Le evidenze nelle patologie aterosclerotiche non coronariche Oristano 23Febbraio 2008 c/o la sala conferenze del P.O. S. Martino Via Rockfeller 23, Oristano sabato 23 febbraio 2008 Giancarlo Tonolo Responsabile Aziendale Diabetologia ASL 2 Olbia
26 %
Tre trial clinici controllati (HPS, ASCOT-LLA, PROSPER) con statine (simvastatina, atorvastatina e pravastatina) in pazienti con arteriopatia periferica hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari (IMA, Morte Coronarica, Eventi Coronarici Totali,Ictus fatale e non) rispetto a placebo. I pazienti con arteriopatia periferica erano solo il 5-13% dei pazienti inclusi nei trial. Efficacia rispetto a Placebo nella progressione della patologia periferica La simvastatina si è dimostrata efficace nel ritardare il tempo di insorgenza della claudicatio a 12 mesi e nell aumentare la distanza percorsa senza insorgenza di dolore a 6 mesi. Aronow WS, et al. Effect of simvastatin versus placebo on treadmill exercise time until the onset of intermittent claudication in older patients with peripheral arterial disease at six months and at one year after treatment. Am J Cardiol 2003;92:711 712. 27. Mondillo S, et al. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med 2003;114:359 364. In un terzo trial l atorvastatina risultò efficace a 12 mesi nell aumentare la distanza percorsa senza la comparsa di dolore. Mohler ER, et al. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation 2003;108:1481 1486. [PubMed]
L ipercolesterolemia è un fattore di rischio cardiovascolare Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C;
Fattori modificabili di rischio ben documentati per l ictus ischemico ipertensione arteriosa; alcune cardiopatie (in particolare, fibrillazione atriale); diabete mellito; iperomocisteinemia; ipertrofia ventricolare sinistra; stenosi carotidea; fumo di sigaretta; eccessivo consumo di alcool; ridotta attività fisica; dieta L ipercolesterolemia è un fattore di rischio per le malattie cerebrovascolari?
Sono stati descritti altri fattori che probabilmente aumentano il rischio di ictus ma che al momento non appaiono completamente documentati come fattori indipendenti di rischio. dislipidemia; obesità; sindrome metabolica; alcune cardiopatie (forame ovale pervio, aneurisma settale); placche dell arco aortico; uso di contraccettivi orali; terapia ormonale sostitutiva; emicrania; anticorpi antifosfolipidi; fattori dell emostasi; infezioni; uso di droghe; inquinamento atmosferico
Al contrario delle sindromi coronariche acute, TIA e stroke sono sindromi clinicamente eterogenee
Fattori di rischio prevalentemente coinvolti nei diversi tipi di infarto cerebrale tipo di infarto fattori di rischio prevalentemente coinvolti aterotrombotico Ipertensione arteriosa fumo di sigaretta ipercolesterolemia abuso di alcool iperomocisteinemia cardioembolico età cardiopatia ischemica fibrillazione atriale scompenso cardiaco lacunare ipertensione arteriosa diabete
L ipercolesterolemia è da considerare il più importante fattore di rischio modificabile per la malattia coronarica, mentre l associazione con l ictus, anche se progressivamente più evidente, resta non completamente definita. Delanty et al., Stroke 1997
Stroke-cholesterol paradox Trial con statine Studi epidemiologici Lancet 1995;346:1647-1653 Lancet 2005;366:1267 1278
ischemico emorragico aterotrombotico cardioembolico lacunare
Studi Osservazionali di Popolazione per evidenziare la correlazione tra Colesterolemia e Ictus Studio Referenza Pazienti arruolati Risultati Metanalysis Lancet 1995 WPP Stroke 2002 450.000 per oltre 16 anni 24.343 Donne senza CHD Nessuna relazione evidente Relazione significativa tra CT e mortalità per ictus ischemico (RR 1,23) Eastern Stroke Lancet 1998 120.000 Relazione debole (positiva) BIP Dubbo Study Arch Intern Med 2002 Dubbo Study Atheroscleros is 2001 11.177 patienti con CHD Aumento di CT di 40 mg/dl è significativamente associato con l aumento del 12% di incidenza di ictus ischemico o di TIA 2.805 anziani (>60 anni) CT/C-HDL e ictus ischemico Prospective Studies Collaboration of 45 prospective Cohorts. Lancet 1995;346:1647-1653. Horenstein RB et al, for the Women's Pooling Project Investigators. Stroke 2002;33:1863-1868. Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Lancet 1998;352:1801-1807. Koren-Morag N et al, for the Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Arch Intern Med 2002;162:993-999. Simons LA et al, The prospective Dubbo study. Atherosclerosis 2001;159:201-208
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)
L evidenza fornita dalla maggior parte degli studi prospettici disponibili è a sostegno del valore predittivo indipendente di valori elevati di colesterolemia totale in range superiore ai 240-270 mg/dl e ancor più dei bassi livelli di HDLcolesterolo nei riguardi dell ictus ischemico. Questi dati si riferiscono sia a popolazioni di sesso maschile che di sesso femminile. Iso H, Jacobs DR Jr, et. Serum cholesterol levels and six-yesr mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med 1989; 320: 904-910. Leppala JM, et al. Different risk factors for different stroke subtypes. Association of blood pressure, cholesterol, and antioxidants. Stroke 1999; 30: 2535-2540. Zhang X, et al Cholesterol, coronary heart disease, and stroke in the Asia Pacific region. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol 2003; 32: 563 572. Horenstein RB, et al.. Cholesterol predicts stroke mortality in the Women's Pooling Project. Stroke 2002; 33; 1863-1868. Bots ML, et al Total and HDL cholesterol and risk of stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health. 2002;56(suppl 1):i19 i24.
