GESTIONE INTEGRATA DEL PAZIENTE CON DIABETE MELLITO TIPO 2

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2 1 GESTIONE INTEGRATA DEL PAZIENTE CON DIABETE MELLITO TIPO 2 Revisione ed aggiornamento del documento: Gestione integrata del Paziente Diabetico di Tipo 2 nell ULSS n 9, Treviso, 2006 pubblicazione: Marzo 2009 Prossima revisione: Marzo 2011

3 2 Indice: Introduzione pag. 3 Quando un paziente ha il diabete mellito pag. 4 Quando attuare lo screening pag. 5 Cosa prevede lo screening durante la gravidanza pag. 6 Quali sono gli obiettivi terapeutici da perseguire pag. 7 Quando e perché utilizzare l emoglobina glicata (HbA1c) pag. 8 Quando inviare un paziente dal diabetologo pag. 9 Quando richiedere una consulenza diabetologica urgente pag. 9 Quando e che cosa è opportuno controllare nel paziente con diabete tipo 2 pag. 10 Quale follow-up attuare nel Diabete Tipo 2 pag. 11 Quale trattamento farmacologico nel paziente con Diabete Tipo 2 pag step 1 pag step 2 pag step 3 pag. 13 Quando è indicata la terapia con insulina pag. 16 Principali caratteristiche delle insuline pag. 17 Effetti collaterali della terapia con insulina pag. 18 Vantaggi degli analoghi dell insulina pag. 18 Adattamento del dosaggio con insulina pag. 19

4 3 Introduzione Il documento ha lo scopo di stabilire i principi base della gestione del paziente con diabete di tipo 2 da parte del MMG, ed in particolare: a) definire i criteri diagnostici del diabete tipo 2; b) offrire al MMG gli strumenti indispensabili per attuare uno screening di base nella popolazione a rischio; c) definire gli obiettivi glicemici; d) fornire le indicazioni per il follow-up della malattia; e) suggerire la terapia farmacologica per trattarla; f) definire i criteri e le modalità pratiche per inviare al Diabetologo un paziente in compenso glicometabolico scadente o già complicato. E importante sottolineare come esso sia il risultato dell analisi delle principali Linee Guida nazionali ed internazionali sul trattamento del diabete tipo 2 ma anche, in molti casi, una scelta legata alle opportunità ed alle esperienze locali. In molte sue parti il documento presenta suggerimenti per la richiesta di visita con ricetta del SSN diversamente dal passato: ciò è legato alla nuova organizzazione interna al Servizio di Malattie Metaboliche e Diabetologia (CAD) che, dal marzo 2008, ha permesso una maggiore flessibilità d intervento. Naturalmente il documento, per sua natura, dovrà essere inteso come uno strumento flessibile ed adattabile al paziente. Per questo, in molte parti, si suggerisce ai MMG di contattare direttamente il diabetologo (per mail o con numero riservato ai MMG presso il CAD) in modo da creare una collaborazione sostanziale, sia per accelerare le procedure di verifica che per ottimizzare i risultati clinici. Il Gruppo di Lavoro: Dr. Francesco Cavasin Dr. Roberto Moro Dr. Massimo Orrasch morrasch@ulss.tv.it Dr. Edward Kiwanuka kiwanuka@ulss.tv.it Dr. Agostino Paccagnella apaccagnella@ulss.tv.it questi indirizzi sono utilizzabili anche per richiedere pareri specialistici Dr. Maria Sambataro sambataro@ulss.tv.it Dr. Claudio Scarpa Dr. Nello Spinella Gli altri specialisti in diabetologia di Treviso-Oderzo: Dr.ssa Tiziana Citro citro@ulss.tv.it Dr. Eros Bagolin ebagolin@ulss.tv.it Dr.ssa Elisa Zulian zulian@ulss.tv.it

