazione, e in paicolae di caaeizzazione, che conie, quai empe, in un confono inelaboaoio in cui L laboaoi (1 15), paicolamene qualificai, eaano lo eo maeiale, oppounamene celo e pepaao, omogeneo e abile, con divei meodi di pova nomai e adai al ipo di deeazione ichiea. Lo chema di olio eguio pe la ima dei due paamei uddei non diffeice oanzialmene da quello decio al paagafo. nche in queo cao, i ingoli laboaoi, q, eeguono ciacuno n pove, imano la media dei iulai oenui, q(crm ) loo diibuzione, q(crm ) e q(crm ) calcolae aaveo le (6) le medie di ali indici,, e con le fomule () valuano gli indici della. L oganizzaoe dello udio di ceificazione povvede a (CRM ) e (CRM ) ; la media delle medie, (CRM ), dalle medie, q(crm ), non anomali, e gli indici di dipeione della loo diibuzione, (CRM ) e (CRM ), mediane le fomule (5). (CRM ) è la miglioe ima di µ e, in paica, i conidea pai a µ. La

6 vaianza e lo cao ipo di (CRM ) aanno, alloa, µ e µ, oenui da (CRM ) e (CRM ) applicando ad ei le fomule egueni: µ ( CRM ) / L (13a) µ / L (13b) Naualmene, anche in queo cao valgono epeioni analoghe alle (8) e cioè: + n (14a) + n (14b) CRM L( CRM ) ( CRM ) / ( ) dove: ( CRM ) CRM L( CRM ) ( CRM ) / ( ) L(CRM ) è la vaianza inelaboaoio oiginao dal pocedimeno di ceificazione. 4. CRITERIO DI CCETTBILIT DELLO SCOSTMENTO δ RISPETTO N VLORE CERTIFICTO µ.verific DELL GISTEZZ DEI RISLTTI. Si upponga che un laboaoio deidei valuae la giuezza dei iulai che i poono oenee ad un ceo livello di concenazione dell analia di ineee impiegando un meodo nomao N che ipoa i valoi dei paamei di peciione, cao ipo di ipeibilià,, e cao ipo di ipoducibilià, RN, oenui da una pova inelaboaoio con L laboaoi. E diponibile un CRM adeguao, ia pe il livello, µ, di concenazione dell analia, ia pe la compoizione chimico-fiica. Il documeno che accompagna il maeiale eca il valoe µ, come inceezza eea di µ. Sul CRM vengono, alloa, eeguie n pove e dai iulai oenui, dopo ave conaao che la loo diibuzione è nomale e che non vi ono valoi anomali (applicando, ad eempio, i ciei decii nel manuale NICHIM 179/1), i calcolano la loo media, e, con le fomule (), gli indici della dipeione della loo diibuzione, vaianza, e cao ipo,, ime della ipeibilià del laboaoio. Pima di veificae la giuezza dei iulai è neceaio conollae che ia compaibile con N. Ciò i effeua uando la fomula (3) in cui i oiuice con, con N e ν n -1. Se il conollo fonice un eio poiivo, alloa i può paae alla valuazione della giuezza. La fomula che epime il cieio pe ale valuazione è la eguene: N dove: + ; p α / ; ν L 1 + µ δ µ p 1 α / ; ν L 1 + µ (15) δ µ LN + N / n RN N + N / n, è la vaianza della media enendo cono della vaianza di ipoducibilià e di ipeibilià del meodo; /, è la vaianza del valoe ceificao, ammeendo, come genealmene i µ ( ) µ conviene, che ia il faoe di copeua appoimao uao pe calcolae la ua inceezza eea; i valoi della vaiabile di Suden, p α / ; ν L 1 e p 1 α / ; ν L 1, ono immeici ipeo al ceno della diibuzione e ali da compendee un inevallo di pobabilià p 1 -. Il popeo 4 ipoa i valoi di di alcuni livelli p pe divei gadi di libeà ν, mene la fig.1 moa la diibuzione di δ, immeica ipeo a, epea dalla (15). 5