terapia con statine ed ictus Prevenzione primaria in pazienti senza evidenza di malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con sindrome coronarica acuta Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso stroke
Statine e Ictus Cerebrale Categoria No. trials Trials randomizzati No. eventi Variazione % del rischio (95% IC) Tutti gli ictus 41 3.319-21* (-14/-26) Tutti gli ictus nei pazienti con pregresse malattie cardiovascolari 32 2.311-22* (-28/- 16) Ictus tromboembolico 8 1.204-28* (-35/-20) Ictus emorragico 8 149-3 (-35/47) Ictus fatale 56 678-2 (-17/16) Ictus non fatale 40 2.519-23* (-29/-16) * P<0,001 Le statine riducono apparentemente tutti gli ictus del 20%, ma tale riduzione è dovuta ad una riduzione del 28% dell ictus tromboembolico. Ciò spiega perché la riduzione degli ictus per effetto delle statine sia stata osservata soprattutto negli studi condotti in pazienti con pregresse malattie cardiovascolari, nei quali è più frequente l ictus ischemico. MR Law et al. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003 326: 1423-1429.
terapia con statine ed ictus Prevenzione primaria in pazienti senza evidenza di malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con sindrome coronarica acuta Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso stroke
Stroke Risk Reduction (%) in controlled clinical trials with statins Primary Prevention - LOW RISK WOSCOPS (Pravastatin) NEJM, 1995 ALLHAT-LLT (Pravastatin) JAMA, 2002-11 -9 * * * p: n.s. ASCOT-LLA (Atorvastatin) Lancet, 2003-27 Corvol Metaanalysis Arch Int Med 2003-15 CARDS (Atorvastatin) JAMA, 2004-48 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 -50 Stroke Risk Reduction (%)
Effetti sulla progressione IMT carotidea 984 pazienti in 2 gruppi (rosuvastatina 40 mg vs placebo) in soggetti con ATS subclinico ed a basso rischio. Età media 57 aa. Differenza significativa della riduzione intimamedia thickness a livello carotideo tra i 2 gruppi. The METEOR Trial. JAMA 2007; 297: 1344-1353
Relationship between LDL-C reduction and carotid IMT change Each 10% reduction in LDL-C was estimated to reduce the carotid IMT by 0.73% per year (95% CI, 0.27 to 1.19). P.Amarenco et al. Stroke. 2004;35:2902.)
