Malattia di Alzheimer incipiente o probabile: nuova definizione

Malattia di Alzheimer incipiente o probabile: nuova definizione Stefano Viola Unità di Valutazione Alzheimer Neurologia Ospedale S. Pio Vasto Demenza: recenti acquisizioni e nuovi orizzonti Palace Hotel Vasto 10 marzo 2012

DEMENZA Sindrome clinica caratterizzata da perdita delle funzioni cognitive, tra le quali invariabilmente la memoria, di entità tale da interferire con le usuali attività sociali e lavorative del paziente. CRITERI DSM III-R

The Italian Longitudinal Study on Aging Working Group (ILSA) Int J Epidemiol 1997;26:995-1002 PREVALENZA 6.4% per età >65 aa INCIDENZA 11.9 /1000 /ab./anno A causa del progressivo aumento dei soggetti anziani nei paesi occidentali il numero della persone con demenza è destinato ad aumentare nei prossimi anni.

DEMENZA quarta causa di morte sopra i 65 aa nei paesi occidentali disabilità più importante nella popolazione anziana responsabile di oltre la metà dei ricoveri in di riposo

Impatto sociale ed economico (40.000 euro/anno) SSN 20% famiglia 80% COSTI DIRETTI: visite mediche, farmaci, esami, ricoveri ospedalieri istituzionalizzazione (case di riposo, lungo degenze) sostegno alle famiglie (assegni di indennità), partecipazione diretta ai costi sanitari e socio-sanitari costi per ausili, personale di assistenza, modifiche dell'abitazione COSTI INDIRETTI: Tempo perso per il lavoro (dal paziente e dai familiari). Assistenza informale (familiari, amici, volontari) non retribuita. Sofferenza psicologica e fisica di chi assiste. La maggior parte dei pazienti dementi vive in casa (80%) assistita dai familiari, la restante quota (20%) in case di riposo e strutture per lungo degenza

PREVALENZA DELLE DEMENZE LA M. di Alzheimer rappresenta la forma di demenza più frequente. Circa 700.000 sono i pazienti in Italia. 26% 9% 3% 8% Demenza Alzheimer o AD Demenza vascolare VaD Miste (AD + VaD) Demenza corpi di Lewy demenza di FT 12% 42% Altre forme demenza Demenze reversibili 6 McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24

Nella M. di Alzheimer sono presenti: sintomi cognitivi sintomi non cognitivi o disturbi comportamentali (BPSD) Sintomi cognitivi: Esordio Progressione deficit mnesici disorientamento temporale e spaziale aprassia, afasia, alessia, deficit di ragionamento astratto, di logica e giudizio, acalculia, agnosia, deficit visuo spaziali

Disturbi comportamentali ( Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD): 1. Disturbi dell umore e dell affettivita (depressione, ansia); 40% 2. Disturbi psicotici (deliri, allucinazioni); 30-60% 3. Disturbi della personalita (indifferenza, apatia 70%, disinibizione); 4. Disturbi del sonno (alterazioni del ciclo sonno-veglia; sundowing ); 5. Disturbi del comportamento alimentare (iperfagia ) 6. Disturbi dell attivita sessuale (ipersessualita ; disinibizione; s. K.-Bucy) 7. Comportamenti molesti (aggressivita verbale e/o fisica) 60%

MMSE Storia naturale della M. di Alzheimer 25 Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave (MCI) Sintomi cognitivi 17 10 Decadi Disturbi del comportamento BPSD Perdita dell autosufficienza 5 Ricovero in strutture sanitarie 0 Morte 0 2 4 6 8 10 DIAGNOSI Anni 9 Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease. 1996.

M. di Alzheimer FAMILIARE 5-10% dei casi SPORADICA 90-95% dei casi

Ipotesi patogenetiche della M. di Alzheimer sporadica J. C. de la Torre :The Lancet Neurology, 2004 Ipossia tissutale Stress ossidativo deficit ATP accumulo di radicali liberi In questa revisione l autore porta una serie evidenze scientifiche a favore dell ipotesi vascolare alla base della AD ed il MCI rappresenta una fase di passaggio.

