Associazione anti-calcineurinici ed anti-mtor nel trapianto renale. Studio pilota effettuato in un singolo centro

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1 . Studio pilota effettuato in un singolo centro 4/ 2005 RIASSUNTO La sinergia dell associazione anticalcineurinici (ACN) con anti-mtor (sirolimus ed everolimus) ha un elevata potenza immunosoppressiva. La sinergia fra i due farmaci è però presente anche per alcuni effetti collaterali, in particolare nefrotossicità per gli ACN e depressione midollare per gli anti-mtor. Il presente articolo riporta l esperienza di quest associazione presso il nostro centro trapianti ed un esame della letteratura dell argomento. In particolare è stata confermata l efficacia della suddetta associazione che ha consentito un ottimo controllo del rigetto acuto, la riduzione della posologia degli ACN e la sospensione degli steroidi nella maggior parte dei pazienti. Parole chiave Sirolimus, everolimus, sospensione degli steroidi. Paolo Altieri Gian Benedetto Piredda Maria Gavina Murgia Bruno Onano Giacinto Atzori Mauro Frongia Dipartimento di Patologia Renale, Azienda Ospedaliera G. Brotzu, Cagliari Sirolimus-Cyclosporine association as inductive and maintenance immunosuppression therapy after renal transplantation. A single centre pilot study SUMMARY Anticalcineurin (AC) and anti-mtor agents are synergistic drugs that provide a powerful immunosuppression. A similar synergy has been also described for some side effects caused by the two drugs, particularly nephrotoxicity for ACN and myelotoxicity of anti-mtor agents. This article describes the experience reported in single renal transplant unit on this association and reports the most relevant data from the literature. Our experience confirmed the efficacy of the association ACN and anti-mtor agents that provides a good control of the acute rejection, a safe reduction of ACN dosage and allows the suspension of corticosteroids in most patients. Key words Sirolimus, everolimus, steroid withdrawal in renal transplantation. 149

2 Introduzione L uso combinato degli immunosoppressori tradizionali e nuovi ha causato una rilevante riduzione del rigetto acuto la cui incidenza era del 30-40% in tempi recenti e meno del 20% attualmente 1-3. I più importanti obiettivi della terapia del trapianto renale sono sopravvivenza e qualità di vita dei pazienti; questi parametri sono migliorati nell ultimo decennio per varie ragioni, tra cui una maggiore disponibilità e conoscenza dei farmaci, una migliore prevenzione e cura delle infezioni e la riduzione della mortalità cardiovascolare. Tuttavia, la sopravvivenza a lungo termine del trapianto non è sostanzialmente cambiata nello stesso periodo di tempo 4. Sirolimus (SRL) ed everolimus (EVE) sono farmaci anti-mtor (Mammalian Target Of Rapamicine). Essi inibiscono i segnali mediati dalla IL 2, causando un arresto del ciclo cellulare in fase G1S. Il SRL è commercializzato da alcuni anni 5. L EVE, un derivato del SRL con emivita inferiore, sarà commercializzato fra breve. Fin dai primi studi clinici effettuati a Houston fu evidente che il SRL interagisce sinergicamente con la ciclosporina (CSA), dando un adeguata immunosoppressione e riducendo l incidenza di episodi di rigetto acuto 6,7. Nello stesso tempo, l associazione anti-mtor con ACN può aumentare l occorrenza di alcuni effetti collaterali causati dai suddetti farmaci rispetto a quando essi sono somministrati da soli, in particolare la nefrotossicità e l ipertensione causate dagli ACN, la depressione del midollo, l artralgia e l iperlipidemia causati dagli anti-mtor 8. È stato documentato che un adeguata immunosoppressione può essere ottenuta con l impiego di SRL a pieno dosaggio con dosi dimezzate di CSA, senza aumento dell incidenza di rigetto, eccetto che nei pazienti afro-americani e in quelli iper-immunizzati, che necessitano di dosi piene di ciclosporina. Inoltre, l associazione CSA-SRL ha permesso la sospensione degli steroidi nella maggior parte dei pazienti con conseguenze cliniche molto limitate 