7 Eempio 1 Si upponga che un laboaoio deidei valuae la coeezza della modalià di eecuzione di un meodo nomao pe la deeazione del feo in eali di feo. I valoi dei paamei di peciione del meodo, epei come pecenuali di feo, ono: N, 8 e RN, 184, ipeivamene, cao ipo di ipeibilià e cao ipo di ipoducibilià, eendo anche ipoao dalla noma che L 15 laboaoi hanno paecipao alla pova inelaboaoio pe oenee quei dai di peciione. Il laboaoio dipone di un CRM di caaeiiche adae, ia pe compoizione chimico-fiica che pe conenuo pecenuale di feo ceificao, µ 6, 74. L inceezza eea di µ, è: µ,14. Supponendo, come al olio, un faoe di copeua pai a, i può ienee µ,7. Pe valuae la giuezza dei iulai, il laboaoio eegue n 1 pove nelle condizioni di ipeibilià pevie dal meodo nomao. I iulai oenui ono i egueni: 6 6,99 61,4 61,1 6,94 61,6 61,4 61,6 61,1 61,9 61,14 E facile endei cono dalla emplice oevazione dei dai che ei ono diibuii nomalmene e che non vi ono anomali. I valoi dei paamei della diibuzione, media e cao ipo, ono: 61,9, 9 Pima di affonae la veifica del cieio di giuezza, è neceaio confemae la compaibilià di con N mediane la fomula (3) e il popeo 1. Tenendo cono che in queo cao: ν 9, i ha:,548 / 1,1 1, 454 B N Dunque, vi è compaibilià a e N. Si può, quindi, poeguie lo udio dei iulai valuandone la giuezza con il cieio di fomula (15). Soiuendo in ale fomula, i ha: (,167 ) + (,7) < δ 61,9 6,74 <,15 (,167 ) (,7),15 N µ +,39 < δ,35 <,39 Il iulao della veifica moa che la peimenazione del laboaoio (una eie di n 1 pove condoe con un valoe di ipeibilià in accodo con quella ipoaa dal meodo nomao) non ha ivelao la peenza di uno coameno δ (bia) ignificaivamene divea da zeo. 5. SCOSTMENTO MINIMO RIVELBILE La veifica poiiva del cieio (15) è condizione neceaia ma non ufficiene pe affemae che non eie evidenza della peenza di uno coameno. Infai, uno coameno poebbe eee peene ma ale da non eee ivelao dal meodo da convalidae. E peciò neceaio dipoe di un mezzo pe valuae quale ia lo coameno imo ivelabile ( δ ) di un meodo coì da affemae che uno coameno uguale o maggioe di quello, e peene, può eee effeivamene (pobabilià maggioe o uguale al 95%) ivelao dal meodo eo. queo copo, è neceaio abilie quale ia la media alenaiva,, a quella auale,, ma con lo eo cao ipo, in gado di cauae uno coameno degli epeimeni. I gafici di fig., 3 e 4 moano come i poa appeenae la media poibili collocazioni ipeo a. La aazione del cao δ δ oevabile almeno nel 95% < è del uo analoga. > nelle e divee

8 Infai, e i epimono con e + 1 ν gli eemi dell inevallo di L + p α / ; ν 7 p fiducia di, alloa i può avee: e >. La pobabilià p appeena il ichio ipaio ai due eemi della diibuzione di di affemae che la media oenua è divea da quando invece non lo è (eoe di pimo ipo). D ala pae, la diibuzione alenaiva di pobabilià avene al ceno viene divia in due pai. L aea di pobabilià a inia della paallela all ae delle fequenze condoa da viene indicaa da p β e appeena il ichio di affemae che non è divea da quando invece lo è (eoe di econdo ipo); ovviamene, la eane pae della diibuzione di pobabilià viene indicaa da p 1 β e appeena la pobabilià di affemae che quando in effei lo è. Le pime due iuazioni,, ono appeenae dalle fig. e 3. Nella fig., viene appeena la iuazione < e i ha: δ ( ) < ( ) 1 α / Come i oeva, p β >,5 e p 1 β <,5. Quindi la poibilià di ivelae è molo baa. Nella fig. 3, viene appeena la iuazione: e i ha: δ ( ) ( ) 1 α / α / ; come divea da Come i oeva, p β,5 e p 1 β,5. Quindi la poibilià di ivelae come divea da ea ancoa inufficiene. La fig. 4 appeena la iuazione, >. In queo cao, la figua uggeice la elazione: δ ( ) ( ) + ( E ao definio opa che: + p1 α / ; ν da cui: p1 α / ; ν. D ala pae, nella diibuzione di pobabilià delle medie alenaive, l aea di pobabilià β è l inegale fa - e. Da ciò i può dedue che: pβ ; ν pβ ; ν. Con analogo agionameno i può civee anche che: ( p β,5; ν ). Si conclude alloa che: pβ ; ν. L epeione dello coameno δ appeenao nella fig. 4 è infine la eguene: ( ) ( ) + ( ) ( + ( )) (16) Se α β,5, alloa: Se δ p 1 α / ; ν p β ; ν ( ) ( p,975/ ; ν + ( p,5; ν )) δ δ (17) n (dove: è lo cao ipo di ipeibilià e n ono i iulai validi oenui) alloa: / δ ( p,975/ ; ν n 1 + ( p,5; ν n 1)) / n (18) δ è una funzione invea di n. Infai, pe un deeao valoe di Come i vede, caaeiico del meodo e pe il numeo ν dei gadi di libeà con cui ) è ao calcolao, δ dipende olo da n. Vicevea, nelle ee condizioni, i può calcolae il numeo delle pove da eeguie pe oenee il valoe di δ deideao. Infai: n ( p,975/ ; ν n 1 + ( p,5; ν n 1)) ( / δ ) (19) In definiiva, a un ceo livello di concenazione dell analia, la conocenza del valoe del paameo, δ, caaeiico di un meodo d analii, conene al laboaoio di giudicae ull adeguaezza di ale meodo (in bae all effeivo numeo n di pove neceaie) al fine di valuae con icuezza (p,95) coameni ancoa di ineee. Eempio