5 4 Quando un paziente ha il diabete mellito 1) Quando la misurazione della glicemia a digiuno risulta, in almeno 2 occasioni, >126 mg/dl. Normalità Pre-diabete 1 DIABETE MELLITO Glicemia basale mg/dl (a digiuno) < in due determinazioni in giorni diversi 2) In presenza di una glicemia 200 mg/dl. al 120 di una curva da carico orale di glucosio con 75 g. (oral glucose tolerance test, OGTT ). NB: Con una glicemia, a digiuno, compresa tra 100 e 125 mg/dl (Pre-diabete) è consigliata un OGTT per una migliore definizione diagnostica tra pre-diabete (IFG-IGT) e diabete. Glicemia al 120 OGTT con 75 gr. glucosio (mg/dl) Normalità Pre-diabete IFG 2 IGT 3 DIABETE MELLITO < ) Se una glicemia casuale risulta >200 mg/dl con segni di scompenso E uno stato di alterata regolazione del glucosio, stato metabolico intermedio tra l omeostasi normale di glucosio e il Diabete. IFG: Impaired Fasting Glucose (alterata glicemia a digiuno). IGT: Impaired Glucose Tolerance (ridotta tolleranza glucidica).

6 5 Quando attuare lo screening Lo screening, che consente di identificare i soggetti adulti asintomatici che sono diabetici o che hanno uno stato di pre-diabete (IFG e IGT), va attuato: a) nei soggetti con età >50 anni, specie se con BMI>28 kg/m 2. b) indipendentemente dall età e dal peso, nei soggetti che hanno almeno una delle seguenti condizioni: un parente di 1 grado con diabete; pregressa diagnosi di Diabete Gestazionale (GDM) o parto di neonato con peso > 4 kg; colesterolo HDL <35 mg/dl e/o trigliceridi > 250 mg/dl; ipertensione arteriosa ( 140/90 mmhg); precedenti diagnosi di IGT o IFG (vedi pag. 4: in questi pazienti sarebbe indicato un OGTT ogni 5 anni); insulino-resistenza (es. ovaio policistico, acanthosis nigricans, ecc.) storia di patologia cardiovascolare documentata (es. IMA, ictus, claudicatio, ecc). c) nei soggetti con BMI>30 kg/m 2 indipendentemente dall età. In queste tre categorie di pazienti, se la glicemia a digiuno risultasse normale, il controllo andrebbe eseguito ogni 1-2 anni. Il test raccomandato per gli adulti non in gravidanza è la sola glicemia a digiuno ripetuta in almeno due occasioni.

7 6 Quando attuare lo screening in gravidanza Si definisce Diabete Gestazionale (GDM) l intolleranza ai carboidrati che provoca iperglicemia di gravità variabile e che insorge per la prima volta in gravidanza. Tale definizione è valida a prescindere che il trattamento preveda o meno terapia insulinica o che il diabete persista dopo la gravidanza. Si è convenuto che lo screening del GDM vada eseguito in tutte le gravide con un Test da Minicarico (OGCT = 50 g,) con tempi diversi a seconda che si tratti di gravide a rischio o non a rischio 4. Nelle gravide non a rischio eseguire OGCT tra la 24^ e la 28^ settimana di gravidanza: Test da Minicarico: 50 g (OGCT) Se glicemia al 60 < 140 mg/dl mg/dl > 197 mg/dl nessun provvedimento; eseguire subito OGTT 100 g diagnosi di Diabete Gestazionale ( invio urgente al CAD ) Nelle gravide a rischio eseguire subito OGCT e comunque entro la 14^-16^ settimana Test da Minicarico: 50 g (OGCT) Se glicemia al 60 <140 mg/dl mg/dl > 197 mg/dl ripetere OGTT 100 g alla 24^ settimana eseguire subito OGTT 100 g diagnosi di Diabete Gestazionale ( invio urgente al CAD ) La curva da carico con 100 g è considerata positiva per GDM se almeno 2 valori sono >95 mg/dl (al tempo zero), >180 mg/dl (60 ), >155 mg/dl (120 ), >140 mg/dl (180 ). In tal caso inviare con urgenza la paziente al CAD, con priorità tipo U. 4 Si definisce gravida a rischio quella che presenti anche un solo fattore di rischio maggiore (es. età >30 anni, pregresso GDM o IGT, familiarità di primo grado per diabete, BMI>28 kg/m 2, pregressa macrosomia, pregressa mortalità da causa ignota o poliabortività) o con due fattori di rischio minore ( ipertensione arteriosa, pregressi poli-idramnios o gestosi, elevata parità, parti pretermine ).

