Gli scores di rischio nelle sindromi coronariche acute senza sovraslivellamento del tratto ST

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1 Gli scores di rischio nelle sindromi coronariche acute senza sovraslivellamento del tratto ST Stefano Giordanetti *, Remo Melchio ** * SOC Medicina Interna, Ospedale degli Infermi, Biella. stefano.giordanetti@teletu.it ** Divisione di Medicina Interna, A.O. S. Croce e Carle, Cuneo. Le sindromi coronariche acute (SCA) costituiscono una complicanza della malattia aterosclerotica coronarica: sono in genere precipitate dalla trombosi acuta indotta dalla rottura di una placca aterosclerotica (con o senza vasospasmo) da cui conseguono una improvvisa e critica riduzione del flusso coronarico e l ischemia miocardica. Se il dolore toracico rappresenta il sintomo di presentazione delle SCA nella maggior parte dei casi, è l ECG a definirne la classificazione e il successivo trattamento: STEMI (infarto miocardico con sovraslivellamento del tratto ST), NSTEMI (infarto miocardico senza sovraslivellamento del tratto ST) e angina instabile 1. Le sindromi coronariche acute sono espressione quindi di un continuum fisiopatologico associato tuttavia ad un ampio range di gravità e prognosi differenti, da minime o nulle conseguenze fino alla morte: può essere utile sottolineare come anche nel gruppo del NSTEMI e angina instabile (UA: unstable angina), che complessivamente ha una prognosi a breve termine migliore rispetto allo STEMI (mortalità intraospedaliera: 4% vs 7%), esistono pazienti che corrono un maggior rischio di morte o di eventi gravi e che possono beneficiare di trattamenti più aggressivi. Al contrario, è stato verificato come sottoporre a trattamenti invasivi pazienti a rischio basso espone ad una maggior incidenza di eventi avversi 2. Le linee guida invitano i medici a individuare il più precocemente possibile i sottogruppi di pazienti più a rischio, al fine di definire l adeguato setting di ricovero e di orientare in modo appropriato e tempestivo gli interventi terapeutici. Questa operazione è resa possibile dall uso degli scores, strumenti prognostici derivati da trial controllati (es: TIMI risk score) o da registri di popolazione (es: GRACE), costituti da variabili cliniche associate in modo indipendente con la prognosi avversa (in genere morte o reinfarto). Gli scores TIMI e GRACE sono stati sottoposti a numerosi studi di validazione, recentemente oggetto di una ampia metanalisi 3-5. L efficacia discriminativa di questi modelli è tipicamente misurata dalla area della curva ROC o statistica C, compresa tra 0.5 (potere discriminante assente) ad un massimo di 1. Un modello con una statistica C tra 0.6 e 0.7 si può definire di valore clinico limitato, tra 0.7 e 0.8 ha un valore modesto, maggiore di 0.8 ha un potere discriminante adeguato per essere utilizzato nella pratica clinica. TIMI risk score Lo score TIMI è stato derivato dalla coorte di 1957 pazienti con angina instabile o NSTEMI del trial TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) 11B, destinati a ricevere eparina non frazionata 3. L end point principale (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente) si verificò a 14 giorni nel 16.7% dei casi. All analisi multivariata 7 variabili rimasero significativamente correlate all outcome e formarono il set finale dello score: età >65 anni, almeno 3 fattori di rischio per CAD (famigliarità per CAD, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete o essere fumatore), stenosi coronarica nota significativa (>50 %), ST sottoslivellato all ingresso, sintomi severi (es: almeno 2 episodi di angina nelle ultime 24 h), uso di aspirina negli ultimi 7 giorni, CK-MB o troponina elevati (Figura 1). Le variabili presen- Anno XIV n. 3 Giugno Decidere in Medicina 69

2 punteggio TImI Variabile punteggio parziale Score totale Categoria di rischio rischio morte o ImA nei successivi 14 giorni rischio di: morte o ImA o ptca/bpac nei successivi 14 gg Età 65 aa 1 0/ fattori di rischio basso 1 2 CAD * 3 8 Stenosi coronarica nota > 50% medio Uso di ASA nei 7 gg precedenti Angor grave (> 20 min) / 2 episodi /24 ore Enzimi miocardici alto 1 6 positivi Sottoslivellamento ST 0.5 mm 1 7 * Fumo, diabete, ipertensione, ipercolesterolemia, familiarità per CAD, Fig. 1. Score TIMI. tavano coefficienti simili alla regressione logistica, per cui nel costruire lo score fu assegnato un valore di 1 se la variabile era presente e 0 se era assente. Lo score è quindi stato validato nel gruppo destinato ad enoxaparina del TIMI 11B e nei gruppi destinati rispettivamente ad eparina non frazionata ed enoxaparina del trial ESSENCE. La statistica C nel set di derivazione era di 0.65 