La natura dell informazione genetica L informazione genetica è diversa o uguale alle altre informazioni mediche?

CONSULENZA GENETICA Diagnosticare, confermare o escludere la presenza di una malattia genetica. Identificare le possibili opzioni di condotta medica. Calcolare e fornire una stima del rischio genetico. Fornire direttamente o indirizzare per terapie di supporto psicologico

La consulenza genetica fornisce informazioni pratiche alle persone interessate circa il rischio di avere o trasmettere una malattia genetica o congenita. La consulenza genetica ha lo scopo di individuare il tipo di trasmissione ereditaria di una malattia, di stimarne il rischio, anche di recidiva, di mettere in atto gli adeguati test diagnostici e di consigliare le misure adeguate per prevenire o curare la malattia. In genere, il consulente genetista non impartisce direttive ma fornisce informazioni che mettano in grado le persone di prendere una propria decisione circa la malattia in oggetto.

La natura dell informazione genetica L informazione genetica è diversa o uguale alle altre informazioni mediche? Eccezionalità genetica o semplice informazione medica?

Perché l informazione genetica è diversa dalle altre informazioni mediche? I risultati sono permanenti per l individuo che si sottopone alla consulenza Vi si può sottoporre con finalità diagnostiche ma anche predittive per patologie future I risultati possono avere conseguenze importanti per altri membri familiari, solitamente figli, ma talvolta fratelli e genitori Occasionalmente si possono rivelare informazioni non desiderate (p.es.paternità)

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE CONSULENZA GENETICA CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE

IMPORTANZA DI UNA DIAGNOSI PRECISA (per il paziente, per la famiglia, per il medico curante) Esami di laboratorio appropriati (risparmio di procedure diagnostiche invasive, non necessarie e costose ) Prognosi e storia naturale della malattia Follow-up e trattamento - linee guida assistenziali Prevenzione secondaria (complicanze) e terziaria (esiti) Rischio di ricorrenza

Malattie genetiche ed età Non sempre in età pediatrica Mendeliane N.ro di Alleli malattia In utero Prepubere Pubertà - anni 50 Oltre 50 Affetti popolazione generale Polmone Diabete Cardiocircolatorio Artriti/musculoscheletrico Multifattoriali 18-44 45-54 55-64 Età range Bjornnson et al 2004; TIGS Vol 20(8):350-358

Albero genealogico Ottenere le informazioni di almeno tre generazioni: paziente/probando - genitori/zii - nonni Obiettivo: - ricorrenza familiare - modalità di segregazione - penetranza/espressività

DIAGNOSI Fase di selezione (clinica-consultiva) Fase di approfondimento laboratoristico e strumentale

LA VERIFICA DIAGNOSTICA Richiede lo studio multidisciplinare del malato (e talora degli altri membri della famiglia) E SOLLEVA IMPORTANTI PROBLEMI DI NATURA ETICA

La Consulenza Genetica è influenzata da: Eterogeneità e penetranza della malattia considerata Severità Età di esordio (espressione in soggetti di età avanzata: diabete, aterosclerosi, tumori) Famiglia poco numerosa (modalità di trasmissione ereditaria poco chiara) Anamnesi familiare non ottenibile Nuove mutazioni: frequenti in malattie dominanti o X-linked Influenza di altri fattori, genetici o ambientali Possibilità di controllo/prevenzione

PROBLEMA!!! Eterogeneità fenotipica = eterogeneità eziologica Fenocopia Fenotipo che mima una malattia genetica. Causato da cause ambientali L esposizione di più soggetti della stessa famiglia può fare attribuire il fenotipo a cause genetiche, benchè sia da ascrivere a cause ambientali.

Teratogeni: malformazioni congenite agenesia: rene aplasia tiroide ipoplasia verme cerebellare difetto disrafico spina bifida mancata involuzione dotto arterioso mancata divisione sindattilia atresia esofago displasia sclerosi tuberosa ectopia ernia iatale distopia criptorchidismo

TERATOGENI Alcol - fetal alcohol syndrome ACE - inibitori - disfunzione renale fetale Coumarinici - malformazioni faciali fino al 5% Tegretol - anomalie craniofaciali e arti; ritardo mentale e di accrescimento Dilantoina - fetal hydantoin syndrome Acido Valproico - difetti del tubo neurale (1-2%) Litio - anomalia Ebstein Tetracicline - deposizione nelle ossa lunghe fetali Vitamina A - composti a lunga emivita associati a numerosi difetti gravi Talidomide - anomalie degli arti Raggi X/isotopi radioattivi

Fetal alcohol syndrome: microcefalia, ipoplasia della mascella, naso piccolo con la punta rivolta verso l alto, labbro superiore sottile e dritto, microftalmia con epicanto

Complsso ToRCH

LIMITI: Basso successo diagnosi Sovrapposizione dei quadri clinici Capacità specifiche (occhio clinico) Variabilità del quadro con il tempo