9. In uno studio collaborativo italiano coordinato da Citterio, quasi tutti i pazienti arruolati poterono sospendere gli steroidi usando l associazione CSA-SRL. Alcuni effetti collaterali, come la nefrotossicità acuta, furono controllati o eliminati riducendo la dose di CSA ad 1/3 (T.L. < 80 ng/ml; dose < 1 mg/kg) 10. Obiettivo dello studio In accordo con l esperienza acquisita in altri studi, presso il nostro centro è stata usata l associazione CSA-SRL con l intenzione di ridurre o sospendere gli steroidi dopo che i livelli ematici ottimali dei due farmaci fossero stati raggiunti e quando le condizioni cliniche dei pazienti fossero stabili, in modo da minimizzare i rischi di rigetto e di altre conseguenze dovute alla sospensione degli steroidi, dopo aver ridotto la dose della CSA per minimizzare la nefrotossicità. 150

3 Pazienti e metodi Sono stati inclusi nello studio pazienti con primo trapianto renale da vivente o da cadavere, di età compresa fra anni, non iper-immunizzati (reattività al panel < 50%). Il protocollo, approvato dal comitato etico locale, era costituito da due fasi: fase 1: induzione dell immunosoppressione e stabilizzazione del paziente, fase 2: sospensione dello steroide. Fase 1 I pazienti ricevettero un induzione con basiliximab 20 mg e.v. i giorni post-operatori 0 e 4. I pazienti ricevettero SRL 4-6 mg dal giorno 0 al 30, 2-4 mg/kg dal giorno 31 a 90, ed in seguito 2 mg/kg o meno (livelli 8-12 ng/dl). In alcuni casi, in presenza di ripresa funzionale ritardata (DGF), persistente per più di 2 giorni o richiedente trattamento dialitico, la CSA fu sostituita con micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1,5-2 grammi, fino al ripristino di una buona funzione renale. In questo caso il MMF fu sospeso e la CSA ripristinata. In caso d insufficienza renale persistente, la CSA fu definitivamente interrotta ed il MMF continuato assieme al SRL. Fase 2 La sospensione dello steroide fu considerata in caso di presenza delle seguenti condizioni: creatininemia 1,8mg/dl, assenza di condizioni cliniche rappresentanti un potenziale rischio di deterioramento della funzione renale o di effetti avversi per il paziente, come rilevante leucopenia o piastrinopenia. In presenza di condizioni cliniche che potessero rappresentare una minaccia per la sicurezza del paziente, come l insufficienza respiratoria o l artralgia, la sospensione dello steroide non fu effettuata o fu posposta. Una volta decisa, la sospensione dello steroide fu usualmente completata entro 3 mesi. Trentacinque pazienti, d età media 44 ± 13 anni, 21 maschi e 14 femmine, entrarono nello studio. Prima del trapianto i pazienti furono in dialisi per un periodo medio di 6,2 ± 3,8 anni (1-18). Ventinove pazienti ricevettero un trapianto da cadavere e 6 da vivente. Il numero dei mismach fu 1,3 ± 0,5 per l HLA A, 1,5 + 0,5 per l HLA B, 1,0 ± 0,3 per l HLA DR. La durata media del follow-up fu giorni. L età del donatore fu 41,5 ± 17 anni (15-69). Il tempo d ischemia fredda 19,7 ± 4-2 ore (12-30 h). 151

4 Risultati Funzionalità renale Una DGF, definita come necessità di dialisi nell immediato post-trapianto, si presentò in 8/35 pazienti (22,85%), con necessità in media di 4 emodialisi per paziente. Nei pazienti con DGF, il tempo necessario per avere una funzione renale indipendente fu in media 11 giorni. I pazienti con DGF avevano caratteristiche simili alla popolazione generale, eccetto l età del donatore che era più elevata nei pazienti con DGF (54,75 ± 11,2 vs. 41,5 ± 17,1 p < 0,05). La creatininemia determinata un mese dopo il trapianto fu più elevata nei pazienti con DGF: 2,38 ± 1,39 vs. 1,5 ± 0,8 p < 0,05. La durata del ricovero dopo il trapianto fu 18,1 ± 9 giorni. La sopravvivenza attuale renale secondo Kaplan-Meier fu 87% dopo 6 mesi, 81% dopo un anno e fu invariata in seguito. Furono persi 5 reni durante l intero follow-up, tre per trombosi vascolare, uno per sanguinamento massivo dell anastomosi, uno per rigetto cronico 230 giorni post-trapianto. La sopravvivenza dei pazienti fu 96,8% ad un anno