8 7 Quali sono gli obiettivi terapeutici nel paziente con diabete tipo 2 Gli indicatori di efficacia o gli obiettivi terapeutici da perseguire sono : glicemia pre-prandiale < 130 mg/dl glicemia post-prandiale < 180 mg/dl HbA1c < 7.0 % Il Gold Standard 5 (obiettivo ottimale) è il seguente: glicemia pre-prandiale < 110 mg/dl Glicemia postprandiale < 140 mg/dl HbA1c < 6,5% La glicemia postprandiale va valutata dopo 1 ½ ora dall inizio dei pasti principali e dopo 1 ora dall inizio della colazione. 5 International diabetes foundation 2005; ADA 2008.

9 8 Quando e perché utilizzare l emoglobina glicata (HbA1c) Il test dell'emoglobina glicata (HbA1c) è una misura quali-quantitativa della glicemia media nelle ultime 8-9 settimane: con esso si stabilisce l efficacia media del trattamento. Rapporto tra HbA1c media e Glicemia 6 HbA1c % glicemia media (mg/dl). 6, Come già visto alla pagina precedente, uno degli obiettivi terapeutici (ovvero un indicatore di efficacia della terapia in atto) è il mantenimento dell HbA1c < 7%. 6 Diabetes Care 32:S13;2009

10 9 Quando inviare al diabetologo Sebbene non ci siano regole assolute, un paziente con diabete tipo 2 andrebbe comunque valutato presso il CAD: - ogni 1-2 anni per uno screening di 2 livello (inviare il paziente al CUP specificando se prima visita o visita di controllo con priorità P ; queste richieste prevedono una latenza tra richiesta ed effettuazione della visita da uno a più mesi). - nel passaggio tra uno step terapeutico e l altro (vedi di seguito) o quando si ritiene indicato l uso degli inibitori DDP IV, dell Exenatide o dell Insulina (inviare in paziente al CAD con priorità D ); - se con la terapia in atto non si siano ottenuti gli obiettivi terapeutici (es. HbA1c >8%) (inviare il paziente al CUP specificando se prima visita o visita di controllo con priorità D o P in relazione al quadro clinico). Quando richiedere una consulenza diabetologica urgente (con priorità di tipo U o al massimo B ) 7 : - HbA1c > 9% - Diabete scompensato (scompenso acuto da iperglicemia sintomatica: astenia, dimagramento, poliuria, polidipsia, sintomi da chetoacidosi accertati anche con stick glicemico od urinario) - Paziente dimesso da un reparto ospedaliero con passaggio alla terapia insulinica senza valutazione diabetologica; - Diabete scompensato conseguente ad una terapia cortisonica (compresi gli oncologici); - Quadri acuti di complicanze croniche (es. neuropatia dolorosa, etc). - Sospetta ulcera o piede diabetico, comprese le complicanze infettive; - Diabete gestazionale; - Ripetute ipoglicemie (in pazienti con trattamento farmacologico orale o iniettivo). Le urgenze che perverranno al CAD dopo le ore (o le emergenze) saranno inviate direttamente al Pronto Soccorso. 7 Per ottimizzare il servizio sarebbe auspicabile che il MMG, prima dell invio, telefonasse al Medico diabetologo addetto alle urgenze per la condivisione del caso e delle relative modalità d invio (n dedicato ai MMG, da non divulgare ai pazienti: , dalle ore 10 alle 12; in alternativa i MMG possono contattare un collega tramite posta elettronica). Le prenotazioni con priorità U o B vanno effettuate direttamente alla segreteria CAD (anche con prenotazione telefonica da parte del paziente, purché in possesso di ricetta nella quale sia specificata la priorità). Si noti che la segreteria CAD prenoterà anche le visite per il piede diabetico, per visita endocrinologica in paziente diabetico (es. paziente affetto da sospetta patologia surrenalica, ipofisaria, tiroidea o altra patologia endocrinologica in paziente con diabete tipo 1, ecc), o per visita diabetologica in paziente con insufficienza epatica o renale o in attesa di trapianto.