DIAGNOSI Fase di selezione (clinica-consultiva) Fase di approfondimento laboratoristico e strumentale Fase di conferma (test genetici)

Test genetici Tests Materiali - Diagnostici - Presintomatici/ predittivi Cromosomi (citogenetica) -Test del portatore - Predittivi di suscettibilità - Test prognostici - Farmacogenetici - Indagini medicolegali DNA - RNA (genetica molecolare) Altri (proteine, metaboliti, ecc)

Problemi correlati ai test genetici Fenocopie un fenotipo di solito causato da un preciso determinante genetico può essere dovuto anche a cause non genetiche o essere parte di una condizione multifattoriale problema frequente per malattie comuni che possono avere una base genetica solo in una proporzione di casi Teratogenesi Tumori etc.

Problemi etici Indagini Indagini su soggetti non interessati alla consulenza Indagini su minori o disabili Indagini invasive Risultati Risultati di difficile interpretazione Risultati che aprono problemi inattesi Risultati che hanno ripercussioni su soggetti non interessati alla consulenza Risultati che riguardano minori o disabili Diagnosi preclinica o diagnosi di predisposizione a malattie gravi

CALCOLO DEL RISCHIO Il rischio rappresenta una probabilità e può essere espresso come: Percentuale (20%) Proporzione (0.2) Frazione (1/5) Rapporto (4:1) Il rischio (probabilità) non ha memoria. Se una coppia ha un figlio affetto da una malattia che ha la probabilità di trasmissione del 25%, questo non significa che i successivi tre saranno sani. Il rischio (probabilità) ha due facce. Una probabilità di trasmissione del 25%, significa che esiste la probabilità del 75% che si verifichi un esito favoravole. L interpretazione e la gravità del rischio è soggettiva ed imprevedibile. Le persone interpretano il rischio sulla base della propria sensibilità ed esperienza. Ciò che può essere percepito come basso (ridotto) per una persona può essere alto per un altra. La natura del rischio può avere un importanza maggiore del solo valore numerico. E stato dimostrato che per molti che la gravità del fenotipo è più importante del rischio di trasmissione dello stesso.

Maria Rossi 29a 6 sett Mario DMD Qual è il rischio di Maria di essere carrier di DMD?

Anamnesi familiare negativa Implicazioni per il rischio di ricorrenza nella famiglia Autosomico recessiva? X-linked? Unico caso in famiglia Autosomico dominante: mutazione de novo, penetranza incompleta? Falsa paternità/adozione?

Strategie terapeutiche - medica - chirurgica - di supporto (psicologica, riabilitativa, etc.) - trapiantologica (midollo, cell. staminali) - genica (?)

Altre opzioni Diagnosi Prenatale / aborto Adozione Inseminazione artificiale da donatore Fertilizzazione in vitro con ovocellula da donatrice Ignorare il rischio Astenersi dal concepire contraccezione o sterilizzazione

Consulenza genetica: altri fattori che condizionano la decisione Conoscenza della malattia Decorso della malattia Possibilità terapeutiche Limitazioni sociali che impone Concetto di condizione accettabile Motivi religiosi/morali Numero di figli Presenza di figli sani

Tipologie di Consulenza Genetica Prenatale Neonatale Riproduttiva Teratologica Per Patologie Tumorali associata a Test Genetici di Screening etc.

CONSULENZA GENETICA Quante volte riusciamo a fare una diagnosi? % di successo diagnostico: stimata attorno al 60-70 quindi restano a lungo o per sempre senza diagnosi almeno il 30-40% dei casi

Problematiche nella diagnosi delle malattie rare Il 25% dei pazienti ha atteso da 5 a 30 anni per avere la conferma della diagnosi. Il 40% dei pazienti ha avuto inizialmente una diagnosi sbagliata. Il 25% dei pazienti ha dovuto spostarsi in un altra regione (il 2% in un altro paese) per avere la diagnosi. Nel 33% dei casi la diagnosi è stata comunicata in maniera insoddisfacente (nel 12% dei casi in maniera inaccettabile). Nel 25% dei casi non è stato comunicato ai pazienti o ai loro familiari che si trattava di una malattia genetica. La consulenza genetica è stata offerta solo nel 50% dei casi. Eurordis: The Voice of 12,000 Patients, 2009

Che fare? Follow-up (valido soprattutto nel bambino, tanto più se è piccolo) Cosa può accadere nel tempo? Definizione di nuove tecnologie di studio del patrimonio genetico Evoluzione fenotipica del paziente Comparsa di nuove segni clinici ad insorgenza età dipendente

Consulenza Genetica Parere unanime sul fatto che durante la consulenza genetica non si deve: indirizzare il consultando verso una scelta ben precisa; esprimere giudizio in merito alle scelte del consultando; rispondere a domande del tipo Lei al mio posto cosa farebbe? ma, piuttosto, illustrare e discutere le possibili conseguenze delle differenti scelte possibili. Non orientata e non coercitiva