61 CONGRESSO NAZIONALE SIGG Centro Congressi Stazione Marittima, Napoli 30 Novembre 3 Dicembre 2016 Update della Fibrosi Cistica: una fragilità età indipendente Dott. Vincenzo Carnovale Università degli Studi di Napoli Federico II CRR Fibrosi Cistica dell Adulto
FIBROSI CISTICA 1:25 Malattia genetica autosomica recessiva più frequente della razza bianca; Mutazione del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) indentificato nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7, che codifica per una proteina di membrana ubiquitaria; Multiorgano; Cronica e progressiva; Diagnosticata attraverso test del sudore ed indagine genetica; 2000 mutazioni note; Incidenza di 1:2500 nati vivi; Frequenza di portatori 1:25 individui.
Vita di una normale proteina-canale CFTR In condizioni normali, la proteina CFTR viene sintetizzata e, quindi, ripiegata e trasportata verso la superficie cellulare (trafficking) dove funziona da canale per il trasporto di Cl e di altri ioni 1-3 4 Espressione sulla superficie CFTR 3 Trafficking delle proteine Golgi 2 Traduzione & maturazione delle proteine Reticolo endoplasmatico 1 Trascrizione genica mrna DNA 1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001. 2. MacDonald KD, et al. Pediatr Drugs. 2007; 9:1-10 3. Lommatzsch ST, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30:531-8
5 Classi di Mutazioni CFTR 2009 mutazioni note I II III IV V Ridotta produzione (G542X) Alterata maturazione (F508del) Alterata regolazione (G551D) Alterata conduttanza (R347P) Ridotta quantità (3949+10KbC>T) La classificazione delle mutazioni della proteina CFTR non è predittiva del fenotipo clinico.
Le mutazioni del gene CFTR provocano i difetti della proteina-canale CFTR che riducono il trasporto di Cl e di altri ioni Mutazioni che riducono la FUNZIONE delle proteine CFTR sulla superficie cellulare (inclusi Gating e Conduttanza) Mutazioni che riducono la QUANTITA' di proteine CFTR funzionali che raggiungono la superficie cellulare 1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001.
Interessamento multiorgano in FC Knowles M.R., NEJM 2002
Il fenotipo FC dipende da diversi fattori Genotipo CFTR Geni modificatori Ambiente Terapie Fattori Iatrogeni
Disabilità Ospedalizzazione Dipendenza funzionale Comorbilità Stato sociale critico Anziano Adulto Fragile FC Stato nutrizionale Polifarmacoterapia
COMORBILITA' Prevalenza di comorbilità e polifarmacoterapia pz. con patologie > 6 (%) pz. con farmaci > 6 (%) 100 75 50 25 0 75 50 25 Anziano "fragile" p=0.31 (ns) POLIFARMACOTERAPIA 100 p=0.34 (ns) Adulto FC 0 Anziano "fragile" Adulto FC Carnovale et al Orizzonti FC 2003
BMI < 21 50 p=0.75 (ns) Prevalenza di ridotto indice di massa corporea (BMI <21) ed ospedalizzazioni pz. con BMI < 21 (%) n. di ospedalizzazioni 40 30 20 10 0 7.5 5.0 2.5 Anziano "fragile" Adulto FC Ospedalizzazioni p=0.08 (ns) 0.0 Anziano "fragile" Adulto FC Carnovale et al Orizzonti FC 2003
100 DISABILITA' (BADL) p=0.11 (ns) Prevalenza di disabilità nelle attività di base (BADL) e strumentali (IADL) della vita quotidiana pz. con n. di funzioni perse > 4 (%) pz. con n. di funzioni perse > 6 (%) 75 50 25 0 75 50 25 Anziano "fragile" DISABILITA' (IADL) 100 p=0.65 (ns) Adulto FC 0 Anziano "fragile" Adulto FC Carnovale et al Orizzonti FC 2003
Specialista d organo Monopatologia Adulto FC Polipatologia Polipatologia Disabilità Internista Geriatra
TERAPIA QUOTIDIANA!