e 93% in seguito. Due pazienti morirono durante il follow-up: uno per sepsi dovuta ad una fistola urinosa, 100 giorni post-trapianto, ed uno per leucemia acuta, un mese post-trapianto. Una fistola urinosa si manifestò in due casi. Due pazienti soffrirono di polmonite con importante insufficienza respiratoria che richiese il ricovero in terapia intensiva. Multiple ulcerazioni della mucosa orale occorsero in 5 pazienti (14,28%), artralgia in 6 (17,14%). Due pazienti ebbero un rigetto acuto, rispettivamente il 4 o e il 6 o giorno post-operatorio. Il primo paziente, che aveva anche una necrosi tubulare acuta, fu trattato con successo con OKT3, ma perse il rene 6 mesi dopo per rigetto cronico. Il secondo paziente fu trattato con pulses di steroidi e recuperò una buona funzionalità renale. Management del trattamento immunosoppressivo Dopo l indizione con basiliximab, che fu iniettato i giorni 0 e 4, la terapia iniziale consistette in un associazione CSA e SRL in 31/35 pazienti. In 4 pazienti la CSA fu sostituita con MMF per persistente insufficienza renale. Il SRL fu sospeso in 5 pazienti per le seguenti cause: depressione midollare in due casi (entrambi svilupparono pancitopenia e leucopenia, rispettivamente al 14 e 26 giorno PO), un paziente per persistente artralgia, uno per intolleranza gastrica ed uno per polmonite. Sospensione dello steroide In 17 pazienti (49%) lo steroide fu sospeso fra il 4 ed il 272 giorno, (82 ± 75), secondo la situazione clinica e la compliance (figura 1). 152

5 Due pazienti che sospesero gli steroidi ebbero un precedente episodio di rigetto acuto, completamente reversibile. Quasi tutti i pazienti ebbero un follow-up tranquillo dopo la sospensione degli steroidi, 4 pazienti ebbero afte orali e 4 artralgia. Il tempo medio di comparsa dell artralgia fu 66 giorni (39,3 ± 88). Un paziente guarì spontaneamente, un altro migliorò con trattamento endovena con desametazone seguito da una singola dose di metotrexate (10 mg) e, successivamente, 5 ASA. La funzione renale rimase stabile dopo sospensione degli steroidi: la creatininemia fu 1,4 ± 03 prima della sospensione e 1,3 ± 4 04 un anno dopo la sospensione. La figura 2 indica le dosi ed i livelli dei differenti farmaci immunosppressori durante il follow-up. 3 In 14 pazienti lo steroide fu continuato, per 2 la presenza d insufficienza renale persistente (6 pazienti), per depressione midollare (4 pazienti), artralgia severa (1 paziente) o 1 per altre situazioni cliniche instabili. I suddetti problemi suggerirono prudenza prima 0 di sospendere gli steroidi. In alcuni casi, i pazienti stessi rifiutarono la sospensione degli steroidi. Discussione Recenti studi prospettici hanno mostrato un filtrato glomerulare 11 più elevato ed una più lunga sopravvivenza renale e più favorevoli reperti istologici 12 in pazienti trattati a lungo termine con SRL rispetto a pazienti trattati con SRL e CSA. Tuttavia, il valore clinico dell associazione CSA-SRL, per la sinergia tra i due farmaci, è rilevante perché offre una immunosoppressione più potente di quella offerta dai due farmaci presi separatamente. L associazione SRL-CSA impiegata nel presente studio fu in genere ben gestibile, nonostante alcuni inconvenienti dei quali è bene tenere conto: circa l 80% dei pazienti che iniziarono il trattamento con CSA-SRL continuò ad essere trattato con quest associazione nel lungo termine (tabella I); la sopravvivenza renale fu soddisfacente, benché 4 reni furono persi nell immediato post-trapianto per cause chirurgiche non correlabili alla terapia. La perdita di 3 reni per trombosi dell anastomosi è difficilmente attribuibile alla terapia immunosoppresiva. In uno studio retrospettivo di Langer et al., che in- Numero dei pazienti // Giorni Figura 1. Intervallo di tempo intercorso fra il trapianto e la sospensione degli steroidi in diversi gruppi di pazienti. 1 o mese 6 o mese 12 o mese Ciclosporina Sirolimus TL ng/ml Dose mg/die Figura 2. Dose e livelli (C0) medi di ciclosporina e sirolimus durante il primo anno di follow-up post-trapianto.