Meccanismo di azione del danno da ipoperfusione/ipossico Ipoperfusione/ ipossia tissutale diretto indiretto

La compromissione cognitiva lieve (MCI) rappresenta una fase di passaggio tra l invecchiamento normale e la demenza (Petersen 1995; Palmer et al., 2003)

il Mild Cognitive Impairment (MCI) ha una prevalenza nella popolazione sopra i 65 anni tra il 17 ed il 34 % a seconda degli studi. Burns and Zaudig: Lancet 2002

Fattori di rischio per il MCI studi focalizzati sui fattori di rischio per il MCI hanno riportato che l ipertensione arteriosa diagnosticata intorno ai 50-60 anni (Kivipelto et al., 2001) e la presenza di bypass coronarico aumentano il rischio di sviluppare successivamente un MCI. (Selnes et al., 2001)

Diverse tipologie di MCI MCI con deficit di memoria isolato (a-mci single domain) MCI con deficit di memoria più altre funzioni cognitive (a-mci multiple domain) MCI con una funzione cognitiva non memoria (non a-mci single domain) MCI con più funzioni cognitive non memoria (non a-mci multiple domain) (Petersen et al., 2001; Petersen 2004). È evidente però che la compromissione cognitiva non raggiunge mai una gravità tale da interferire con il funzionamento quotidiano del paziente, giustificando quindi una diagnosi di demenza (Petersen 2000).

La variante amnesica (a-mci) sembra evolvere più frequentemente verso un AD mentre gli altri tipi di MCI possono evolvere anche verso le altre forme di demenza (Petersen et al., 2001; Visser et al., 2002; Larrieu et al., 2002).

Comunque, non tutti i pazienti affetti da MCI convertono in demenza: alcuni studi, infatti, riportano che circa il 30% di questi pazienti rimane cognitivamente stabile in un arco temporale di circa 2-3 anni (Tierney et al., 1996; Johnson et al., 1998; De Jager et al., 2005). In altri studi è stato evidenziato come il 30% dei soggetti MCI tornava cognitivamente normale ai follow up successivi (Larrieu et al., 2002; Ritchie et al., 2001).

CRITERI CLASSIFICATIVI DEL a-mci Petersen at al. Arch Neurol 1999

MCI converte fino al 40% circa, a distanza di 3 anni, verso la demenza di Alzheimer (AD), con un tasso di conversione per anno del 12%. Petersen at al. Arch Neurol 1999

È proprio in quest'ottica che si inquadra il grande interesse nei confronti del Mild Cognitive Impairment (MCI), inteso come entità clinica ad alto rischio per lo sviluppo di demenza.

Numerosi ricercatori stanno cercando di individuare markers: 1. di neuroimaging mediante TAC, RMN 2. funzionali mediante PET, SPECT, Doppler Transcranico (TCD) e Spettroscopia Infrarossa (NIRS) 3. biologici mediante esami ematici o del liquor capaci di diagnosticare precocemente i MCI che convertiranno in demenza in modo da poter anticipare di 4-5 anni le cure mediante interventi di riabilitazione cognitiva e terapie farmacologiche, al fine di rallentare l esordio della demenza. Lancet Neurology 2007

La Malattia di Alzheimer è caratterizzata istopatologicamente dalla presenza di A) placche senili (Beta Amiloide extracellulare)

B) tangles (grovigli neurofibrillari intracellulari) I neuroni hanno una struttura di microtubili che stabilzza il citoscheletro. La proteina tau stabilizza i microtubuli. Nell AD si verifica una iperfosfosrilazione della tau che porta ad un collasso del sistema microtubulare e alla formazione di grovigli di neurofibrille tangles intracellulari

Sembra che le placche senili e i tangles neurofibrillari si accumulino per anni prima della comparsa dei sintomi in differenti strutture cerebrali e in tempi successivi, con una progressione che coinvolge inizialmente le cortecce transentorinale ed entorinale, successivamente l ippocampo e solo alla fine la neocorteccia (Braak, Braak 1991)

POSSIBILI MARKES BIOLOGICI capaci di diagnosticare precocemente i MCI che convertiranno in demenza

