13 Congresso nazionale AME. Incretine long-acting: vantaggi, limiti e indicazioni REAL PRACTICE

13 Congresso nazionale AME Incretine long-acting: vantaggi, limiti e indicazioni REAL PRACTICE Alberto Blatto SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche Ospedale Maria Vittoria Torino 8 novembre 2014

Caso clinico n 1 CASO CLINICO L.D. maschio età 52 aa, operaio metalmeccanico Anamnesi familiare: fratello con DMT2 Anamnesi patologica: DMT2 dal 2003 NAFLD Dislipidemia mista Obesità Parametri antropometrici alla diagnosi! Altezza 176 cm! Kg 103! BMI 34,3! CV 112! PAO 120/80

PRIMA VISITA 7/2004 : FPG 187 HbA1c 8.5% Terapia indicata: Metformina 1000 x 2

AMD-SID Standard italiani per la cura del diabete mellito 2014

LINEE GUIDA AACE 2013

SECONDA VISITA 10/2004 : Peso 103 kg BMI 33.4 FPG 130 mg/dl HbA1c 7.1% (8.5%) Crea 0.75 mg/dl Col tot 226 mg/dl Hdl 41 mg/dl Trig 240 mg/dl Col non HDL 185 mg/dl Ast 27 Alt 45 γgt 99 ACR 1.5 Fundus di norma ECG di norma Test neuropatia negativi Terapia indicata: Metformina 1000 x 2, Simva 20 mg Invio in GID

TERZA VISITA 6/2006: invio da parte del MMG per peggioramento del compenso Peso 105.5 kg (+2.5) BMI 35.1 FPG 141 mg/dl HbA1c 8.7% (7.1%) Crea 0.93 mg/dl Col tot 248 mg/dl Hdl 41 mg/dl Trig 483 mg/dl Col non HDL 207 mg/dl Ast 26 Alt 45 γgt 121 ACR 1.7 PA: 130/85 mmhg Terapia indicata: Rinforzo educativo e alimentare Metformina 2500 mg/die Gliclazide 80 mg x 2 Atorvastatina 20 mg

QUARTA VISITA 1/2007: controllo dopo adeguamento terapia Peso 102 kg (-3.5) BMI 34 FPG 123 mg/dl HbA1c 7.9% (8.7%) PA: 120/80 mmhg Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Gliclazide 80 mg x 2 Atorvastatina 20 mg Ripresa follow up in GID

QUINTA VISITA 1/2011: invio a controllo periodico complicanze Peso 107 kg (+ 5) BMI 35.6 FPG 183 mg/dl HbA1c 11% (7.9%) Crea 0.93 mg/dl Col tot 193 mg/dl Hdl 38 mg/dl Trig 257 mg/dl Col non HDL 155 mg/dl ACR 0.7 PA: 135/75 mmhg CV: 115 Terapia indicata: Nuovo rinforzo educativo Metformina 2500 mg/die Gliclazide 30 mg x 2 Byetta (exenatide): 10 mcg bid Atorvastatina 20 mg Controllo a breve

QUINTA VISITA bis 3/2011: rivalutazione a breve Peso 104 kg (- 3) BMI 34.6 FPG 162 mg/dl HbA1c 9.8% (11%)

QUINTA VISITA ter 6/2011: seconda rivalutazione a breve HbA1c 9.1% (9.8%) ma il paziente lamenta importanti effetti collaterali di tipo gastrointestinale: nausea e vomito saltuario

Agonisti del recettore GLP 1: differenze di struttura Werner U, et al. Regul Pept 2010;164:58 64. Sanofi; data on file. Kim et al. Diabetes Care 2007;30:1487-93. Russell-Jones, D. Molecular and Cellular Endocrinology 297 (2009) 137 140

caratteristiche degli short - acting GLP-1R agonists Short-acting GLP-1 receptor agonists Long-acting GLP-1 receptor agonists Riduzione FPG + +++ Riduzione PPG +++ ++ Riduzione HbA1c ++ +++ Riduzione peso corporeo ++ ++ Velocità svuotamento gastrico +++ + Secrezione glucagone a digiuno +/Neutral ++ Effetti GI ++ + Compliance (somministrazione e orario) + ++

