Ipotesi sulla schizofrenia *

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1 .1 Ipotesi sulla schizofrenia * Dr. Giuseppe Sapienza PSICHIATRA DIRIGENTE PRESSO DSM RAGUSA CORSO FORMAZIONE 2011 RG *riadattamento da: Prof. Alfonso Tortorella Università di Napoli

2 Diapositiva 1.1 Università; 23/06/2006

3 Eventi Stressanti Divorzioi Traumi Infantili Fattori nutrizionali Anossia Perinatale/ complicanze ostetriche/ virus schizofrenia i Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è influenzata da fattori ambientali Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

4 FASI della MALATTIA Stage of Illness Premorbid Prodromal Onset/deterioration Residual/sable Healthy Worsening severity of signs and symptoms Gestation/Birth Years Abnormal Brain Development Neurochemical Dysregulation Neurodegenerative? Frankle et al., Neuroreport, 2003

5 Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo (Migrazione neronale, Selezione neuronale, Sinaptogenesi Circuitazione cerebrale) Fattorineurodegenerativi (Neuroplasticità, Necrosi e apoptosi,fattori neurotrofici) Alterazione progressiva del neuro-sviluppo

6 = neurone sano = neurone difettoso Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

7 Migrazione corretta Migrazione sbagliata Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

8 Sinaptogenesi A B C D E F Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

9 Glutammato e sinaptogenesi Synapse formation Synapse stabilization Formation of neuronal circuits A Normal glutamate system B Hypoactive glutamate system Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

10 Spine dendritiche dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia i A 0.6 (spines/μm) A F =2.52,,p=0.09 B F =6.01,,p=0.006 C F =2.70,,p=0.08 pine density Mean s C S P C S P C S P Subject group Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

11 Connessione corretta Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

12 Connessione sbagliata Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

13 disturbo genetico della sinapsi? GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1 Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis COMT Cellular neuropathology Dysregulated dopaminergic transmission Cognitive and other trait features Psychotic symptoms GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase; CHRNA7 = α7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1; DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1 Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

14 Espressione dei geni nella schizofrenia PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups Cy5 intensity Schiz zophrenic Control subjects Cy3 intensity Frankle et al., Neuron, 2003

15 Neuroplasticità Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l attività Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation Mediata, in parte, dalla cascata di secondi messaggeri indotta dall interazione neurotrasmettitori-recettori Il cervello non è fisso dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l adolescenza Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività La plasticità del cervello è essenziale per l apprendimento e la memoria

16 Necrosi Apoptosi Assassinio del neurone Suicidio del neurone Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

17 Schizofrenia e neurodegenerazione A B C Frontal Lobe Tissue Change (%) Frontal Lobe CSF Change (%) Cortical Sulcal CSF Change (%) Controls -7.5 Controls Patients Controls Patients Patients Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

18 Fattori neurotrofici (BDNF*) I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione, la sinaptogenesi, la connettività, il rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e dendriti Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli nella schizofrenia *Brain-derived neurotrophic factor.

19 Il BDNF nella corteccia prefrontale in soggetti con disturbi schizofrenici i i pg BDNF mrn NA/20μg RNA N * S BONF PR ROTEIN (% Control) * N S Grains/cell * II III V VI Cortical Layer Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

20 Neurogenesi Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni Si verifica nel cervello dell adulto d lt (Eriksson 1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000) da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000) Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nell ippocampo del cervello adulto (Gould 1999) Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

21 Alterazione progressiva del neuro-sviluppo La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcune si verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l adolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo) Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto Ho et al., 2003

22 Neuropatologia della schizofrenia Alterazioni macroscopiche Dilatazione dei ventricoli cerebrali Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo) Riduzione dello spessore corticale Riduzione della girificazione corticale Alterazioni morfologiche dell ippocampo Asimmetria cerebrale Tali alterazioni sono presenti: nei pazienti al primo episodio nei pazienti drug-naive prima dell esordioesordio nei parenti sani a rischio Punti critici: risultati spesso contraddittori modificazioni spesso di entità modesta ed espressi come media di gruppo aspecificità Controllo Dilatazione ventricolare Paziente con schizofrenia Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999 Andreasen et al., 2001

23 Neuropatologia della schizofrenia Alterazioni microscopiche Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC Riduzione dei neuroni GABAergici a candelabro nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina ) Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale) Riduzione del numero degli oligodendrociti Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo Presenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell elaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998 Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

24 In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano: l arborizzazione denditrica i corpi neuronali gli assoni i terminali sinaptici elementi gliali Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una patologia sinaptica