1. un alto livello di proteina Tau liquorale sembra caratterizzare i soggetti con MCI che evolveranno in AD (Sunderland et al., 1999) 2. Diminuite concentrazioni di Ab42 sono state ritrovate nel liquor di pazienti affetti da AD in fase lieve (Andreasen et al., 2001 Riemenschneider et al., 2000). 3. Particolarmente promettente per l uso clinico sembra essere la valutazione del rapporto proteina Tau /Ab42 liquorale che se aumentato ha mostrato un alta specificità e sensibilità nel discriminare soggetti con MCI che convertiranno in AD (Li G. et al. Neurology 2007)

4. Nelle piastrine di pazienti affetti da AD di grado lieve è stato evidenziato un aumento di β- secretasi (BACE), alterazione che è riscontrabile nei pazienti con MCI per il 50 per cento (Padovani et al., 2002; Borroni et al.,2003). 5. In pazienti con MCI è stato trovato un incremento significativo di isoprostano 8,12-iso-iPF-(2alfa)-VI, marcatore di perossidazione lipidica, normalmente aumentato in pazienti affetti da AD (Mecocci et al., 2002), a suggerire che i pazienti con MCI mostrano un aumentato danno ossidativo cerebrale prima dell insorgenza della sintomatologia dementigena (Praticò et al., 2002)

POSSIBILI MARKERS DI NEUROIMAGING E DI METODICHE FUNZIONALI capaci di diagnosticare precocemente i MCI che convertiranno in demenza

Data la precoce compromissione della memoria e quindi l evidente vulnerabilità del sistema limbico nell AD, gli studi di neuroimaging nel MCI sono stati ampiamente focalizzati sulle strutture limbiche, e in particolare sulle regioni mediali del lobo temporale quali, l ippocampo e la corteccia entorinale e transentorinale (Du et al., 2001; Jack et al.,1999; Erten-Lyons et al.,2006).

Uno studio con RMN volumetrica recente ha confermato come la presenza d atrofia cerebrale nelle strutture del lobo temporale mesiale sia presente anni prima in soggetti con MCI che convertiranno in AD rispetto a quelli che non convertiranno. (Karas et al., 2008).

Studio RMN volumetrica per atrofia corticale

11 C-PIB PET Study: 11 C-PIB retention is shown in the left column, whereas 18 F-FDG uptake is shown in the right column. a Patient with MCI who did not convert to AD. b Patient with MCI who did convert to AD. c A patient with AD. The images show horizontal, coronal and sagittal sections. SUVs are expressed in a color scale, with red indicating high retention of 11 C-PIB and high uptake of 18 F-FDG. Abbreviations: AD, Alzheimer disease; FDG, 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose; MCI, mild cognitive impairment; MCI-c, MCI converter; MCI-nc, MCI nonconverter; PIB, Pittsburgh compound B; Agneta Nordberg at all Nature Reviews Neurology 6, 78-87 (2010)

Altered parietal brain oxygenation in Alzheimer's disease as assessed with near-infrared spectroscopy. Julia B M Zeller, Martin J Herrmann, Ann-Christine Ehlis, Thomas Polak, Andreas J Fallgatte The American journal of geriatric psychiatry 2010; Volume: 18, Issue: 5, pages: 433-441; official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry OBJECTIVE: Visuospatial deficits are among the first symptoms of Alzheimer disease (AD) and linked to lower activation in the superior parietal cortex as assessed with functional imaging. Near-infrared spectroscopy (NIRS) is an optical method to measure changes in the concentration of oxygenated hemoglobin and deoxygenated hemoglobin in the microvascular system of the cortex. Because of its advantages in measurement situation, NIRS has proven to be especially suited for investigating psychiatric patients. The aim of this study was to probe the activation of parietal regions in patients with AD, performing a visuospatial task by means of functional NIRS (fnirs). METHODS: Thirteen patients with suspected mild AD and 13 healthy subjects comparable in age and gender were investigated while working on a modified version of the Benton Line Orientation Task. RESULTS: During the spatial task, healthy subjects showed explicit parietal activation, whereas patients displayed only activation during the control task. Interestingly, there was no difference in visuospatial performance between the two groups. CONCLUSION: The results indicate that fnirs is able to measure parietal activation deficits in patients with AD, which could be developed into an early detection method in the future.