11 10 Quando e cosa è opportuno controllare in un paziente con diabete tipo 2 Tempo zero o prima diagnosi di Diabete: Il MMG può riscontrare in un paziente con diabete tipo 2 una delle seguenti situazioni: a) Scompenso glicometabolico (glicemia a digiuno 300 mg/dl o HbA1c 9%) (invio con priorità U ). b) Compenso glicometabolico sostanziale: in questo caso è opportuno un inquadramento clinico-strumentale del paziente che può essere eseguito dal MMG nei tempi e modi ritenuti opportuni, sulla base della clinica. Comunque vanno sempre eseguiti i seguenti controlli o indagini: - visita medica generale con rilievo di polsi ed eventuali soffi vascolari; - pressione arteriosa; - peso corporeo con BMI (kg/m 2 ) e giro vita (cm); - rilievo riflessi osteo-tendinei e valutazione sensibilità tattile; - esecuzione di glicemia a digiuno, HbA1c, colesterolo totale, HDL, trigliceridi, LDL calcolato, creatinina, es.urine, microalbuminuria, transaminasi o altre indagini di funzionalità epatica, TSH, uricemia; - fundus oculi; - ECG e/o visita cardiologica; - ecografia addome. In base a quanto già riferito il MMG stabilirà quando e con quale priorità inviare il paziente al CAD.

12 11 Quale follow-up attuare nel Diabete La frequenza e l intensità dei controlli variano, a giudizio del MMG, in funzione del quadro clinico 8. Tuttavia è consigliabile quanto di seguito: Ogni 4-6 mesi : - glicemia a digiuno ed HbA1c, - esame urine, colesterolo tot, HDL, trigliceridi e/o altri esami se al precedente controllo erano patologici; - pressione arteriosa; - peso corporeo, BMI, giro vita; - verifica autocontrollo glicemico; - verifica delle modificazione degli stili di vita (attività fisica e dieta); Ogni 12 mesi : - tutti i precedenti - creatininemia, microalbuminuria (delle 24 ore), LDL calcolato; - AST, ALT, gamma-gt, Na e K sierici, uricemia, TSH (opzionale) - pressione arteriosa - fundus oculi (da ripetere ogni due anni se normale) - ECG (da ripetere ogni due anni se normale) Altri parametri che dovrebbero essere controllati periodicamente (almeno una volta all anno): - anamnesi sessuale; - controllo vascolare (polsi periferici, eventuali soffi, eventuale ecodoppler vasi sovraortici se già patologico) 9 - esame neurologico semplice; - esame del piede Per una ottimizzazione del controllo del paziente con diabete tipo 2, ci si può riferire anche ai Nuovi standard di cura integrati per il Diabete a cura della FIMMG, 2008; 9 In caso di dubbio, il paziente può essere inviato al CAD per visita diabetologica in paziente con sospetta vasculopatia o piede diabetico (priorità D ); 10 Se è presente ulcerazione o anche solo arrossamento cutaneo con alterazioni della sensibilità, è consigliabile visita per sospetto piede diabetico (inviando il paziente direttamente al CAD, con priorità D ).

13 12 Quale trattamento farmacologico nel paziente con Diabete Tipo 2 Posta diagnosi di Diabete Mellito tipo 2 (vedi pag. 4), è bene intraprendere quanto prima una terapia farmacologica. Pur nella difficoltà di standardizzare un percorso terapeutico comune a tutti i pazienti, data la soggettività di risposta al trattamento (es. diverso grado di insulinoresistenza ), il MMG dovrebbe iniziare la terapia tenendo presente i seguenti gradini o step: 1 step a) Se un paziente è soprappeso (MBI>28 kg/m 2 ) una riduzione di circa il 10% del peso corporeo consente generalmente un miglioramento metabolico, con una accettabile normalizzazione dei valori di glicemia, transaminasi, colesterolemia, ecc. Se la riduzione del peso non avvenisse in tempi ragionevoli (es. in un massimo di tre mesi) o se, nonostante il dimagrimento e l attività fisica, il paziente non ottenesse risultati sul quadro metabolico, è indispensabile iniziare un trattamento farmacologico per via orale. b) Il trattamento farmacologico base per tutti i pazienti (obesi e non obesi) con Diabete Tipo 2 è la Metformina 11 (famiglia delle Biguanidi) che può essere assunta fino a raggiungere i 2-3 g al giorno (in 2-3 somministrazioni). In generale è in grado di ridurre la glicemia a digiuno del 60-70% e può ridurre l HbA1c dell 1-2%. Se la metformina non è tollerata o è controindicata (insufficienza epatica stabile o insufficienza renale lieve) è opportuno passare ai farmaci previsti per lo Step 2, senza metformina, o provare l Acarbosio 12 (che trova tra l altro indicazione nell insufficienza epatica avanzata); possibile anche inviare al CAD con priorità D.