9 n maeiale viene eaao pe la deeazione di un peicida con un meodo N nomalizzao. I iulai e i dai ono in µg/g. Sono ae eeguie n 1 pove ul maeiale in condizioni di ipeibilià oenendo i egueni iulai, epei µg/g: 1,,96,91 1,7,89 1,4,87 1,6 1,11,85 Paamei imai dai iulai: media auale:, 978 cao ipo di ipeibilià:, 94 cao ipo di ipeibilià del meodo:, 73 media alenaiva: 1, 14 N L oevazione diea dei dai moa che la loo diibuzione è nomale e che non vi ono valoi anomali. na confema igooa i può, comunque, oenee impiegando i ciei ipoai, ad eempio, nel manuale NICHIM 179/1. La compaibilià a e N i veifica, come al olio, applicando il cieio di fomula (3) con l aiuo del popeo 1. Tenendo cono che ν 9, i ha: Il cieio è oddifao. è acceabile.,548 < / N,94 /,73 1,88 < 1, 454 B Valuazione di δ con n 1 pplicando la fomula (18), i oiene: δ (,6 + 1,833),94 / 1,1 Ma: δ 1,14,978,146 >,1 δ Peciò il meodo, in quee condizioni (cioè con n 1 iulai), è in gado di ivelae δ con una pobabilià p > 1 β,95, cioè di ivelae 1, 14 come diveo da, 978. Nella ouine i eeguono di olio non più di n pove. d eempio, 1, 98 e, 86. Da cui:, 9. Lo coameno δ 1,14,9, 4 può eee ivelao con una pobabilià p 1 β,95? Pima di uo, biogna veificae e: p ν 1,1 < p,975; ν 9 1,975; 9,3. Il cieio è oddifao. 8. Soiuendo, i ha: Calcolo di δ con n δ (,6 + 1,833),94 /,7 > δ,4 In quee condizioni, 1, 14 non può eee ivelao come diveo da, 9 con pobabilià p 1 β,95. Infai, elaboando la (16), i oiene: p β; ν 9 ( δ/ ) + p,975; ν 9 (,4 /(,94 / )) +,6,87 Da cui: β,4 e 1 - β,76

10 Se i volee fae in modo che δ 1,14,9,4 δ aebbe neceaio applicae la (19) e calcolae il numeo n di pove da eeguie: n (,6 + 1,833) (,94 /,4) 3,56 4 Succeivamene, biogneebbe eeguie 4 pove, valuae e la vaianza dei dai oenui ia acceabile, cioè compaibile con quella oenua in fae di convalida del meodo aaveo il confono con i valoi della vaiabile F (popeo 3), ipoizzando che la loo media ia paicamene ancoa paia,9. 6. CONFRONTO IN N LBORTORIO FR I RISLTTI DI N METODO D CONVLIDRE E QELLI DI N METODO NORMTO CON O SENZ DTI DI PRECISIONE. La iuazione decia in queo paagafo è molo fequene. Il meodo nomalizzao è lungo e laboioo. Il laboaoio, pe eigenze di coi e di empi, ha udiao un meodo alenaivo che deidea convalidae pe confono con il meodo nomalizzao, non eendo diponibili adai CRM. Tale confono può eee ealizzao in divei modi: - confono a un olo livello dell analia ma eeguendo pove ipeue mediane ciacuno dei due meodi u un unico maeiale; - confono nell inono di un livello dell analia eeguendo pove in doppio, una con ciacuno dei due meodi, u più maeiali; - confono a più livelli dell analia eeguendo più pove con ciacuno dei due meodi u ani maeiali quani ono i livelli: un maeiale pe ciacun livello conideao. Nel eguio, veà eaao nel deaglio ciacuno dei e ipi di confono popeai. E impoane, comunque, icodae che i confoni iguadano iulai oenui all ineno di un olo laboaoio; quindi, non è neceaio ene cono dei paamei di peciione che compeono alla ipoducibilià dei meodi. 6.1 Confono ad un olo livello dell analia La peimenazione viene eeguia applicando i due meodi u un olo maeiale e nelle loo ipeive condizioni di ipeibilià. Il popeo delle numeoià dei iulai validi e dei valoi dei paamei delle loo diibuzioni pe i due meodi è il eguene: n n N N N dove: il pedice iguada il meodo da convalidae e il pedice N iguada il meodo nomao. Il confono conie nel valuae la compaibilià fa e N e la giuezza di ipeo ad cioè lo coameno, δ. La compaibilià fa con N i giudica econdo il cieio: N N, e ( / ) > 1, alimeni il cieio divena: N ( / N ) Fp 1 α ; ν, ν N Il popeo 3 ipoa i valoi più icoeni di F pe α,5. 9 () ( N / ) Fp 1 α ; ν, ν N (a) dove: F è la vaiabile u cui i modella il appoo fa le due vaianze aveni i gadi di libeà ν n 1 ed ν n 1. N N

11 Pe valuae la giuezza di, occoe couie l inevallo di fiducia di δ N al 95%, nel olio modo, a paie dal uo cao ipo δ che i oiene applicando la eguene fomula: ( n 1) + ( n 1) N N 1 1 δ + (1) n + nn n nn dove il numeo dei gadi di libeà di δ è dao da: ν δ n + nn () Lo coameno, δ, oia l eaezza di ipeo a N i valua, alloa, con il eguene cieio: p / ; ν δ N ) δ p 1 α / ; ν α ( (3) δ δ δ Se il cieio di fomula () non è veificao, è poibile comunque calcolae δ con la fomula: ( / n ) ( n ) / (4) δ + I gadi di libeà di δ i calcolano, in queo cao, con la eguene fomula di Welch-Saehwaie: N 4 δ νδ ( / n) ( N / nn ) N N (5) + ν ν Eempio 3 n laboaoio deidea confonae i iulai di un meodo alenaivo con quelli di un meodo nomao N oenui ad un ceo livello dell analia di ineee. Il campione eaao con i due meodi è lo eo. I iulai oenui, in mg/l, ono i egueni: meodo : 1,3 1,19 1,5 1,1 1, 1,4 1, 1,18 1,3 1,19 meodo N: 1, 1,4 1, 1,5 1,1 1,3 1,7 1, 1,1 1,5 1,14 1,3 N Con le fomule (a) e (b) i oengono: 4 5,598 1,366 1 N 4 3,956 1 N 1,989 1 Il cieio di fomula () è oddifao. Infai, i ha: 4 4 ( / N ) 5,598 1 / 3, ,415 Fp,95; ν 9, ν 9 N 3,18 Peciò,,1 (,366) /1 + (1,989) /1, 98 è ao calcolao applicando la fomula (1) e δ ν 18 δ è ao oenuo con la fomula (). Lo coameno δ i valua oiuendo nella (3) e i icava:,1,98,1 < δ,18 <,1,1,98 Dunque, in quea peimenazione, i è vio che i due meodi fonicono iulai che ono fa loo giui inono al livello 1, dell analia. N 1