6 cluse 356 pazienti, non fu rilevata una differente prevalenza di trombosi dei vasi renali nei pazienti trattati con CSA, prednisone e SRL (6,5%) vs. pazienti trattati con CSA e prednisone (5,2%) con o senza azatioprina 13. Un aumento delle perdite renali per sanguinamento dell anastomosi nei pazienti trattati con CSA e SRL non è stato descritto. Tuttavia, la deiscenza dell anastomosi bronchiale con questa associazione fu descritta in 4 su 15 pazienti entro sei mesi dal trapianto polmonare 14. Questa evenienza causò la morte del paziente in 3 casi, perciò lo studio fu interrotto. Nel presente studio, la sopravvivenza del paziente è stata buona. Un paziente morì per setticemia a partenza da un infezione della ferita chirurgica complicata da una fistola urinosa. Un secondo paziente morì 44 giorni dopo il trapianto per leucemia acuta che si sviluppò nella prima settimana post-trapianto dopo un trattamento con OKT3 di 10 giorni. Un risultato molto importante del presente studio è costituito dalla bassa incidenza di rigetto acuto nonostante il cattivo match HLA nella maggioranza dei pazienti. Una bassa incidenza di rigetto fu presente anche nei pazienti che sospesero gli steroidi e minimizzarono la dose della CSA nel follow-up a lungo termine. Un dato rilevante fu l elevata incidenza di episodi di DGF con necessità di dialisi che si verificò in 8 pazienti. L evento potrebbe essere attribuito a nefrotossicità acuta causata dall associazione CSA-SRL. Abbiamo cercato di contrastare il rischio di questo evento riducendo la dose o ritardando l inizio della terapia con CSA. Una nefrotossicità diretta dovuta al SRL è improbabile, almeno alle dosi terapeutiche impiegate per questo farmaco. Una severa insufficienza renale acuta fu descritta dopo esposizione ad un associazione SRL-tacrolimus (TAC), in due riceventi di trapianto renale da vivente. Questi pazienti ebbero un insufficienza renale acuta 15 giorni dopo il trapianto con livelli di SRL e TAC attorno a 15 ng/ml. La biopsia renale mostrò una necrosi tubulare (ATN) acuta in entrambi i casi. La dialisi fu interrotta 15 giorni dopo la sospensione della suddetta terapia 15. L impatto dell immunosoppressione sulla DGF fu descritto in un altro studio mono-centro effettuato in 144 pazienti 16. Gli autori osservarono che la DGF fu più comune nei pazienti trattati con SRL rispetto a quelli che non ricevettero questo farmaco (25,5 vs. 8,9% p < 0,029). La DGF fu correlata positivamente alla dose di SRL. Inoltre, nei pazienti che svilupparono DGF, la necessità e la durata della dialisi aumentarono con l età del donatore e si ridussero con l aumento della dose di MMF. Tutte le biopsie effettuate nei pazienti con DGF mostrarono ATN. Due dei pazienti trattati con SRL e TAC svilupparono la formazione di cilindri tubulari simili a quelli presenti nella cast nephropathy del mieloma. I cilindri erano composti di cellule tubulari degenerate. I suddetti reperti suggeriscono che il SRL 154 Mesi N. pazienti (%) Ciclosporina 31 (88,5) 29 (93,1) 28 (92,8) Sirolimus 35 (100) 24 (82,7) 23 (82,1) Micofelonato 4 (17,2) 5 (14,2) 4 (14,2) Steroidi 35 (100) 12 (41,37) 11 (39,2) Tabella I. Numero e percentuale (in parentesi) dei pazienti trattati con diversi farmaci immunosoppressori nel corso del primo anno di follow-up post trapianto.