POLIFARMACOTERAPIA Mucolitici Aerosolterapia Fisioterapia respiratoria Antinfiammatori Terapia antibiotica aerosolica Vit A - Vit E Solubilizzanti sali biliari Vit K Estratti Pancreatici suini Mucolitici pancreatici Terapia insulinica Vitamine liposolubili Integratori alimentari Lassativi osmotici Bioarginina Bifosfonati Vit D Calcio
ETÀ MEDIA DI SOPRAVVIVENZA Età (anni) 45 40 41,5 anni 35 30 25 20 15 10 5 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Anni CF Foundation, 2014
Perchè è aumentata la sopravvivenza? Nutrizione Antibiotici Tecniche di FKT Centri di cura Trapianto
Età media di sopravvivenza: ruolo della nutrizione 45 40 Enteral and parenteral nutrition Età (anni) 35 30 25 20 Noted effects of acid environment Enteric-coated Microspheres 15 Pancreatic Enzymes 10 5 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Anni
Vitamine ed Integratori Pipeline CF Foundation
Età media di sopravvivenza: ruolo degli antibiotici Età (anni) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Penicillin Chloroamphenicol Gentamicin Cephalosporins Tobramycin Carbapenems Tobramycin nebulized Macrolides Quinolones Tobramicina in polvere Colimicina in polvere Aztreonam lisina 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Anni
Antibiotici per Aerosol Pipeline CF Foundation
Età media di sopravvivenza: ruolo della FKT respiratoria Età (anni) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Clapping Postural Drainage Active cycle of Breathing Positive Expiratory Pressure Physical Training Intrapulmonary Percussive Ventilation Autogenic Drainage Flutter oscillating PEP Modified AD High PEP High Frequency Chest Compression Ipertonic solution 7% DNAse 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Anni
Fisioterapia Pipeline CF Foundation
Perchè aumenterà ancora la sopravvivenza? Nutrizione FARMACI Antibiotici MODULATORI DELLA Tecniche di FKT CFTR Centri di cura Trapianto
VX-770 (IVACAFTOR) in CF patients carrying G551D (class III) mutation
Modulatori della CFTR Pipeline CF Foundation
Kalydeco Kalydeco (Ivacaftor) è un potenziatore della proteina CFTR attualmente approvato in Nord America (per pazienti di età 2 anni), in Europa (per pazienti età 6 anni) che presentano, su almeno uno dei due alleli, una mutazione gating (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D).
Trasporto di cloro (Normale, %) Ivacaftor aumenta il trasporto di ioni cloruro nei canali CFTR Ivacaftor aumenta la secrezione di cloro mediata da CFTR in cellule G551D/F508del HBE, da ~5% ad un massimo di ~50% nelle cellule non-cf HBE Trasporto di cloro* * Aumento del trasporto di cloro Ivacaftor Dati in archivio * Trasporto transepiteliale di cloro in colture di cellule HBE isolate da un paziente con FC portatore della mutazione G551D. Ivacaftor aumenta significativamente il trasporto di cloro mediato da CFTR Van Goor F, et al. PNAS 2009;106:18825-30
ASL Intensità ASL Ivacaftor aumenta il battito ciliare Si ritiene che la disidratazione della superficie delle vie aeree nel polmone affetto da FC contribuisca all'incapacità delle ciglia di estendersi e di battere normalmente, impedendo loro di fornire la forza motrice per il trasporto del muco 1 E' stato dimostrato che Ivacaftor aumenta la frequenza del battito ciliare quando è aggiunto in colture G551D/F508del CFTR HBE 2 Tracciati del battito ciliare 2 Ivacaftor L'altezza di ASL può influire sul battito ciliare * Ivacaftor Battito ciliare all'interno di ASL Controllo Controllo, Adattato da PNAS 2009 ASL più basso con ridotto battito ciliare * Le rappresentazioni delle ciglia sono state aggiunte sopra l'immagine di ASL 1. Matsui H, et al. Cell. 1998;95:1005-15. 2. Van Goor F, et al. PNAS. 2009;106:18825-30 3. Dati in archivio
Variazione della concentrazione di cloro nel sudore mmol/l (media, IC al 95%) Variazione assoluta media rispetto al basale del cloro nel sudore 5 0-5 -10-15 -20-25 -30 Placebo Ivacaftor Effetto del trattamento fino alla Settimana 24 47,9 mmol/l P<0,0001 Effetto del trattamento fino alla Settimana 48 48,1 mmol/l P<0,0001-35 -40-45 -50-55 -60 Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48 Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Principale endpoint secondario in verde Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Variazione assoluta del FEV 1 % del predetto (media, IC al 95%) Miglioramento rapido e costante del <FEV 1 % del predetto fino alla settimana 48 15 Placebo Ivacaftor 10 5 Effetto del trattamento fino alla Settimana 24 +10,6% P<0,0001 Effetto del trattamento fino alla Settimana 48 +10,5% P<0,0001 0-5 Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48 Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Endpoint primario in verde Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Variazione del peso corporeo kg (media, IC al 95%) Incremento ponderale (Variazione rispetto al basale) 5 Placebo Ivacaftor Effetto del trattamento alla Settimana 24 +2,8 kg P<0,0001 Effetto del trattamento alla Settimana 48 +2,7 kg P = 0,0001 4 3 2 1 0-1 Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48 1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Criteri