12 6. Confono nell inono di un olo livello dell analia Si eaano, in paallelo, con il meodo da convalidae e il meodo nomao N alcuni (n) maeiali imili con conenui abbaanza vicini dell analia di ineee eeguendo una pova con ciacuno dei due meodi. Se e ono i iulai oenui con i due meodi ul campione i, alloa: d i in i i in è la loo diffeenza. Dopo ave conaao la nomalià dei valoi i l aenza di diffeenze anomale, la vaianza, n ( di d ) d i, e lo cao ipo, di d e, i calcolano con le fomule: n ( ) d i d i 1 i 1 d i (6a) d n 1 i (6b) n 1 dove: d è la media aimeica delle n diffeenze d i. Il confono dei iulai oenui con i due meodi può eee effeuao aaveo la diibuzione di d che ha ceno e cao ipo / n. L equivalenza (95% di pobabilià) fa i iulai dei due d i meodi è dimoaa e è oddifao il eguene cieio: p α / ; ν n 1 ( d / n) d 1 / ; 1 ( / i p α ν n di n ) (7) dove: p,ν è la vaiabile di Suden uaa come faoe di copeua pe un inevallo di fiducia, 1 - di d. Eempio 4 n laboaoio eaa una eie di 1 maeiali imili pe deeae un elemeno che i ova in ei all incica allo eo livello di concenazione. Si deidea confonae le peazioni di due meodi, uno nomao (N) e già in uo ed uno () da convalidae. Si oengono i egueni iulai in mg/kg, ipoai in abella 1. Tabella 1 Maeiali Meodo nomao (N) Meodo da validae () Diffeenza (d i ) 1 43,4 4,8,6 41, 41,8 -,6 3 44,8 44,5,3 4 39,6 4, -,4 5 4,7 43,6 -,9 6 4,4 4,3,1 7 38, 39, -,8 8 43, 4,,8 9 45,4 45,3,1 1 41,9 4,5 -,6 La media aimeica delle diffeenze è: d, 14. Con le fomule (6a) e (5b), i ha:, 364 e, 6. Da cui: / n, 19 d i i d. L equivalenza fa i iulai dei due meodi i veifica oiuendo i valoi noi dei paamei ipoai nella fomula (7). Pe un livello di ignificaivià,5 i ha:,6,19,43 d,14,43,19,6 Il meodo da convalidae fonice, dunque, iulai equivaleni al meodo nomalizzao pe il livello di mg/kg di elemeno di ineee nei maeiali eaai. 11 d i

13 6.3 Confono a più livelli dell analia Se i deidea valuae la giuezza dei iulai diibuii in un ampio inevallo di concenazione e oenui eaando ciacun maeiale con pove ipeue uando due meodi, uno da convalidae e uno nomao, i poono conideae due modi di pocedee: - valuae i iulai icavai dall eame di ciacun maeiale con i due meodi eguendo lo chema delineao nel oopaagafo 6.1 e oenee coì una ima della giuezza e dello coameno imo ivelabile pe il livello dell analia coipondene a quello del maeiale eaao; - valuae globalmene i iulai oenui u ui i maeiali con i due meodi. Il pimo modo di pocedee conie emplicemene nel ipeee ane vole quani ono i maeiali eaai i calcoli e le veifiche decii in 6.1 con la poibilià di individuae le pai dell inevallo di concenazione in cui i due meodi fonicono iulai fa loo giui. Non è, quindi, neceaio alcuna illuazione upplemenae a queo popoio. Il econdo modo di pocedee è più compleo e pe la ua decizione biogna fa icoo ad un algoimo paicolae, cioè alla MLFR (elazione funzionale di maima veoimiglianza). Tale algoimo calcola la miglio elazione lineae a ue le coppie dei valoi medi, oenui con i due meodi ui maeiali eaai, enendo cono dei ipeivi cai ipo. Si poà affemae che i due meodi fonicono iulai fa loo giui in uo l inevallo copeo dai maeiali eaai e la ea oenua con queo algoimo aà giudicaa acceabile (vedi cieio di fomula (3)) e avà inecea non ignificaivamene divea da e coefficiene angolae non ignificaivamene diveo da 1. Lo viluppo dell algoimo è aao in deaglio opauo da Ripley e Thompon (6) e i può iaumee nelle egueni fai: 1) i eegue una egeione ai imi quadai odinai (OLS) o ai imi quadai peai (WLS) ulle medie delle coppie da conideae (nel cao di impiego della egeione WLS 1 i iene cono olo dei pei, ( ), dei valoi ipoai ull ae y); ) i calcolano i coipondeni pei, w y ( y + b ) 1, pe le coppie di valoi da aae, enendo cono anche delle vaianze,, dei valoi ipoai ull ae e del coefficiene angolae b icavao dalla egeione; 3) i eegue la nuova egeione con i pei w eguendo la ecnica WLS e i calcola il nuovo valoe di b e quindi i nuovi pei w ; 4) i poegue ieando le fai ) e 3) fino a che i valoi di b di due ieazioni ucceive diffeicono meno di un valoe pefiao. La ecnica uilizzaa nelle fai ) e 3) va oo il nome di egeione peaa ed ieaa (IWLS). Il calcolo coninua nel eguene modo: 5) i valua l epeione: Q w ( y α β) (8) dove: α ha il valoe imao con la fomula: w ( y β) α (9) w β e w, ono, ipeivamene, il coefficiene angolae e i ingoli pei fonii dai iulai finali della egeione IWLS; 6) i ipee la fae 5) aibuendo a β piccole vaiazioni ali che compoino decemeni δq della epeione Q fino a deeane il valoe imo, Q, che appeena la omma azionalizzaa dei quadai dei eidui della egeione. 1