7 esercita un azione tossica sulle cellule epiteliali tubulari oppure ritarda la loro guarigione e rigenerazione causando un aumento dell incidenza d insufficienza renale acuta. Inoltre il SRL, combinato con TAC, può portare ad estensiva ATN con un pattern peculiare di cast nefropathy. Studi sperimentali hanno escluso una diretta nefrotossicità cronica dovuta a SRL, almeno al dosaggio impiegato per questo farmaco nell uso clinico 17. In diversi trial prospettici fu evidente che pazienti con trapianto renale trattati con SRL in combinazione con farmaci anticalcineurinici ebbero una creatininemia ed una pressione arteriosa più elevate rispetto ai pazienti trattati con SRL e MMF o azatioprina. In uno studio retrospettivo coordinato da Kahan, si dimostrò che l associazione SRL-CSA è capace di ridurre l incidenza di rigetto acuto (8,5 vs. 32% rispetto al gruppo di controllo) 17. In un altro studio gli stessi autori dimostrarono che, riducendo a metà la dose di ciclosporina, la protezione contro il rigetto acuto fu mantenuta con livelli del SRL fra 8-10 ng/ml. Solo i pazienti afro-americani e quelli iperimmunizzati necessitarono di dosi usuali di CSA per controllare l incidenza di rigetto 9. Malahat et al. tentarono di sospendere gli steroidi in 156 pazienti con trapianto renale dopo un periodo variabile da una settimana a due anni (media 369 giorni), usando un associazione SRL (livelli ng/ml) e CSA (livelli ng/ml). Dopo 3 anni, 117 pazienti (75,4%) sospesero con successo gli steroidi; 12 trapianti furono persi alla fine del follow-up 18. Una simile esperienza fu fatta dal gruppo collaborativo italiano che usò l associazione CSA-SRL in pazienti con tossicità da steroidi (diabete, osteoporosi, ipercorticismo) 10. I pazienti iperimmuni e quelli che ebbero rigetto acuto furono esclusi da questo studio. Nessun paziente ebbe episodi di rigetto provato biopticamente dopo la sospensione degli steroidi nel suddetto studio, per quanto questa diagnosi fosse stata fatta solo su base clinica, in 3 pazienti osservati in un singolo centro, che osservò 3 episodi d insufficienza renale acuta accompagnati da artralgia e edema delle caviglie. Tutti i 3 pazienti ebbero una remissione dei sintomi dopo che il SRL fu sospeso e fu iniziato un trattamento con pulses di metilprednisone. Sfortunatamente la biopsia renale non fu fatta in tali occasioni perché la diagnosi di rigetto acuto apparve ovvia in tale contesto. In seguito, simili episodi caratterizzati da un rapido aumento della creatininemia, artralgie ed edema alle caviglie, occorsero in 12 su 42 pazienti dopo che essi sospesero lo steroide. I suddetti sintomi si ridussero gradualmente, quando la dose del SRL fu ridotta. In nessun caso la biopsia renale documentò un rigetto acuto; in pochi casi fu necessario sospendere la terapia e prescrivere nuovamente gli steroidi per controllare i sintomi. Nella maggior parte dei casi furono effettuate una riduzione del SRL ed una graduale riduzione della dose della CSA fino a 50 mg/die in alcuni pazienti, raggiungendo livelli anche inferiori a 50 ng/ml per controllare l aumento della 155

8 creatininemia e le artralgie. In alcuni pazienti l artralgia fu controllata con l impiego di pulses di mg di desametazone, ripetuti dopo 4-6 giorni, per due o tre volte, in un caso con l impiego settimanale di metotrexate i.m. (10 mg). L artralgia è stata riportata in 25-31% pazienti trattati con associazioni che comprendevano il SRL. Attualmente non è possibile indicare la causa di tale fenomeni, difficilmente attribuibili a rigetto acuto, in assenza di una progressiva e permanente perdita di funzione renale e/o di segni istologici di rigetto. In alcuni casi l aumento dei valori della proteina C reattiva osservati nei nostri pazienti con artralgia indica una probabile natura infiammatoria del fenomeno. Questa ipotesi è più verosimile nel contesto clinico suddetto perché i sintomi furono controllati dall impiego di steroidi e metotrexate. Un importante rilievo è l elevata incidenza di complicanze chirurgiche occorrenti nel post-trapianto. La deiscenza della ferita chirurgica fu osservata in 7 casi (20%), il linfocele in altrettanti. Una simile incidenza fu descritta da altri autori. Hricik, in uno studio prospettico nel quale il SLR fu usato in associazione con il TAC per ridurre-sospendere gli steroidi, osservò in 20/44 pazienti una ritardata guarigione della ferita e/o infezione, fistola urinosa, deiscenza o linfocoele nel follow-up dopo trapianto. In un altro studio, 15 riceventi trattati con SRL furono comparati con 15 pazienti con pari