Malattia di Parkinson

Malattia di Parkinson Malattia di Parkinson idiopatica : Quadro Clinico: Esordio insidioso (unilaterale) Decorso cronico progressivo (bilaterale) Combinazione di: bradicinesia, rigidità,, tremore di riposo Altri segni: alterazioni posturali e sintomi non motori James Parkinson (1817) An Essay on the Shaking Palsy www.fisiokinesiterapia.biz

MP - epidemiologia Prevalenza 84-270 individui per 100,000 Incidenza 5-24 individui per 100,000 nel mondo Esordio della malattia In genere tra 60 e 70 anni Raro prima dei 30 anni; 4-10% dei casi con esordio prima dei 40 anni Incidenza e prevalenza aumentano con l età; M/F=1.5

Parkinson s Disease.: midbrain (+ control)

Parkinson s Disease.: Lewy body (LB)

Braak et al.,2004

La diagnosi clinica di MP Solo l esame neuropatologico è in grado di fornire una diagnosi di certezza in base al riscontro di specifiche alterazioni: deplezione neuronale e gliosi nella SN presenza di corpi di Lewy assenza di segni degenerativi in altre strutture Non sono disponibili marcatori biologici o tests standardizzati e la diagnosi di MP idiopatica si basa sull osservazione della presenza e progressione dei sintomi/segni clinici.

Storia naturale della MP

CRITERI DIAGNOSTICI Gelb et al. 1999

La diagnosi differenziale della MP 1. Malattia di Parkinson (idiopatica) 2. Parkinsonismi sintomatici (secondari a cause note) 3. Parkinson-plus plus[atipici] (MSA, PSP, etc.) 4. Parkinsonismi monogenici (ereditari)

Le sindromi parkinsoniane

Epidemiologia Sindromi Parkinsoniane MP idiopatica: 80-85 85 % Parkinsonismo iatrogeno (da neurolettici): 7-97 9 % Parkinsonismo vascolare: : ~ 3 % Parkinson-plus: PSP: : ~ 1.5 % - MSA (SDS, SND, OPCD): ~ 2.5 % Parkinsonismo da tossici (MPTP, CO, Mn,, etc.), traumi ripetuti, idrocefalo: : assai rari. Parkinsonismi monogenici: :?? Assenza di nuovi casi documentati di parkinsonismo postencefalitico dopo il 1960.

Parkinson ereditario monogenico Cromosoma Gene Trasmissione Numero di famiglie individuate Bibliografia PARK 1 4q21-23 α-sinucleina AD 18 Polimeropulos, 1997 PARK 2 6q25-27 Parkina AR Numerose Kitada, 1998 PARK 3 2p13 - AD 6 Gasser, 1998 PARK 4 PARK 5 PARK 6 4q21-23 4p14 Duplicazionetriplicazione α-sinucleina AD Singleton, 2003 genica Ubiquitina idrolasi 1p35-36 Pink-1 AD AR 1 Numerosi casi sporadici Leroy, 1998 Valente, 2001 PARK 7 1p36 DJ-1 AR 2 (?) Bonifati, 2003 PARK 8 PARK 9-12p11-q13 Dardarina 1p36 AD Numerose famiglie + casi sporadici Funayama, 2002 Bonifati, 2005 - Sindrome di AR Hampshire, 2001 Kufor-Rakeb 2q22-23 NR4A2 AR 10 (?) Le WD, 2003

Tremore Essenziale Tremore costante od intermittente (mani capo voce) ) con caratteristiche prevalentemente posturali o cinetiche. Assenza di altri segni extrapiramidali e ridotta progressione/evolutivit evolutività. Frequente familiarità (~ ~ 50-60%). Mancata risposta terapeutica alla Levodopa, con possibile sensibilità ad altri farmaci.