14 Tale valoe è quindi confonabile con la diibuzione della vaiabile p, (i veda il popeo pe p,95 e p,99). Ciò ignifica che la elazione funzionale lineae è da ienee acceabile e Q i ova compeo in un inevallo di fiducia calcolao con la fomula: χ p,5; n Q χ p,975; ν n χ ν ν (3) dove p è il livello di pobabilià adoao ed n il numeo dei puni della elazione funzionale, cioè il numeo dei maeiali eaai. I valoi di β Q e α Q coipondeni a Q appeenano, ipeivamene, il coefficiene angolae e l inecea della elazione funzionale (lineae) di maima veoimiglianza. Gli cai ipo, e, di quei due paamei i icavano, enendo peene il ignificao di β Q α Q Q, dalle egueni fomule: dove: w, w, βq αq Q /( n ) w ( w) / βq w w w (31) (3) w ono, ipeivamene, la omma dei pei, la omma dei podoi di ciacun valoe di pe il coipondene peo e la omma dei podoi di ciacun valoe di pe il coipondene peo. I pei w ono calcolai con β. Le valuazioni degli coameni, β 1 e α, come indici della giuezza di δβ Q β Q δα Q βq e di α Q, i poono fae ulla bae dei loo inevalli di fiducia calcolai con fomule analoghe alla (15): ν β δβ β 1 β ν (33) p,5; n Q p,975; n Q Q ν δα α (34) p,5; n α Q α p,975; ν n Q Noa: I calcoli pevii dalle ei fai opa illuae e dalle ucceive fomule ono ali da non poe facilmene eee eeguii e non facendo icoo ad un ofwae come quello diponibile peo NICHIM. Eempio 5 I dai da conideae ono ipoai nella abella 1 del lavoo di Ripley e Thompon opa ciao. Ei iguadano la deeazione dell aenico in acque nauali mediane due meodi, aobimeno aomico (S) ed emiione aomica (ES). Si aa di 3 coppie di iulai, e y, epei in µ g / l, ciacuna accompagnaa dalla coipondene coppia di valoi degli cai ipo, () e (y), pue epei in µ g / l. I valoi e () i ifeicono ai dai S, mene i valoi y e (y) iguadano quelli ES. Tui i dai ono ipoai nella ooane abella. Q 13

15 Tabella () y (y) 8,71 1,9 7,35,7 7,1 1,56 7,9,3 3,8,76 3,4,96 5,6 1,6 5,44 1,53 1,55,39,7,59 1,75,43,9,65,73,,66,19 3,66,84 3,43,97,9,5 1,5,36 9,39,7 6,58 1,85 4,39 1, 3,31,93 3,69,84,7,77,34,13,3,66 1,94,47 1,5,43,7,5 3,5,99 1,38,36 1,17,33 1,81,45,31,66 1,7,33 1,88,54,8,3,44,13 1,88,46 1,37,4 5,66 1,7 7,4 1,98,,6,,1,,6,49,15,4,15 1,9,37,,6,37,1 1,98,48,16,6 1,1,4 1,53 3,51 4,64 1,5 3,9 1,1 5,66 1,7 4,66 1,31 19,5 4,18 15,86 4,45 Taando i dai econdo il ofwae opa indicao, i oiene la eguene elazione funzionale di maima veoimiglianza lineae: y,16 +, 973 Con αq, 16 e βq, 973 coincideni con i valoi coipondeni ipoai nel lavoo ciao. Il valoe imo della omma azionalizzaa dei quadai dei eidui è daa da: Q 38,346 con: n 8 Soiuendo nel cieio di fomula (3), i ha: χ 15,31 Q 38,3 χ 44,46 p,5; ν 8 p,975; ν 8 Il iulao poiivo di quea veifica moa che la elazione funzionale di maima veoimiglianza lineae è acceabile. I valoi di cao ipo, β Q e α Q, i icavano dalle (31) e (3), enendo cono che: w 194, 1875 ; w 83, 9399 ; w 445, 9 ; n 3. Soiuendo in ee quei valoi, i hanno: 14