terapia con statine ed ictus Prevenzione primaria in pazienti senza evidenza di malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con sindrome coronarica acuta Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso stroke
Relationship between ORs for stroke events and corresponding LDL-C reduction OGNI RIDUZIONE DEL 10% DI C-LDL RIDUCE DEL 15,6% IL RISCHIO DI TUTTI GLI STROKE TUTTI I TRIAL POSITIVI HANNO UNA DIFFERENZA DI ALMENO 35 MG C-LDL TRA I GRUPPI Pierre Amarenco Current Opinion in Lipidology 2005, 16:614 618
Stroke Risk Reduction (%) in controlled clinical trials with statins Secondary Prevention - HIGH RISK 4S (Simvastatin) Lancet, 1994 CARE (Pravastatin) NEJM, 1996 LIPID (Pravastatin) NEJM, 1998 MIRACL (Atorvastatin) JAMA, 2001 HPS (Simvastatin) Lancet, 2002 GREACE (Atorvastatin) Curr Res Med Opin, 2002 PROSPER (Pravastatin) Lancet, 2002 Corvol Metaanalysis Arch Int Med 2003 3 * -20-27 -26-30 -31-47 -50 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 -50 Stroke Risk Reduction (%)
Impiego delle statine Indiscussa efficacia delle statine nella prevenzione dell ictus ischemico in pazienti con cardiopatia ischemica e colesterolo elevato o normale
terapia con statine ed ictus Prevenzione primaria in pazienti senza evidenza di malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con malattie cardiovascolari Prevenzione secondaria in pazienti con sindrome coronarica acuta Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso stroke
S simvastatina - P Placebo Nessun effetto sulla prevenzione secondaria dell ictus in pazienti con pregressa malattia cerebrovascolare Lancet 2004;363:757 767
Metanalisi di 14 studi randomizzati con statine su un totale di 90.056 soggetti partecipanti (per lo più asintomatici o con CHD) Una riduzione di colesterolo LDL di 1 mmol/l con una statina nell arco di 5 anni riduce il RR di eventi vascolari (incluso l itus cerebrale) di un quinto Nei 3.280 pazienti con storia di TIA o ictus cerebrale non è stata osservata una riduzione delle recidive di ictus Lancet 2005;366:1267 1278
Statine: il paradosso dell Ictus Il trattamento con Statine diminuisce il rischio di ictus in pazienti con malattia coronarica, ipercolesterolemia e normocolesterolemia, nell anziano e tra pazienti ipertesi e diabetici. In queste condizioni cliniche, che coinvolgono la prevenzione sia primaria che secondaria, le statine si sono mostrate efficaci. Ma non in pazienti con pregresso Ictus
4.731 pazienti con ictus ischemico o emorragico o TIA entro 1-3 mesi precedenti la randomizzazione Colesterolo LDL 100-190 mg/dl (2.6-4.9 mmol/l) Assenza di cardiopatia ischemica Eta media 62.5 anni Atorvastatina 80 mg/die vs placebo End-point primario: ictus o TIA N Engl J Med 2006;355:549-559
SPARCL: Fatal or Nonfatal Stroke Fatal Stroke 5-year absolute reduction in risk = 2.2% Non Fatal Stroke Stroke or Transient Ischemic Attack (N.S.)
Cerebrovasc Dis 2007;24:170 182
Raccomandazioni Agli effetti della prevenzione dell ictus, il trattamento dell ipercolesterolemia con le statine è indicato nei pazienti coronaropatici. Grado B 7.9 a Agli effetti della prevenzione dell ictus, il trattamento con statine è indicato nei pazienti ad alto rischio per patologie vascolari. Grado A
Raccomandazione Nei casi di ictus e TIA, non necessariamente con colesterolo elevato, è indicato l utilizzo di statine perché determinano una riduzione degli eventi ischemici maggiori. Grado A 12.7
Raccomandazioni ASA/AHA 2006 Prevenzione secondaria Stroke 2006;37;577-617
Statine e meccanismi di prevenzione dell ictus Riduzione del c-ldl con regressione dell IMT e della aterosclerosi carotidea Riduzione dell incidenza dei trombi murali nel ventricolo sx Riduzione di 2-5 mm Hg della pressione arteriosa Effetti pleiotropici (stabilizzazione della placca)
G Tonolo et al E J Clin Invest 2000 6 5 LDL-C mmol/l 4 3 ** ** ** ** 2 0 S+6 S+10 WO C+6 C+10 sinvastatina colestiramina 200 100 mg/24 h 160 120 80 * ** AER mmhg 98 96 94 92 90 88 86 84 ** ** DBP 40 0 S+6 S+10 WO C+6 C+10 82 80 0 S+6 S+10 WO C+6 C+10
Terapia ipolipemizzante Tra i 2.573 pazienti con ictus ischemico, 427 (16,6%) necessitavano di terapia ipolipemizzante prima dell evento; tra questi, 118 (27,6%) ricevevano una terapia; 178 (8,3%) pazienti non dislipidemici ricevevano un farmaco ipolipemizzante. L indice di adeguatezza globale è 0,81. Alla dimissione, tra i 2.439 sopravvissuti, 848 (34,8%) necessitavano di terapia ipolipemizzante, il 25,5% riceveva una terapia; il 24,4% dei pazienti non dislipidemici riceveva un farmaco ipolipemizzante (indice di adeguatezza globale 0,58).
Conclusioni Le statine determinano la riduzione dell incidenza di ictus ischemico nei pazienti coronaropatici Recenti evidenze (Studio SPARCL) dimostrano che un trattamento aggressivo con statine è in grado di ridurre il rischio di ictus fatale anche in assenza di coronaropatia. E possibile che, a determinare questi benefici sull ictus, intervengano oltre alla riduzione del c-ldl anche effetti neuroprotettivi, pleiotropici colesteroloindipendenti, esercitati dalle statine
Grazie per l attenzione