Accuratezza della diagnosi clinica di MP in casi con verifica autoptica N Casi IPD PSP MSA AD Parkinsonismo vascolare Atrofia nigrale Parkinsonismo Postencef. Tremore Essenziale 1992* 100 76 6 5 6 3 2 1 1 2001** 100 90 2 6 0 1 0 1 0 Hughes et al. 1991* - Hughes et al. 2002**

Algoritmo diagnostico nella MP Linee Guida LIMPE- 2002

PSP: Criteri Diagnostici Litvan et al., 1996 Possibile - Probabile - Definita - paralisi verticale dello sguardo (specie verso il basso) e compromissione dei movimenti saccadici - marcata instabilità posturale con cadute immotivate già nel primo anno di malattia - sindrome parkinsoniana scarsamente responsiva alla levodopa

MSA: Criteri Diagnostici Gilman et al., J Neurol Sci 1999 1. Disfunzione autonomica Ipotensione ortostatica Turbe urinarie o dell erezione 2. Parkinsonismo Poco responsivo alla LD 3. Atassia cerebellare Atassia marcia, Disartria, Nistagmo, Atassia segmentale 4. Segni piramidali

CBD: DIAGNOSTIC FEATURES Watts et al. 1994 Sindrome parkinsoniana rigido-acinetica (asimmetrica) Segni corticali - aprassia (ideomotoria, segmentale, palpebrale) - disturbi sensitivi (astereognosi, estinzione, grafestesia) - segno di Babinski - segni di liberazione frontale Movimenti involontari - mioclono focale - distonia arti - tremore posturale o d azione Fenomeno dell arto alieno Compromissione cognitiva

DLBD: DIAGNOSTIC CRITERIA McKeith et al., 1996 Compromissione cognitiva (attenzione, funzioni visuo-spaziali spaziali) - Fluttuazioni cognitive - Allucinazioni visive Segni parkinsoniani Cadute immotivate, sincopi, ipersesnibilità ai neurolettici, delirio

Diagnostica per immagini TC-RM: - non forniscono immagini specifiche della MP - possibile riscontro di assottigliamento della pars compacta della sostanza nera (T2*) - devono considerarsi indagini di routine al fine della esclusione di parkinsonismi 2 i

Diagnostica per immagini

MSA RMN convenzionale 1.5 T, T2. Assiali A. Normale ponte in PD B. Hot-cross bun : degenerazione a croce delle fibre pontine in MSA-c

PSP

TEST ALLA LEVODOPA Levodopa/carbidopa 250 mg Pretrattamento con domperidone 20 mg tid nei 3 giorni precedenti il test + 20 mg il giorno del test (effettuato a digiuno) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Valutazione di tremore, bradicinesia e rigidità mediante: TAPPING TEST WALKING TEST UPDRS-SUBITEM SUBITEM III

Test alla levodopa Risposta positiva MP MSA (?)- LBD

Test neuropsicologici DEMENZA (DSM IV) PSP LBD MP-DCB

Indagini strumentali Test autonomici: - riflessi cardio-vascolari - tests urodinamici - risposte simpatico-cutanee cutanee Neurofisiologia: - segni EMG di denervazione sfinteriale - alterazione conduzione motoria centrale - alterazioni startle reactions - alterazioni componente N30 dei SEP

SPET con DATSCAN (marker del trasportatore della DOPAMINA) TE MP

Opzioni terapeutiche nella malattia di Parkinson Terapia preventiva (neuroprotezione) Nessuna strategia terapeutica con efficacia certa Trattamento sintomatico Farmacologico Chirurgico Terapie ristorative - solo sperimentali

INIBITORI MAO-B Studio DATATOP NEJM, 1993

Dati preclinici suggeriscono un possibile effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l attivazione dell autorecettore DAergico e quindi la formazione di radicali liberi Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica

Studi di neuroimaging con agonisti dopaminergici e levodopa CALM-PD: pramipexolo vs levodopa (JAMA, 2002) REAL-PET: ropinirolo vs levodopa (Ann Neurol, 2003) ELLDOPA: levodopa vs placebo (NEJM, 2004)

10 0 10 20 30 CALM-PD Variazione percentuale della captazione striatale di 123 I-β-CIT nella MP iniziale Captazione striatale di ßCIT: variazioni % in pazienti PD rispetto alla fase iniziale (39) * (39) (35) (36) (33) (32) 0 10 20 30 40 50 Tempo di scansione (mesi) Pramipexolo L-dopa Dati : media ± SE * p = 0.004 p = 0.009 p = 0.010 PSG, JAMA 2002

ELLDOPA Uptake di β-cit (media ± SD) variazione % dal basale a 9 mesi Placebo 150 300 600 Totale n. Pz 26 28 34 28 116 1.4 6 4 7.2 4.7 p (vs placebo) 0.17 0.4 0.015 p (dose-risposta) 0.035

Opzioni terapeutiche nella malattia di Parkinson Terapia preventiva (neuroprotezione) Nessuna strategia terapeutica con efficacia certa Trattamento sintomatico Farmacologico Chirurgico Terapie ristorative - solo sperimentali