e nel set di validazione variava da 0.59 a Limiti del TIMI risk score sono rappresentati dal fatto di essere derivato da un trial (da cui venivano esclusi i pazienti ad alto rischio) e dell essere uno score qualitativo (le variabili sono inserite come presenti/assenti e non con un valore continuo), il che contribuisce a ridurre la sua performance discriminativa. Ulteriori studi di validazione hanno confermato una statistica C <0.7 e anche la metanalisi di D Ascenzo conferma una AUC di 0.54 per gli studi di validazione a breve termine e di 0.67 per quelli a lungo termine 4,5. Malgrado le performance non proprio soddisfacenti lo score TIMI è diventato popolare anche per la semplicità d uso, tanto da essere proposto anche per la stratificazione dei pazienti con dolore toracico nel Dipartimento di Emergenza: tuttavia gli studi di validazione in questo setting hanno dimostrato una sensibilità variabile dal 91 al 95% nei pazienti con score 0, insufficiente per permettere una dimissione in sicurezza dal pronto soccorso sulla base dell assenza delle variabili dello score (concepito infatti per stratificare i pazienti con sindrome coronarica acuta definita) 6. Esiste anche uno score TIMI diverso, studiato per i pazienti con STEMI candidabili alla trombolisi, derivato dal trial INTIME II 7, che include le seguenti variabili: età > 65 (2 punti), età > 75 (3 punti) diabete/ipertensione o angina (1 punto), pressione arteriosa sistolica < 100 mmhg (3 punti), frequenza cardiaca > 100 (2 punti) Killip II-IV (2 punti), peso <67 kg (1 punto), STE- MI anteriore o blocco di branca sinistra (1 punto), tempo dai sintomi al trattamento > 4 h (1 punto): la potenza prognostica per la mortalità a 30 giorni e a 5 anni è buona (statistica c ) anche quando è stato testato nei pazienti con STEMI sottoposti a angioplastica primaria Decidere in Medicina - Anno XIV n. 3 Giugno 2014

3 PURSUIT score Lo score PURSUIT è uno score semiquantitativo derivato da 9461 pazienti inclusi nel PUR- SUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) trial, che ha studiato l uso di eptifibatide nei pazienti con NSTE-ACS e ha registrato a 30 giorni una mortalità del 3.6% e una incidenza di reinfarto del 11.4% 9. Le seguenti variabili hanno dimostrato una associazione indipendente con l outcome all analisi multivariata: età, sesso, classe di angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) >II nelle 6 settimane precedenti, frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica, segni di scompenso cardiaco e ST sottoslivellato all ingresso. Nello studio di derivazione la statistica C era di 0.67 per l end-point composito e 0.81 per la mortalità da sola. Malgrado possieda una discreta capacità predittiva lo score PURSUIT non è abitualmente utilizzato nella pratica clinica e non compare tra gli scores proposti per la stratificazione del rischio dalle Linee Guida per le Sindromi Coronariche Acute della Società Europea di Cardiologia. FRISC score Lo score FRISC è stato derivato dal braccio trattamento non invasivo del trial FRSC II, disegnato per valutare l incidenza di mortalità o mortalità e infarto miocardico ad 1 anno di 2547 pazienti con NSTE-ACS randomizzati a trattamento invasivo vs non invasivo 10. Include 6 variabili (a ciascuna 1 punto): età >70 anni, sesso maschile, diabete, storia di infarto miocardico, ST sottoslivellato all ingresso, incremento dei markers di mionecrosi, incremento dei markers di infiammazione (fibrinogeno > 3.8 g/l, IL-6 > ng/l, PCR > 10 mg/l). La statistica C era 0.77 per la mortalità e 0.77 per l end point composto di mortalità e infarto miocardico. Gli autori concludono che una strategia invasiva è raccomandata se il punteggio è >2. GRACE score Lo score GRACE è stato sviluppato sulla base del Global Registry of Acute Coronary Event, un registro di popolazione che ha arruolato in modo consecutivo pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta (STEMI, NSTEMI, angina instabile) in 200 ospedali di 28 nazioni. Dallo score originariamente concepito come modello predittivo di mortalità intraospedaliera in pazienti ricoverati per sospetta SCA (NSTEMI/UA) è successivamente derivato un modello predittivo di mortalità a 6 mesi dalla dimissione, evolutosi infine nel GRACE risk score attualmente di più diffusa applicazione (Figura 2), basato su 8 variabili, predittori indipendenti di rischio di morte e di morte/infarto miocardico dal momento del ricovero a 6 mesi dalla dimissione 11. Delle 8 variabili considerate, sei sono associate all evento acuto (event-related: frequenza cardiaca e pressione arteriosa sistolica alla presentazione, deviazione dell ST, elevazione degli enzimi cardiaci, classe Killip di scompenso