14 13 2 step Associare un secondo farmaco orale se con la Metformina non si è pervenuti ad un accettabile risultato clinico (es. se a 4-6 mesi dall inizio HbA1c >7%). Nel caso in cui l HbA1c risultasse >8%,valutare la necessità di una controllo diabetologico - se BMI < 28 kg/m 2 : opportuna associazione Metformina + Sulfanilurea 13 oppure Metformina + Glinidi 14 - se BMI > 28 kg/m 2 : opportuna associazione Metformina + Glitazonico 15 In alternativa all uso dei suddetti insulinosensibilizzanti e secretagoghi, è possibile utilizzare le seguenti associazioni farmacologiche 16 che però richiedono un piano terapeutico ed attento monitoraggio da parte del diabetologo: - associazione di Metformina + Inibitori del DPP IV ad uso orale 17 - uso di Metformina + Exenatide 18. Sebbene sia possibile l associazione di tre farmaci orali, in questi casi è opportuno l invio del paziente al CAD per un approfondimento clinico. 3 step Passaggio alla terapia insulinica. Il passaggio alla terapia insulinica è di competenza dello specialista diabetologo.

15 14 11 BIGUANIDI: (Metformina) terapia di prima scelta nel diabete tipo 2 di prima diagnosi, specie se in sovrappeso. La Metformina riduce l insulino resistenza: riduce la produzione epatica di glucosio (neoglucogenesi), aumenta la glicogeno sintesi e l utilizzazione periferica del glucosio nel muscolo. Può favorire la riduzione del peso corporeo. Nomi commerciali: Metformina, Metfonorm, Glucophage, Metforal. Dose media mg/die, max 3000 : iniziare con un dosaggio basso (500 mg al dì) ed incrementarlo progressivamente ( mg/die, mattina e sera;oppure: mg/die; quindi mg/die) nel giro di qualche settimana. Può essere associata a tutti gli altri ipoglicemizzanti orali e all insulina. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali (dolore addominale,diarrea, meteorismo), rara acidosi lattica. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, grave insufficienza epatica e lieve insufficienza renale (es. clearence creat. <50 ml/min), grave scompenso cardiaco congestizio e altre patologie che comportano ipossiemia, alcoolismo, età avanzata. Va sospesa in caso di anestesia generale o di diagnostica con ricorso a mezzo di contrasto e non ripresa prima delle 48 ore successive. 12 INIBITORE α-glucosidasi (Acarbose): può rappresentare una ulteriore opzione in pazienti intolleranti ad altri farmaci, ed ha indicazione anche nell insufficienza epatica grave. Glucobay cp 50 mg, fino a 300 mg in 3 somministrazioni giornaliere, in modo molto graduale (il farmaco è in fascia C, a totale carico dell assistito). Inibisce i i picchi glicemici post-prandiali; effetti collaterali prevalentemente a carico del tratto gastro-enterico. 13 SULFANILUREE: Azione secretagoga: possibile accelerazione decadimento funzione beta cellulare e possibile fallimento primario e secondario. Principi Attivi GLICLAZIDE (Diamicron cp 80 mg e 30 mg RM, Dramion 30 mg RM, Diabrezide cp 80 mg) durata azione ore, dose/die 1-3 cp; GLIBENCLAMIDE (Daonil, Euglucon,Gliben, Gliboral: cp 5 mg) durata azione ore, dose/die 1-3 cp; GLIQUIDONE (Glurenor cp 30 mg ) durata azione 5-7 ore, dose/die 1-3 cp; GLIMEPIRIDE ( Amaryl, Solosa cp mg) durata azione 24 ore, dose/die max 6 mg; Associazioni precostituite: Glibenclamide 2.5+Metformina 400 ( Bi-Euglucon M, Glibomet, Suguan M ) dose media 2 cp al dì ai pasti fino a 4 cp al dì. Glibenclamide 5.0+Metformina 500 ( Gliconorm, Glicorest ) fino a 3 cp al dì Glibenclamide 5.0+Metformina 400 ( Glibomet 5 ) Glibenclamide 2,5+Metformina 500 ( Glucomide ) fino a 4 cp al dì Effetti collaterali:ipoglicemia frequente e spesso grave(spec.se età >60 anni,nutrizione scadente, insufficienza renale, e potenziata da alcool), disturbi gastrointestinali, piastrinopenia, numerose interazioni farmacologiche (soprattutto con salicilati, dicumarolici, sulfamidici; meno significative con fenotiazine, diuretici, alcool, estrogeni, corticosteroidi, rifampicina), cefalea. Controindicazioni: gravidanza e allattamento, insufficienza epatica e renale,alcoolismo, diabete chetoacidosico o scompensato per infezioni, IMA o altra causa. 14 GLINIDI: azione secretagoga, simile alle sulfaniluree (legame a recettore per le sulfaniluree diverso), ma con cinetica più rapida (emivita <1 ora) con prevalente effetto sull iperglicemia postprandiale precoce( scarso invece l effetto sull iperglicemia al risveglio): assunte prima dei pasti. Principio Attivo: Repaglinide (Novonorm) cp 0,5-1-2 mg. Dose iniziale 0,5-1 mg, dose massima opportuna 8 mg in dose totale. Effetti collaterali: ipoglicemia (meno significativa rispetto alle sulfaniluree). Controindicazioni: gravidanza, epatopatia avanzata.utilizzabile anche in caso di Insufficienza renale moderata (clearance creatinina > 30 ml/m ). 15 GLITAZONICI: agonisti selettivi del recettore nucleare PPARgamma, regolando l espressione di numerosi geni implicati nel metabolismo glucidico e lipidico, determinando minore insulinoresistenza a livello di tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. Usati in monoterapia o combinata con metformina, e meno in terapia orale tripla con metformina e con una sulfanilurea. Per questi farmaci è opportuna una corretta valutazione cardiovascolare.