The start of levodopa O. Hornykiewicz and W. Birkmayer in 1970

Progressione della Malattia di Parkinson Anni Esordio Diagnosi Imaging DA>LD>luna di miele Complicazioni da levodopa DBS 4-5% Declino cognitivo Exitus

Risposta alla levodopa e progressione di malattia Risposta di lunga durata Bassa incidenza di discinesie Risposta di breve durata Elevata incidenza di discinesie Risposta di durata molto breve On -quasi sempre associato a discinesie

Trattamento iniziale della Malattia di Parkinson Vantaggi dei Dopaminoagonisti Lunga emivita e conseguente stimolazione DAergica continua Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie Possibili disease modifying effects/neuroprotezione Vantaggi di Levodopa+IDD Maggiore efficacia sui sintomi motori Rapido raggiungimento di una dose efficace Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni Minore frequenza di edemi declivi Minore costo

LA TERAPIA DOPAMINERGICA DOPAMINOAGONISTI E LEVODOPA DOSI EQUIVALENTI (mg) L-dopa 100 Apomorfina 2 Bromocriptina 10 Pergolide 1 Pramipexolo 1 Ropinirolo 5 Cabergolina 4

DOPAMINOAGONISTI Farmacocinetica e dosi Emivita Plasmatica Dose mg/die N. dosi/die Apomorfina 30 min 1-3 qb Bromocriptina 6 h 7.5-30 3 Cabergolina 65-98 h 2-6 1-2 Pergolide 15-27 h 1.5-5 3 Pramipexolo 8-12 h 1-4.5 3 Ropinirolo 6-8 h 3-24 3

Review of the therapeutic management of Parkinson s disease * Report of a joint task force of EFNS and MDS-European Section Part I: early (uncomplicated) Parkinson s disease Part II: late (complicated) Parkinson s disease M. Horstink, E. Tolosa, U. Bonuccelli, G. Deuschl, A. Friedman, P. Kanovsky, JP. Larsen, A. Lees, W. Oertel, W. Poewe, O. Rascol, C. Sampaio. European Handbook of Neurological Management: 2006 Eur J Neurol: in press

Recommendations options starting treatment MAO-B inh: modest symptomatic effect (A) Amantadine: modest symptomatic effect (B) Anticholinergics: modest symptomatic effect (B) adverse effects (memory, cognition), tremor younger patients (C) Levodopa: most sympt. effect (A) most risk motor compl. DA agonists: < sympt. effect (A,B) < risk motor compl. > risk psych. compl. > risk other compl. A: effective, B: probably -, C: possibly effective than LDopa

59,559,2006

STRATEGIE TERAPEUTICHE NELLA MP AVANZATA STIMOLAZIONE DOPAMINERGICA CONTINUA LEVODOPA Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo COMT inibitori (entacapone) Infusione duodenale continua DOPAMINOAGONISTI Agonisti a lunga emivita: cabergolina,pramipexolo,ropinirolo [pergolide] Apomorfina (infusione continua sc)

Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa Inibizione duplice DDC e COMT: aumento emivita plasmatica levodopa e prolungamento dell effetto di ogni dose del 10-20%

Lancet, 2005 - studio randomizzato controllato doppio-cieco vs placebo ed entacapone - durata: 18 settimane - 687 pazienti (231 rasag., 1mg/die; 227 entacapone, 229 placebo)

RAZIONALE DELL USO DI DOPAMINOAGONISTI NELLA MP AVANZATA A) Più continua stimolazione dopaminergica Miglioramento delle fluttuazioni motorie B) Riduzione (e sostituzione) della levodopa Riduzione delle discinesie

POMPA DI INFUSIONE

Infusione sottocutanea di apomorfina

g Memantina FARMACI ANTIGLUTAMATERGICI E DISCINESIE DA LEVODOPA An Evidence-Based Medicine Review Mov Disord 17 (Suppl 4) 2002 g Ifenprodil g Dextrometorfano Insufficiente evidenza g Budipina g Amantadina Sufficiente evidenza di efficacia nel ridurre le discinesie da levodopa

Neurology, 2005

Stimolazione elettrica profonda ad alta frequenza (DBS) Intervento reversibile Modulazione attività elettrica del target in relazione al quadro clinico Minore incidenza di effetti collaterali e complicanze permanenti Necessità di controlli periodici