cardiaco, arresto cardiaco), due alle caratteristiche del paziente (patient-related: età e creatininemia); quattro variabili sono quantitative (frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica, età e creatinemia), 3 sono qualitative (deviazione del segmento ST, movimento degli enzimi cardiaci, arresto cardiaco) ed una si può definire semiquantitativa (classificazione Killip). Ogni variabile assegna un punteggio: lo score può variare da 1 a 372. Sono state definite 3 categorie di rischio in base allo score. Lo score GRACE è stato validato sui dati di numerosi trials e registri di popolazione. Le linee guida ESC e ACCF/AHA per NSTEMI/UA assumono un GRACE-score > 140 per discriminare i pazienti ad alto rischio da destinare ad un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo. Le evidenze in letteratura hanno confermato che lo score GRACE possiede un buon potere prognostico intraospedaliero ed a 6 mesi, confermato ad 1 anno; nel lungo termine il potere predittivo delle variabili relate alle caratteristiche del paziente prevale su quello delle variabili evento-relate 11. Uno recente studio di validazione a lungo termine (4 anni) ha assegnato allo score GRACE in indice C 0, Nel 2012 il GRACE score è stato ulteriormente evoluto sostituendo l uso di diuretici alla classificazione Killip e la presenza di insufficienza renale ai valori di creatinina. Con l ultima evoluzione del GRACE (validata sui dato del registro francese FAST-MI) la predittività per mor- Anno XIV n. 3 Giugno Decidere in Medicina 71

4 punteggio GrACe (2003) Classe Killip punti pa sistolica mmhg punti Frequenza cardiaca bpm punti età punti Creatininemia ml/dl punti I II III IV > Arresto punti Slivellamento punti Innalzamento punti cardiaco all esordio (ricovero) di ST enzimi cardiaci NO 0 NO 0 NO 0 SI 39 SI 28 SI 14 Punteggio GRACE: somma dei punteggi parziali per ogni variabile Fig. 2. Score GRACE (2003). te e morte/infarto miocardico si è estesa da 6 mesi ad un anno e la sola predittività di morte a 3 anni. Scores di rischio emorragico L approccio aggressivo al paziente con SCA, in termini di terapia antitrombotica e procedure invasive comporta un aumento del rischio di complicanze emorragiche; gli eventi emorragici maggiori si associano a peggioramento degli outcome. Molti fattori associati ad incremento del rischio ischemico (età, insufficienza renale, diabete mellito, anemia) sono anche predittori di rischio emorragico 14. L accurata stratificazione del rischio di complicanze emorragiche è necessaria per una scelta terapeutica su misura. La formulazione di uno score di rischio emorragico è ostacolata dalle controversie nei maggiori trials e registri di pazienti sulla definizione di evento emorragico maggiore e sulla categorizzazione prognostica. Le linee guida ESC 2011 raccomandano per la valutazione del rischio emorragico lo score CRUSADE 15 che considera 8 predittori indipendenti (ematocrito < 36%, clearance della creatinina, frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica <110 mmhg ovvero >180 mmhg, sesso femminile, segni di scompenso cardiaco all esordio, anamnesi di patologia vascolare, diabete mellito) e categorizza i pazienti secondo quintili di rischio emorragico crescente. Scores a confronto Numerosi scores sono stati elaborati per la stratificazione del rischio nella SCA; limite di detti score è l essere validati in uno specifico subset di pazienti (STEMI vs NSTEMI/UA): nell ambito NSTEMI-ACS, gli scores più utilizzati sono TIMI, PURSUIT e GRACE. Altri, come l HEART score, specificamente concepito per la valutazione del dolore toracico nel dipartimento di emergenza, necessitano ulteriori validazioni. 72 Decidere in Medicina - Anno XIV n. 3 Giugno 2014

5 Ogni score presenta peculiarità in base alla composizione: tutti comprendono variabili associate all evento ischemico acuto; il TIMI considera variabili basate su informazioni anamnestiche (fisiologiche e patologiche), il PURSUIT introduce variabili emodinamiche, mentre il GRACE include la funzionalità renale, predittore prognostico validato nella SCA 16. Gli scores si distinguono in qualitativi (se includono esclusivamente variabili discrete) o quantitativi (se includono variabili continue). TIMI è uno score qualitativo, PURSUIT semiquantitativo, mentre GRACE è uno score quantitativo. Il solo utilizzo di variabili dicotomiche negli scores qualitativi li rende di più semplice esecuzione, ma ne limita l efficacia di stratificazione prognostica man mano che il Paziente si allontana dagli estremi dello spettro di rischio. Gli scores qualitativi (PURSUIT, GRACE) descrivono meglio il continuum di rischio del singolo paziente con SCA. L efficacia predittiva