16 βq 38,346 / 8 194,1875 (83,9399) / 445,9,87 194,1875 α,87,58 Q 445,9 Poiché i gadi di libeà ono ν 8,, 5 e, 5. Soiuendo nella fomula,5; ν 8,975; ν 8 (33), l inevallo di fiducia dello coameno δβ di β Q ipeo ad 1 è dao da:,87 (,5) + (,973 1),5 < δβ,973 1,7 <,151 (,973 1) +.5,87 Come i vede, queo inevallo coniene lo. Quindi, il coefficiene angolaeβ non è ignificaivamene diveo da 1. Soiuendo nella fomula (34), l inevallo di fiducia dello coameno δα di Q α Q da è dao da: ) +,5,58,58 (,5) + (,16 ),13 < δα,16 <,5 (,16 Come i vede, anche queo inevallo coniene lo. Quindi, l inecea ignificaivamene divea da. α Q non è Si può, quindi, affemae che non eie evidenza della peenza di uno coameno del coefficiene angolae ipeo ad 1 né dell inecea ipeo allo. Ciò equivale a oenee che non i è ovaa evidenza di uno coameno fa i iulai oenui con il meodo di aobimeno aomico e quelli icavai con il meodo di emiione aomica in uo l inevallo definio dai 3 maeiali eaai. 15

17 BIBLIOGRFI 1. ISO 575, Pa,4,6 ccuacy (uene and peciion) of meauemen mehod and eul.. ISO Guide 33 e of ceified efeence maeial. 3. P. Rope, S. Buke, R. Lawn, V. Bawick and R. Walke: pplicaion of efeence maeial in analyical chemiy. LGC, Teddingon, K; Royal Sociey of Chemiy and Valid nalyical Meauemen. 4. R. lbe, W. Howiz: Heuiic deivaion of Howiz cuve, nal. Chem., (1997), 69, R. Suano, H.F. Sege: The ue of ceified efeence maeial in he veificaion of analyical daa and mehod, Talana, (1985), 3, B. D. Ripley and M. Thompon: Regeion echnique fo he deecion of analyical bia, naly, (1987), 11,

18 Popeo 1 Limii di fiducia imi ( p, 5 ) e maimi ( p, 975 ) del appoo ( / σ )* in funzione dei gadi di libeà v n 1, dove n è il numeo delle pove v n 1 Valoe imo p,5 Valoe maimo p,975 1,316,41,16 1,91 3,68 1,765 4,348 1,669 5,48 1,6 6,454 1,551 7,491 1,51 8,5 1,48 9,548 1,454 1,57 1,431 11,589 1,41 15,646 1,354,69 1,37 5,74 1,75 3,748 1,51 17

19 Popeo Valoi della diibuzione della vaiabile χ p, ν p livello di pobabilià,5,1,5,5,1,5,5,75,9,95,975,999,995,999 1,4,16,98,393,158,115,4549 1,333,755 3,8415 5,39 1,874 7,8794 1,874,1,1,56,16,17,5754 1,3863,776 4,65 5,9915 7, ,815 1, ,815 3,717,1148,158,3518,5844 1,15,366 4,183 6,514 7,8147 9, ,66 1, ,66 4,7,971,4844,717 1,636 1,96 3,3567 5,3853 7,7794 9, , ,466 14,86 18,466 5,4118,5543,831 1,1455 1,613,6746 4,3515 6,657 9,363 11,75 1,835, ,7496,5147 6,6757,871 1,373 1,6354,41 3,4546 5,3481 7,848 1,6446 1, ,4494, ,5475,4575 7,9893 1,39 1,6899,1673,8331 4,549 6,3458 9,371 1,17 14,671 16,18 4,313,777 4, ,3444 1,6465,1797,736 3,4895 5,76 7,3441 1,189 13, ,573 17,5345 6,139 1,9549 6, ,7349,879,74 3,351 4,168 5,8988 8,348 11, , ,919 19,8 7,8767 3,5893 7,8767 1,1558,558 3,47 3,943 4,865 6,737 9,3418 1, ,987 18,37,483 9,5879 5,1881 9,5879 ν gadi di libeà 11,63 3,535 3,8157 4,5748 5,5778 7,5841 1,341 13,77 17,75 19,675 1,9 31,635 6, , ,738 3,576 4,438 5,6 6,338 8, ,343 14, ,5493 1,61 3,3367 3,99 8,997 3, ,565 4,169 5,87 5,8919 7,415 9,991 1, , ,8119,36 4, ,574 9, , ,747 4,664 5,687 6,576 7,7895 1, , ,1169 1,641 3,6848 6, ,139 31, , ,69 5,94 6,61 7,69 8, ,365 14, ,451,371 4,9958 7, ,6978 3,815 37, ,14 5,81 6,977 7,9616 9,31 11,91 15, ,3689 3,5418 6,96 8, ,518 34,671 39, ,6973 6,477 7,564 8,6718 1,85 1, ,338,4887 4,769 7,5871 3,191 4, ,7184 4, ,648 7,149 8,37 9,394 1, , ,3379 1,649 5,9894 8, ,564 4, ,1564 4, ,8439 7,637 8,965 1,117 11,659 14,56 18,3376,7178 7,36 3,1435 3,853 43, ,581 43,8194 7,4338 8,64 9,598 1,858 1,446 15, ,3374 3,877 8,41 31,414 34, ,314 39, , ,336 8,897 1,89 11, ,396 16,3444,337 4,9348 9,6151 3,676 35, , ,49 46,7963 8,647 9,545 1,983 1,338 14,415 17,396 1,337 6,393 3, ,945 36,787 48,676 4, , ,64 1, , ,95 14,848 18,1373,3369 7,1413 3,69 35,175 38,756 49,776 44, , ,886 1,8563 1,411 13, , ,373 3,3367 8,41 33,196 36,415 39, ,179 45, , , ,54 13, , , ,9393 4,3366 9, , ,655 4,6465 5, ,98 5, ,16 1,198 13, ,379 17,919,8434 5,3365 3, ,563 38, ,931 54,511 48,898 54, ,877 1, , , ,1139 1,7494 6, ,584 36,741 4, , , ,645 55, , , ,379 16,979 18,939,657 7,336 3,65 37, ,337 44,468 56,8918 5, , ,111 14,564 16,471 17,784 19,7677 3,5666 8, ,719 39,875 4, ,73 58,36 5, , , , ,798 18,497,599 4,4776 9,336 34,7997 4,56 43,773 46,979 59,7 53, ,7 4,766,164 4,4331 6,593 9,55 33,663 39, ,616 51,85 55, , ,49 66,766 73,49 5 7,998 9,767 3, ,764 37,6886 4,941 49, , , ,548 71,4 86,663 79, , , ,4848 4, ,188 46,4589 5,938 59, , ,397 79,8 83,977 99,678 91, , ,753 45, , , ,389 61, , , ,57 9, ,31 11, ,148 11, , ,54 57,153 6, ,778 71, , ,133 96,578 11, ,685 14, ,39 14, , ,754 65, ,16 73,911 8,647 89,334 98, , , , ,8 18, ,8 1 67,375 7,65 74,19 77,994 8,3581 9,133 99, , ,498 14,341 19, , , ,