SESTA VISITA 1/2013: miglioramento costante del compenso, ma persistenza di effetti collaterali Peso 95 kg (-9) BMI 31.6 FPG 143 mg/dl HbA1c 8.3% Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Gliclazide 30 mg RM Victoza (liraglutide) 1.2 od Atorvastatina 20 mg

caratteristiche dei long vs short- acting GLP-1R agonists Short-acting GLP-1 receptor agonists Long-acting GLP-1 receptor agonists Riduzione FPG + +++ Riduzione PPG +++ ++ Riduzione HbA1c ++ +++ Riduzione peso corporeo ++ ++ Velocità svuotamento gastrico +++ + Secrezione glucagone a digiuno +/Neutral ++ Effetti GI ++ + Compliance (somministrazione e orario) + ++

SESTA VISITA bis 11/2013: nuovo peggioramento del compenso Peso 99 kg (+4) BMI 33 FPG 199 mg/dl HbA1c 9.1% (8.3) Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Gliclazide 60 mg RM Victoza (liraglutide) 1.8 od Atorvastatina 20 mg

SESTA VISITA ter 1/2014: persiste grave peggioramento del compenso Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Insulina Humalog 10 unità prima dei 3 pasti Insulina Lantus 24 unità bedtime

SETTIMA VISITA 5/2014: ulteriore importante aumento del peso e compenso non soddisfacente Peso 101 kg (+2) BMI 33.6 FPG 128 mg/dl HbA1c 8.3% Terapia indicata: Metformina 3000 mg/die Gliclazide 60 mg RM: ½ compressa Bydureon (exenatide LAR) 2 mg sc OW (once weekly)

BYDUREON Buona tollerabilità, nausea nelle prime 2 settimane ma progressivamente ridotta; reazione locale nella prima sede iniettiva, con riduzione progressiva

SETTIMA VISITA bis 9/2014: Peso 97 kg (- 4) BMI 32.3 FPG 131 mg/dl HbA1c 7.8% (8.3%) Crea 0.93 mg/dl Col tot 181 mg/dl Hdl 40 mg/dl Trig 178 mg/dl Col LDL 106 mg/dl ACR 2.3 Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Gliclazide 60 mg RM: ½ compressa Bydureon (exenatide LAR) 2 mg sc OW (once weekly) Atorvastatina 20 mg/die Screening complicanze negativo

EXENATIDE LAR BYDUREON

INDICAZIONI Exenatide L.A.R. (Long Acting Release) è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in combinazione con! Metformina! Sulfoniluree! Tiazolidinedioni! Metformina and sulfoniluree! Metformina and tiazolidinedioni in persone adulte che non abbiano ottenuto un adeguato controllo glicemico alla dose massima tollerata dei farmaci sopracitati

VANTAGGI Effetti su: " Livelli di glicemia a digiuno " Velocità di svuotamento gastrico " Iperglicemia post-prandiale " HbA1c " Riduzione del peso " Tollerabilità

Effetti su: # Livelli di glicemia a digiuno # Velocità di svuotamento gastrico # Iperglicemia post-prandiale # HbA1c # Riduzione del peso # Tollerabilità

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento del T2DM: FPG change over 30 weeks-duration-1 Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus Liraglutide per il trattamento del T2DM: FPG change over 26 weeks-duration-6 FPG (mmol/l) Buse J et al. Lancet 381: 117 24, 2013

Jones KL, et al. J Nucl Med 37:1643-1648, 1996

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento del T2DM: Variazioni della concentrazione di glucosio post-prandiale- DURATION-1 Exenatide once a week Exenatide twice a day Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento del T2DM: profili glicemici automisurati a 7 punti DURATION-1 Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento di T2DM: variazione HbA1c in 30 settimane-duration-1-1.5% -1.9% Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus Liraglutide per il trattamento di T2DM: Variazione HbA1c in 26 settimane-duration-6 P=0.02-1.28% -1.48% Buse J et al. Lancet 381: 117 24, 2013

Effetti su: # Livelli di glicemia a digiuno # Velocità di svuotamento gastrico # Iperglicemia post-prandiale # HbA1c # Riduzione del peso corporeo # Tollerabilità

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento di T2DM: Variazione peso corporeo in 26 settimane -3.6 Kg -3.7 Kg Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus Liraglutide per il trattamento di T2DM: Variazione peso corporeo in 26 settimane -DURATION-6 Buse J et al. Lancet 381: 117 24, 2013

Exenatide OW versus twice daily per il trattamento del T2DM: Proporzione di pazienti con un episodio di nausea o vomito- DURATION-1 Nausea Vomito Patients % Exenatide once-weekly Exenatide bid Exenatide once-weekly Exenatide bid Drucker et al. Lancet 372: 1240 50, 2008