di uno score è tanto più affidabile quanto più lo score appare in grado di ricalcare la popolazione di pazienti cui viene applicato nella pratica clinica: a differenza di score (TIMI; PURSUIT) estrapolati da popolazioni selezionate per clinical trial, lo score GRACE, sviluppato su una popolazione derivata da arruolamento consecutivo in registri clinici, risulta pertanto più rappresentativo dei pazienti real life. I dati in letteratura hanno confermato la superiorità predittiva degli scores qualitativi rispetto ai quantitativi: potere predittivo ad un anno superiore per gli scores GRACE e PURSUIT rispetto a TIMI, potere predittivo dello score GRACE superiore a PURSUIT e TIMI 4,5,12, 17. Le recenti linee guida per la gestione delle sindrome coronarica acuta ESC 2011 ed ACCF- AHA 2012 riconoscono in particolare al GRACE un ruolo nel selezionare i pazienti ad alto rischio cui destinare un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo. La linea guida NICE n. 94 raccomanda l uso dello score GRACE alla luce della sua superiorità predittiva sugli altri scores pubblicati 18. Riflessioni Nonostante le validazioni e il riconoscimento delle linee guida, gli scores in cardiopatia ischemica acuta non vengono correntemente utilizzati 19. La ritrosia nell utilizzo degli scores è ascritta alla loro complessità, che mal si concilia con i tempi della decisione clinica e ad una sorta di ostilità nei confronti degli scores in sè, accusati di defraudare il Medico dell autonomia nel giudizio clinico. Gli scores qualitativi (TIMI) sono più semplici da calcolare, quindi più immediatamente fruibili al letto del malato. Al crescere della efficacia predittiva degli scores, aumentano le variabili considerate e la complessità di calcolo: gli scores quantitativi, necessariamente più complessi, in alcuni casi richiedono l uso di un supporto informatico. Per i più comuni risk-score sono comunque disponibili calcolatori sul web, spesso scaricabili off-line come app per i più comuni OS per tablet e smartphone, il che ne agevola la fruibilità, anche al letto del Paziente. Gli scores di rischio hanno limiti intrinseci: tendono necessariamente a schematizzare l approccio al paziente, sottovalutandone la complessità clinico/anamnestica. Le linee guida ESC 2011 sottolineano come gli scores siano strumenti di supporto, non sostitutivi del giudizio clinico nel guidare le decisioni mediche. Tuttavia va tenuto presente che gli score hanno dimostrato di conferire un importante valore prognostico aggiuntivo alla valutazione del medico, in merito alla stratificazione del rischio 5. Le informazioni fornite dallo score non mortificano il ruolo del giudizio clinico e dell esperienza professionale nel processo decisionale, ma forniscono una base di valutazione condivisibile tra colleghi e strutture, su cui calibrare l approccio diagnostico terapeutico al paziente: sono un supporto validato e riconosciuto su cui basarsi per applicare le evidenze scientifiche al singolo caso clinico, uniformare i flussi di informazioni (passaggi di consegne, indicazione di ricovero, intensità di cure), ottimizzare l allocazione di risorse umane e strumentali; inoltre rappresentano uno strumento validato a tutela delle decisioni mediche assunte. Allo stato attuale delle evidenze scientifiche, l approccio al paziente con SCA non deve prescindere da una stratificazione prognostica mediante uno score validato, corredato, in presenza di indicazione ad approcci aggressivi, dalla valutazione del rischio emorragico. Anno XIV n. 3 Giugno Decidere in Medicina 73

6 Per diffondere l applicazione degli scores, è fondamentale semplificarne l approccio, selezionando un ristretto panel di scores di utilizzo più frequente, in modo da familiarizzare con la loro applicazione nella pratica quotidiana. Considerazioni particolari: il paziente anziano È esperienza comune, confermata dalle statistiche, il crescente numero di ricoveri di pazienti anziani con SCA nelle Divisioni di Medicina Interna. Linee guida e scores di rischio non sono disegnati sul paziente anziano con plurime comorbidità, pertanto la loro validità non è trasferibile in questo particolare ambito di pazienti se non con una adeguata dose di senso critico. Tuttavia i dati del registro GRACE e del trial TACTICS- TIMI evidenziano come il beneficio prognostico dall approccio precoce invasivo nella gestione della SCA-NSTEMI in pazienti a elevato score di rischio sia tendenzialmente più marcato nei pazienti anziani, confermando l opportunità di una corretta stratificazione dei pazienti 20. Nel Paziente anziano si impongono prudenza, consapevolezza critica circa le aspettative prognostiche in termini di sopravvivenza e qualità della vita, empatia e condivisione delle scelte terapeutiche: a maggior ragione gli scores di rischio si confermano uno strumento utile per confortare con un dato obiettivo decisioni cliniche spesso complesse e controverse. Bibliografia 1. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the task force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32: Van de Werf F, Gore JM, Avezum A, Gulba DC, Goodman SG, Budaj A, Brieger D, White K, Fox KA, Eagle KA, Kennelly BM; GRACE Investigators. Access to catheterisation facilities in patients admitted with acute coronary syndrome: multinational registry study. BMJ. 2005; 26; 330 (7489): Antman E, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, et al. The TIMI Risk Score for Unstable Angina/Non ST Elevation MIA Method for Prognostication and Therapeutic Decision Making. JAMA. 2000;284(7): D Ascenzo F, Biondi-Zoccai G, Moretti C, et al. TIMI, GRACE and alternative risk scores in acute coronary syndromes: a meta-analysis of 40 derivation studies on 216,552 patients and of 42 validation studies on 31,625 patients. Contemp Clin Trials 2012; 33: Yan AT, Yan RT, Tan M, et al. Risk scores for risk stratification in acute coronary syndromes: useful but simpler is not necessarily better. Eur Heart J 2007;28: Hess EP, Perry JJ, Calder LA, Thiruganasambandamoorthy V, Body R, Jaffe A, Wells GA, Stiell IG. Prospective validation of a modified thrombolysis in myocardial infarction risk score in emergency department patients with chest pain and possible acute coronary syndrome. Acad Emerg Med (4): Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: an Intravenous NPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early II trial substudy. Circulation 2000;102: Lev EI, Kornowski R, Vaknin-Assa H, et al. Comparison of the predictive value of four different risk scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2008; 102: Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The PURSUIT investigators. Circulation 2000;101: Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Husted S, Kontny F, Ståhle E, Swahn E, Venge P, Siegbahn A, Wallentin L. FRISC score for selection of patients for an early invasive treatment strategy in unstable coronary artery disease. Heart Aug;91(8): Keith AA Fox et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ November 25; 333(7578): Jneid H et al ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update) A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2012; 126: Decidere in Medicina - Anno XIV n. 3 Giugno 2014

7 13. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Heart J Jan;153(1): Moscucci M et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) Eur Heart J 2003;24: Ryan JW et al. Optimal Timing of Intervention in Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Insights From the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Registry. 16. Matos D Almeida Santos JC et al. Prognostic Factors in Patients with Acute Coronary Syndrome without ST Segment Elevation. Arq Bras Cardiol. 2013; 100(5): Alexander KP, Newby LK, Cannon CP, et al. Acute coronary care in the elderly, part I: Non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: in collaboration with the Society of Geriatric Cardiology. Circulation. 2007;115: Unstable angina and NSTEMI The early management of unstable angina and non-st-segment-elevation myocardial infarction. NICE guideline 94 March Backus BE et al. Risk scores for patients with chest pain: evaluation in the emergency department. Curr Cardiol Rev 2011; 7, Devlin G. et al. Management and 6-month outcomes in elderly and very elderly patients with highrisk non-stelevation acute coronary syndromes: The Global Registry of Acute Coronary Events Eur Heart J : reazioni avverse da farmaci e nuova normativa in materia di farmacovigilanza Bibliografia 1. McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii: Dally A. Thalidomide: was the tragedy preventable? Lancet 1998 Apr 18; 351(9110): Menard J. Benfluorex: analysis of a drug-related public health crisis. Diabetes Metab 2011; 37: Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA 2010; 304: Gazzetta ufficiale dell Unione europea del 31 dicembre REGOLAMENTO (UE) N. 1235/2010 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 15 dicembre gov.it/sites/default/files/reg_2010_1235_it.pdf 11. Gazzetta ufficiale dell Unione europea del 31 dicembre DIRETTIVA 2010/84/UE DEL PAR- LAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 15 dicembre Gazzetta ufficiale dell Unione europea del 20 giugno REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) N. 520/2012 DELLA COMMISSIONE del 19 giugno Anno XIV n. 3 Giugno Decidere in Medicina 75