di Fuchs Esacerbazione polmonare I pazienti con 4 dei seguenti segni clinici soddisfano la definizione di esacerbazione polmonare: Criteri di Fuchs 1 Aumento di tosse Aumento di dispnea (senza componente di reattività delle vie aeree) Aumento di produzione/cambiamento di aspetto dell'escreato Nuova comparsa/aumento di emottisi Temperatura 38 C Perdita di appetito o di peso (non spiegata con le alterazioni dell'alvo) Malessere/affaticabilità/letargia Nuovo riscontro all'esame toracico Nuovo infiltrato alla radiografia toracica Declino della funzione polmonare, FVC o FEV percentuale del predetto >10% rispetto alla precedente misurazione Dolore/dolorabilità sinusale Criteri di Fuchs modificati 2 Aumento di produzione dell escreato Nuova o aumentata tosse con produzione di sangue Aumento di tosse Aumento di dispnea sotto sforzo Malessere/affaticabilità/letargia Anoressia o perdita di peso Febbre Dolore/dolorabilità sinusale Variazioni della secrezione sinusale Nuovi riscontri all'esame toracico Declino della FEV >10% dalla precedente misurazione Alterazioni radiografiche indicative di infezione polmonare 1. Fuchs H, et al. N Engl J Med. 1994;331:637-42. 2. Ramsey B, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72 (Suppl) 3. Ramsey N, et al. N Engl J Med. 1999;340:23-30
Evoluzione della insufficienza respiratoria in CF 100 80 FEV 1 (% predetto) 60 40 20 0 Età Esacerbazioni acute con parziale reversibilità Declino funzionale cronico
Un maggior numero di pazienti trattati con Ivacaftor erano liberi da esacerbazioni fino alle settimane 24 e 48 vs placebo 1,2 Percentuale di soggetti liberi da eventi Criteri di Fuchs modificati 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Placebo Ivacaftor 0,78 0,51 60% di riduzione del rischio di esacerbazione 0,67 0,41 55% di riduzione del rischio di esacerbazione 0,1 0,0 PLACEBO VX-770 Event-Free Rate At Week 48 0.41 0.67 Hazard Ratio: 0.45 ( 0.28, 0.73) P=0.0012 0 8 16 24 32 40 48 Ivacaftor + terapie prescritte per FC (N=83) Placebo + terapie prescritte per FC (N=78) 1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72. 2. Ivacaftor, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Settimana
Risultati: variazione assoluta media vs basale del FEV 1 (% del predetto) in pz trasferiti per rollover allo studio di est. PERSIST a Variazione assoluta del FEV 1 percentuale del predetto (punti %, media ES) STRIVE Adulti/Adolescenti Controllato verso placebo PERSIST Studio di estensione in aperto Iinizio di vacaftor nello studio PERSIST Settimana La risposta ad ivacaftor è stata mantenuta fino a 144 settimane di trattamento nei pazienti adulti/adolescenti che avevano ricevuto ivacaftor durante il precedente studio Negli adulti/adolescenti che avevano ricevuto il placebo durante il precedente studio randomizzato e controllato (RCT), sono stati rilevati miglioramenti del FEV 1 percentuale del predetto comparabili, per ordine di grandezza, a quelli osservati nei pazienti trattati con ivacaftor per 48 settimane durante il precedente studio Gli effetti del trattamento si sono mantenuti durante le 96 settimane di PERSIST FEV 1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ES = errore standard. a Le variazioni medie (grezze) osservate rispetto al basale del FEV 1 percentuale del predetto in STRIVE o ENVISION sono tracciate per ogni punto temporale. Negli studi STRIVE ed ENVISION sono misurate le variazioni rispetto al basale (misurazione più recente prima della prima dose).
F508del-CFTR Chloride Transport (% of normal CFTR) Increased Activity of F508del Homozygous CFTR in Cell Cultures with Lumacaftor in Combination with Ivacaftor + CFTR potentiator F508del-CFTR + CFTR corrector 40 30 P=0.0119 P=0.0288 20 P=0.0033 P=0.0189 + CFTR potentiator 10 0 No drug ivacaftor Alone (3 μm) lumacafto r Alone (3 μm) lumacaftor + ivacaftor (3μM + 3μ M) Modified from Van Goor et al. PNAS 2011
Percent Predicted FEV1: Up to 48 Weeks of Treatment 39
Analysis of Pulmonary Exacerbations: Pooled Group Number of Events (rate/ 48 weeks) Rate Ratio vs Placebo Placebo 251 (1.14) -- LUM 600 mg qd + IVA 250 mg q12h 173 (0.80) 0.70, P=0.0014 LUM 400 mg q12h + IVA 250 mg q12h 152 (0.70) 0.61, P<0.0001
Pazienti in trattamento con Orkambi per uso compassionevole Caratteristiche N=12 Femmine, n (%) 6 (50%) Età, anni (media, range) 28.75 [21-48] Peso corporeo, kg 54.36 Indice di massa corporea, kg/m² (media, range) 20 [17.55-24.34] Cloro nel sudore, mmol/l (media, range) 86 [69-125] FEV 1 percentuale del predetto, punti % 32.25
Variazione del [Cl - ] sudorale a 6 mesi
Future-Trend in Fibrosi Cistica dal 2010 2025 Incremento pazienti pediatrici del 20 % Incremento pazienti adulti del 77 % Burgel PR et al. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):133-41.
Nature 428: 116-8, 2004
61 CONGRESSO NAZIONALE SIGG Centro Congressi Stazione Marittima, Napoli 30 Novembre 3 Dicembre 2016 Update della Fibrosi Cistica: una fragilità età indipendente vincenzo.carnovale@unina.it Dott. Vincenzo Carnovale Università degli Studi di Napoli Federico II CRR Fibrosi Cistica dell Adulto