20 19 Popeo 3 Gadi di libeà pe il numeaoe 1, 1, 1,3 1,39 1,46 1,5 1,57 1,67 1,75 1,83 1,88 1,94,1,1,1,37,6 3, 3,84 1,81 1,87 1,9 1,96,1,5,1,18,5,3,37,4,49,57,68,84 3,7 3,47 4,3 1 1,78 1,84 1,89 1,94 1,98,3,7,15,3,3,34,4,46,55,66,8 3,5 3,44 4,3 1,76 1,81 1,86 1,91 1,96,1,5,13,,7,3,37,44,53,64,8 3,3 3,4 4,8 3 1,73 1,79 1,84 1,89 1,94 1,98,3,11,18,5,3,36,4,51,6,78 3,1 3,4 4,6 4 1,71 1,77 1,8 1,87 1,9 1,96,1,9,16,4,8,34,4,49,6,76,99 3,39 4,4 5 1,69 1,75 1,8 1,85 1,9 1,95 1,99,7,15,,7,3,39,47,59,74,98 3,37 4,3 6 1,67 1,73 1,79 1,84 1,88 1,93 1,97,6,13,,5,31,37,46,57,73,96 3,35 4,1 7 1,65 1,71 1,77 1,8 1,87 1,91 1,96,4,1,19,4,9,36,45,56,71,95 3,34 4, 8 1,64 1,7 1,75 1,81 1,85 1,9 1,94,3,1,18,,8,35,43,55,7,93 3,33 4,18 9 1,6 1,68 1,74 1,79 1,84 1,89 1,93,1,9,16,1,7,33,4,53,69,9 3,3 4,17 3 1,51 1,58 1,64 1,69 1,74 1,79 1,84 1,9,,8,1,18,5,34,45,61,84 3,3 4,8 4 1,39 1,47 1,53 1,59 1,65 1,7 1,75 1,84 1,9 1,99,4,1,17,5,37,53,76 3,15 4, 6 1,5 1,35 1,43 1,55 1,55 1,61 1,66 1,75 1,83 1,91 1,96,,9,17,9,45,68 3,7 3,9 1 1,84 1,9 1,95 1,99,4,8,1,,8,35,39,45,51,6,71,87 3,1 3,49 4,35 1,88 1,9 1,96,1,7,13,1,3,4,54,71,93 3,3 3,67 4,36 5,63 8,53 19,5 54,3 1,93 1,98,3,7,11,16,3,31,38,4,48,54,63,74,9 3,13 3,5 4, ,97,,6,11,15,19,7,34,41,46,51,58,66,77,93 3,16 3,55 4,41 18,1,6,1,15,19,3,31,38,45,49,55,61,69,81,96 3, 3,59 4,45 17,6,11,15,19,4,8,35,4,49,54,59,66,74,85 3,1 3,4 3,63 4,49 16,11,16,,5,9,33,4,48,54,59,64,71,79,9 3,6 3,9 3,68 4,54 15,18,,7,31,35,39,46,53,6,65,7,76,85,96 3,11 3,34 3,74 4,6 14,5,3,34,38,4,46,53,6,67,71,77,83,9 3,3 3,18 3,41 3,81 4,67 13,34,38,43,47,51,54,6,69,75,8,85,91 3, 3,11 3,6 3,49 3,89 4,75 1,45,49,53,57,61,65,7,79,85,9,95 3,1 3,9 3, 3,36 3,59 3,98 4,84 11,58,6,66,7,74,77,85,91,98 3, 3,7 3,14 3, 3,33 3,48 3,71 4,1 4,96 1,75,79,83,86,9,94 3,1 3,7 3,14 3,18 3,3 3,9 3,37 3,48 3,63 3,86 4,6 5,1 9,97 3,1 3,4 3,8 3,1 3,15 3, 3,8 3,35 3,39 3,44 3,5 3,58 3,69 3,84 4,7 4,46 5,3 8 3,7 3,3 3,34 3,38 3,41 3,44 3,51 3,57 3,64 3,68 3,73 3,79 3,87 3,97 4,1 4,35 4,74 5,59 7 3,7 3,74 3,77 3,81 3,84 3,87 3,94 4, 4,6 4,1 4,15 4,1 4,8 4,39 4,53 4,76 5,14 5,99 6 4,4 4,43 4,46 4,5 4,53 4,56 4,6 4,68 4,74 4,77 4,8 4,88 4,95 5,5 5,19 5,41 5,79 6,61 5 5,66 5,69 5,7 5,75 5,77 5,8 5,86 5,91 5,96 6, 6,4 6,9 6,16 6,6 6,39 6,59 6,94 7,71 4 8,55 8,57 8,59 8,6 8,64 8,66 8,7 8,74 8,79 8,81 8,85 8,89 8,94 9,1 9,1 9,8 9,55 1, ,49 19,48 19,47 19,46 19,45 19,45 19,43 19,41 19,4 19,38 19,37 19,35 19,33 19,3 19,5 19,16 19, 18,51 53,3 5, 51,1 5,1 49,1 48, 45,9 43,9 41,9 4,5 38,9 36,8 34, 3, 4,6 15,7 199,5 161, Gadi di libeà pe il denoaoe ( ) v 1 v v 1 1,,5, v v F ( ) v