fattori di rischio per l infezione della ferita, riceventi CSA o TAC in associazione con MMF e prednisone 19. Lo studio mostrò che il 53% dei pazienti del gruppo 1 e il 7% di quelli del gruppo 2 ebbero una o più complicazioni della ferita chirurgica. Le sopravvivenze attuariali relative alla vita e alla funzione renale furono simili. Un aumento dell incidenza di linfocele nei pazienti che ricevono SRL è un aspetto di comune osservazione. Un recente studio retrospettivo effettuato in un singolo centro mostrò un aumentata incidenza di raccolte liquide peri-renali (38,1 vs 17,7) ed un maggior numero di linfoceli richiedenti trattamento (31,5,8 vs 4,4) nei pazienti in trattamento con SRL vs. pazienti che non ricevettero questo farmaco 20. Conclusioni L associazione CSA-SRL è molto efficace nel controllare il rigetto acuto. Un migliore impiego della suddetta associazione, ottenibile riducendo la dose della CSA, ha permesso quasi sempre un buon controllo della nefrotossicità e di altri effetti collaterali dovuti agli agenti senza aumentare l incidenza dei rigetti. L elevata incidenza di DGF e di complicanze chirurgiche osservate nella nostra esperienza sembrano maggiori rispetto a quelle osservate con l impiego della CSA senza SRL. Queste complicazioni possono essere causate dall interferenza del SRL su metabolismo della CSA, ma è possibile che alcune siano collegate all azione anti-fibrotica del SRL ben documentata negli impianti degli stent coronarici in pazienti con infarto del miocardio 21. Questa proprietà è probabil- 156

9 mente utile nel lungo termine, ma può causare preoccupazione nell immediato post-trapianto, in presenza di una ferita chirurgica fresca e di numerose condizioni che possono ritardare il recupero della funzione renale. Recenti studi hanno documentato che la nefrotossicità attribuibile agli agenti (ACN) può essere quasi universale in biopsie renali fatte in diabetici con trapianto rene-pancreas (62% dopo un anno, 96% dopo 10 anni). È possibile che la riduzione degli ACN e l effetto anti-fibrotico del SRL possano essere misure protettive a questo riguardo, ma studi a lungo termine sono necessari per accertarlo. Molto promettente, inoltre, è l azione anti-tumorale che il SRL ha mostrato sperimentalmente e che comincia ad essere chiaramente evidenziata in clinica, in alcuni tumori. Recentemente è stata descritta la remissione totale del sarcoma di Kaposi, insorto durante trattamento con ACN e MMF, che si è verificata in tutti i pazienti nei quali i suddetti farmaci sono stati sostituiti con SRL 22. È probabile che quest azione del SRL si mantenga anche in associazione con CSA o altri farmaci. Nel nostro centro, dove l associazione SRL-CSA è effettuata come terapia principale dei nostri pazienti da 10 anni, non abbiamo più osservato nuovi episodi di Kaposi. In conclusione, l associazione CSA-SRL permette una sicura e stabile immunosoppressione ma deve essere individualizzata, considerando sia gli effetti collaterali, sia la diversa risposta dei singoli pazienti. Considerando che il rischio dell immunosoppressione della nefrotossicità è più elevato nei pazienti anziani che hanno un più elevato rischio d infezioni e che la nefrotossicità è più elevata nei pazienti più anziani, la combinazione anti-tor- dovrebbe essere particolarmente indicata nei riceventi di reni non marginali che desiderano sospendere precocemente gli steroidi per ragioni cliniche o estetiche. BIBLIOGRAFIA 1. Pollard SG, Lear PA, Ready AR, et al. Comparison with microemulsion and conventional formulation of cyclosporine A in a preventing acute rejection in de novo kidney transplant patients. The UK Neoral Renal Study Group. Transplantation 1999; 68: Carpentier B, Rostaing L, Bertoux F, et al. A three-arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant recipients. Transplantation 2003; 75: Kahan BD, Kaplan B Lorber ML, et al. RAD in the novo renal transplantation: comparison of three doses on the incidence and severity of acute rejection. Transplantation 2001; 71: Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1998 to N Engl J Med 2000; 342: Product information: Rapamune (sirolimus) oral solution and tablets, Wyeth Laboratories Division of Wyeth-Ayerst Pharmaceutical Inc, Philadelphia, Murgia MG, Jordan S, Kahan BD, et al. A phase I study in quiescent cyclosporine-prednisonetreated renal transplant patients. Kidney Int 1996; 49: Kahan BD, Kramer WG. Median effect analysis of efficacy versus adverse effects of immunosupressants. Clin Pharmacol Ther 2001; 70:

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