Cerebral perfusion and oxygenation are impaired by folate Deficiency in rat: absolute measurements with noninvasive near-infrared spectroscopy Bertan Hallacoglu, 1 Angelo Sassaroli, 1 Sergio Fantini, 1 and Aron M Troen 2,3* J Cereb Blood Flow Metab. 2011; June; 31(6): 1482 1492. Brain microvascular pathology is a common finding in Alzheimer's disease and other dementias. However, the extent to which microvascular abnormalities cause or contribute to cognitive impairment is unclear. Noninvasive near-infrared spectroscopy (NIRS) can address this question, but its use for clarifying the role of microvascular dysfunction in dementia has been limited due to theoretical and practical considerations. We developed a new noninvasive NIRS method to obtain quantitative, dynamic measurements of absolute brain hemoglobin concentration and oxygen saturation and used it to show significant cerebrovascular impairments in a rat model of diet-induced vascular cognitive impairment. We fed young rats folate-deficient (FD) and control diets and measured absolute brain hemoglobin and hemodynamic parameters at rest and during transient mild hypoxia and hypercapnia. With respect to control animals, FD rats featured significantly lower brain hemoglobin concentration (72 4μmol/L versus 95 6μmol/L) and oxygen saturation (54% 3% versus 65% 2%). By contrast, resting arterial oxygen saturation was the same for Both groups (96% 4%), indicating that decrements in brain hemoglobin oxygenation were independent of blood oxygen carrying capacity. Vasomotor reactivity in response to hypercapnia was also impaired in FD rats. Our results implicate microvascular abnormality and diminished oxygen delivery as a mechanism of cognitive impairment.

Richard Mayeux, M.D. The New England Journal of Medicine August 30, 2010

La valutazione neuropsicologica La valutazione neuropsicologica è abitualmente usata per quantificare il grado di compromissione cognitiva nei pazienti con demenza e risulta essere particolarmente utile nelle fasi precoci di malattia (Arnaiz, Almkvist 2003). Negli ultimi vent anni molti Autori hanno tentato di individuare i predittori neuropsicologici di progressione dell AD ottenendo risultati a volte contrastanti. Nella maggioranza degli studi longitudinali il miglior fattore di predizione verso l AD veniva individuato nella presenza di prestazioni patologiche alle prove di memoria (esplicita verbale, esplicita visiva, semantica) (Masur et al.,1994; Jacobs et al., 1995; Linn et al., 1995; Elias et al., 2000; Perri et al., 2005).

MCI che convertiranno in demenza La possibilità di fare questa diagnosi di è strettamente connessa con la tipologia di criteri adottati In letteratura c è un dibattito molto acceso sulla necessità di revisionare i criteri adottati a livello internazionale per diagnosticare la Malattia di Alzheimer in fase precoce

CRITERI DIAGNOSTICI PROPOSTI per la Malattia di Alzheimer probabile o incipient AD (Dubois at all Lancet 2007) Criterio principale Graduale e progressivo disturbo di memoria, presente da almeno 6 mesi, (MCIa progressivo) accompagnato da almeno uno dei biomarkers di supporto Biomarkers Atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurata con tecniche di risonanza magnetica. Livelli anormali di proteine in liquido cerebrospinale (bassi livelli di amiloide β1-42; aumento della Tau totale, incremento della fosfo-tau - o una combinazione di questi), più altri biomarkers validati o che ancora devono essere scoperti Specifici pattern metabolici osservati con la PET, per esempio ridotto metabolismo del glucosio nelle regioni temporo parietali bilateralmente e altri ligandi valicati, o specifici pattern di altre metodiche funzionali Mutazioni geniche autosomiche dominanti comprovate per l AD, riscontrate nei familiari del paziente

Conclusione 1. La possibilità di diagnosticare la malattia di Alzheimer prima che la demenza si manifesti permetterà di anticipare di 4-5 anni l inizio delle cure mediante terapie farmacologiche e/o interventi di riabilitazione cognitiva; 2. questo approccio potrebbe impedire o rallentare in modo significativo l evoluzione verso la demenza.

Grazie per l attenzione Demenza: recenti acquisizioni e nuovi orizzonti Palace Hotel Vasto 10 marzo 2012