Exenatide OW versus Liraglutide per il trattamento di T2DM: Proporzione di pazienti con un episodio di nausea DURATION-6 Buse J et al. Lancet 381: 117 24, 2013

Differenze tra short and long-acting GLP-1R agonists Short-acting GLP-1 receptor agonists Long-acting GLP-1 receptor agonists Riduzione FPG + +++ Riduzione PPG +++ ++ Riduzione HbA1c ++ +++ Riduzione peso corporeo ++ ++ Velocità svuotamento gastrico +++ + Secrezione glucagone a digiuno +/Neutral ++ Effetti GI ++ + Compliance (somministrazione e orario) + ++

Exenatide L.A.R. clinical trial programme: DURATION What is DURATION? Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A 1C, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide ONce Weekly

Core design of DURATION trials Exenatide L.A.R. 2 mg Patients with: type 2 diabetes Optional EQW extension 7.1 11% HbA 1c Comparator agent(s) 24 30 weeks Primary endpoint: change in HbA 1c from baseline to endpoint Secondary endpoints: change in body weight, blood pressure, CV risk markers, and safety and tolerability from baseline to endpoint CV = cardiovascular.

In the DURATION clinical trials, Exenatide L.A.R. demonstrated HbA 1c reductions of 1.3% to 1.9% Sitagliptin (100 mg QD) or Exenatide L.A.R. vs pioglitazone (45 mg QD) 1 N=491 26 weeks Exenatide BID 2 N=295 30 weeks Exenatide BID 3 N=252 24 weeks Liraglutide 1.8 mg 4 N=911 26 weeks Insulin glargine #5 N=448 26 weeks Baseline (%) 0 8.6 8.5 8.5 8.3 8.3 8.5 8.4 8.5 8.4 8.3 8.3 LS mean change in HbA 1c (%) 0.5 1.0 1.5 1.5%* 0.9% 1.2% 0.9% 1.5% 1.6% 1.3% 1.5% 1.5% 1.3% 2.0 Bydureon 1.9% Sitagliptin Pioglitazone Exenatide BID Liraglutide Insulin glargine Data from 24 30 Weeks. *P<0.05 vs both; P<0.01; P<0.0001; P=0.02; P=0.017; ITT population; # Modified ITT population. 1. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439; 2. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250; 3. Blevins T, et al. J Clin Endocrin Metab. 2011;96:1301-1310; 4. Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124; 5. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243.

torniamo alla SESTA VISITA ter 1/2014: persiste grave peggioramento del compenso Terapia indicata: Metformina 2500 mg/die Insulina Novorapid 10 unità prima dei 3 pasti Insulina Lantus 24 unità bedtime

GLP1 RA vs basal bolus

Ipoglicemie e peso

il rene EXENATIDE LAR e

farmaco GFR 60-89 30-59 15-29 < 15 dialisi Metformina Dose normale Dose ridotta, monitoraggio Glibenclamide Dose ridotta; monitoraggio NO NO NO DR monitoraggio NO NO NO Gliclazide DN DR monitoraggio NO NO NO Glimepiride DN DR monitoraggio NO NO NO Glipizide DN DR monitoraggio NO NO NO Gliquidone DN DR monitoraggio NO NO NO Repaglinide DN Titolazione NO NO NO Pioglitazone DN DN DN NO NO Acarbose DN DN NO NO NO Linagliptin DN DN DN DN DN Saxagliptin DN 2.5 mg/die Cautela NO NO Sitagliptin DN 50 mg/die 25 mg/die 25 mg/die 25 mg/die Vildagliptin DN 50 mg/die 50 mg/die 50 mg/die 50 mg/die-cautela Dapagliflozin DN NO NO NO NO Canagliflozin DN 100 mg 45-60 NO NO NO Exenatide DN 5 mcg (cautela 10) NO NO NO Exenatide LAR DN NO NO NO NO Liraglutide DN NO (scarsa esperienza) NO (nessuna esp) NO NO Lixisenatide DN Cautela NO (nessuna esp) NO (nessuna esp) NO (nessuna esp) Insulina DN Riduzione fabbisogno? RF? RF? RF?

EFFETTI PLEIOTROPICI! Riduzione apolipoproteina B! Aumento colesterolo HDL! Riduzione di cldl piccole e dense! Riduzione dei trigliceridi! Riduzione di PAS/PAD! Azione diretta sul SNC (recettori per GLP1 RA) con effetti sulla riduzione dell appetito e del food intake

Renato Mambor Grazie per l attenzione