16 15 ROSIGLITAZONE: maggior efficacia sulla glicemia a digiuno rispetto alla postprandiale, non azione significativa sui lipidi circolanti; nome commerciale Avandia cp da 4 e 8 mg, e l associazione Avandamet (Rosiglitazone + Metformina ) cps da 1 mg/ 500 mg, da 2 mg/ 500 mg, da 2 mg/1000 mg e da 4 mg/1000 mg. Dose max. 8mg/2000 mg da raggiungere lentamente (es. in 8 settimane). Esiste l associazione di Rosiglitazone con Glimepiride (Avaglim 4/4 mg). Con l associazione tenere sempre presenti gli effetti collaterale le controindicazioni di entrambi i farmaci. PIOGLITAZONE: analogo al precedente sul profilo glicemico, più efficace nel ridurre i trigliceridi e nell aumentare il Col HDL. Actos cp da 15 e 30 mg: dosaggio massimo 45 mg die in-durante-dopo i pasti; Competact (pioglitazone 15 mg + Metformina 850 mg) dosaggio consigliato 1 cp ogni 12 ore. Recentemente è stata approvata l associazione del Pioglitazone con la terapia insulinica. Effetti collaterali per entrambi i farmaci: ritenzione liquidi con edemi declivi (possibile insufficienza cardiaca), incremento ponderale, anemia da diluizione. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, scompenso cardiaco congestizio (stadi da I a IV NYHA, grave insufficienza epatica e renale( clear.creatinina < 30 ml/m ) e comunque tutte le patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale. 16 INCRETINE: sono ormoni secreti a livello intestinale, i più caratterizzati sono il GLP1 (glucagon-like peptide-1) e il GIP ( Glucose dependent insulinotropic polipeptide ). Nelle insule pancreatiche il GPL1 stimola la secrezione di insulina e somatostatina e inibisce la secrezione di glucagone (e tale effetto e' glucosio dipendente ndr), inoltre a livello della beta cellula stimola la trascrizione del gene dell insulina, la proliferazione e la differenziazione delle cellule dei dotti pancreatici in cellule secernenti insulina o glucagone. Nei soggetti con diabete di tipo 2, i livelli di GLP-1 sono ridotti e questo dato, insieme con le osservazioni del ruolo importante nella secrezione insulinica e nella proliferazione della b-cellula, ne ha prospettato l uso clinico: esso è, tuttavia, notevolmente limitato dalla loro breve emivita (pochi minuti), dovuta alla rapida inattivazione da parte dell enzima dipeptilpeptidasi IV (DPP IV). Per questo si ricorre all uso di analoghi resistenti alla degradazione, oppure all utilizzo di inibitori dell enzima DPP IV come metodo per aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi ormoni, ed aumentarne quindi gli effetti biologici. 17 INIBITORI DELL ENZIMA DPP IV: Sitagliptin (Januvia, Xelevia e Tesavel: cp da 100 mg; 1 cp associata a metformina, glitazone o sulfanilurea). Il Sitagliptin esiste già in commercio associato alla Metformina (Janumet, Velmetia, Efficib cp 50/850 o 50/1000). Una secondo inibitore è rappresentato dal Vildagliptin (Galvus: cp 50 mg; dose massima: 50 mg al mattino e 50 mg la sera; solo 50 mg al mattino se associato a sulfanilurea). Esiste anche l associazione di Vildagliptin con Metfomina (Eucreas cp 50/850; 50/1000 mg). Tutti questi farmaci producono, a differenza degli analoghi, un rallentamento dello svuotamento gastrico e non un effetto centrale sulla sazietà per cui non modifica il peso del paziente. Non necessitano di aggiustamenti posologici e comportano un rischio di ipoglicemia inferiore all associazione di insulinosensibilizzanti e sulfaniluree. Attualmente questi farmaci sono prescrivibili solo mediante piano terapeutico ed attento monitoraggio da parte del diabetologo. 18 EXENATIDE, analogo GLP1, a differenza dell Insulina agisce in maniera glucosio-dipendente (per cui da un minor rischio di ipoglicemie), tende a migliorare in particolare la glicemia postprandiale, a ridurre il peso corporeo di circa il 5-7%, indipendentemente dalla dieta e dall attività fisica attuata. E fortemente indicato nel paziente con diabete tipo 2, con riserva pancreatica residua di beta cellule, ed in pazienti fortemente in soprappeso. L Exenatide può essere associata alla Metformina; se associata alle sulfaniluree può provocare ipoglicemia. Non raccomandabile l uso in associazione con insulina, acarbosio, metiglinidi, per dati non sufficienti. Nome commerciale Byetta (penne preriempite da 5 mcg e da 10 mcg); esso deve essere somministrata per via s.c. due volte al giorno, nei 60 precedenti il pasto della mattina e della sera, iniziando con il dosaggio minore (5 mcg BID ), per arrivare, se necessario, al dosaggio massimo (10 mcg BID) dopo circa 2-3 mesi. Il dosaggio della metformina va mantenuto, quello della eventuale sulfanilurea va prudenzialmente ridotto. Effetti collaterali: nausea e vomito. Controindicazioni: Insufficienza renale grave (creat. clear.<30 ml/min), gravi patologie intestinali con gastroparesi o M. di Chron o Rettocolite ulcerosa.