21 Popeo 4 Valoi della vaiabile di Suden,, con v gadi di libeà e pe alcuni livelli di pobabilià, p, pe ciacun valoe di v Il popeo i uilizza veificando che ia valida la elazione: 1 / oppue la elazione: p 1 α p α / p α p α / p 1 α / p 1 α v p, 5 p, 5 p, 5 p, 95 p, 975 p, 995 p,9 p,95 p, ,66 1,71 6,31 +6,31 +1,71 +63,66 6,31 1,71 63,66 9,9 4,3,9 +,9 +4,3 +9,9,9 4,3 9,9 3 5,84 3,18,35 +,35 +3,18 +5,84,35 3,18 5,84 4 4,6,78,13 +,13 +,78 +4,6,13,78 4,6 5 4,3,57, +, +,57 +4,3,,57 4,3 6 3,71,45 1,94 +1,94 +,45 +3,71 1,94,45 3,71 7 3,5,36 1,89 +1,89 +,36 +3,5 1,89,36 3,5 8 3,36,31 1,86 +1,86 +,31 +3,36 1,86,31 3,36 9 3,5,6 1,83 +1,83 +,6 +3,5 1,83,6 3,5 1 3,17,3 1,81 +1,81 +,3 +3,17 1,81,3 3, ,11, 1,8 +1,8 +, +3,11 1,8, 3,11 1 3,5,18 1,78 +1,78 +,18 +3,5 1,78,18 3,5 13 3,1,16 1,77 +1,77 +,16 +3,1 1,77,16 3,1 14,98,14 1,76 +1,76 +,14 +,98 1,76,14,98 15,95,13 1,75 +1,75 +,13 +,95 1,75,13,95 16,9,1 1,75 +1,75 +,1 +,9 1,75,1,9 17,9,11 1,74 +1,74 +,11 +,9 1,74,11,9 18,88,1 1,73 +1,73 +,1 +,88 1,73,1,88 19,86,9 1,73 +1,73 +,9 +,86 1,73,9,86,85,9 1,7 +1,7 +,9 +,85 1,7,9,85 5,79,6 1,71 +1,71 +,6 +,79 1,71,6,79 3,75,4 1,7 +1,7 +,4 +,75 1,7,4,75 35,7,3 1,7 +1,7 +,3 +,7 1,7,3,7 4,7, 1,68 +1,68 +, +,7 1,68,,7 45,69,1 1,68 +1,68 +,1 +,69 1,68,1,69 5,68,1 1,68 +1,68 +,1 +,68 1,68,1,68 1,63 1,98 1,66 +1,66 +1,98 +,63 1,66 1,98,63,58 1,96 1,64 +1,64 +1,96 +,58 1,64 1,96,58

22 Figua 1 Diibuzione dello coameno δ µ α /,5 α /,5 δ δ α / ;ν δ δ δ 1 α / ;ν δ 1

23 Figua Diibuzioni delle medie cenae in e cenae in (eo cao ipo ) p β >,5 p α /,5 p 1 β <,5 L + α / ;ν δ ( ) < ( ) 1 α /;ν + 1 α / ; ν

24 Figua 3 Diibuzioni delle medie cenae in e cenae in (eo cao ipo ) p β,5 p 1 β,5 p α /,5 L + α / ;ν δ ( ) ( ) + 1 α /;ν 1 α / ; ν 3

25 Figua 4 Diibuzioni delle medie cenae in e cenae in (eo cao ipo ) p β,5 p α /,5 p 1 β,95 L + α / ;ν + 1 α / ;ν δ ( ) ( ) + ( ) p / ; ν + ( p 1 α β ; ν ) 4