17 16 Quando è indicata la terapia con insulina In letteratura mancano regole precise per stabilire quando sia opportuno il passaggio dalla terapia orale all uso dell insulina. Per la natura progressiva della malattia diabetica, dopo circa 3-4 anni dall inizio delle terapie orali classiche, il controllo glicemico può diventare difficile. Secondo alcuni Autori è opportuno insulinizzare quanto più precocemente possibile, in modo da evitare un progressivo esaurimento della funzione beta cellulare. Inoltre vi è il dato di recente acquisizione in letteratura che dimostrerebbe come il trattamento terapeutico precocemente aggressivo del diabete, indipendentemente dal tipo di terapia utilizzata, abbia un migliore impatto sulla riduzione delle complicanze micro e macrovascolari. Condizioni provvisorie in cui è indicato l uso di insulina: - malattie acute intercorrenti (es. interventi chirurgici, traumi, infezioni, ictus, infarto, ecc ) - diabete Gestazionale non responsivo alla sola dieta (vedi quanto già riportato). - diabete in cattivo compenso glicometabolico (per una riduzione rapida della glucotossicità). Condizioni definitive: - erronea o dubbia tipizzazione del paziente; - situazioni croniche che sconsigliano l uso dei farmaci ipoglicemizzanti orali (es. insufficienza renale, grave insufficienza epatica, allergia alle sulfaniluree, ecc); - fallimento secondario della terapia con ipoglicemizzanti orali;

18 17 Principali caratteristiche delle insuline attualmente in commercio Tipo Insulina inizio azione picco durata AD AZIONE RAPIDA Regolare (Actrapid, Humulin R) m 2-3 h 5-8 h Analoghi rapidi Lispro (Humalog ) Aspart (Novorapid) Glulisina (Apidra ) 5-15 m m 2-5 h AD AZIONE INTERMEDIA o RITARDATA Insulina umana: Humulin I, Protaphane 2-4 h 4-10 h h Detemir (Levemir) 1-2 h lieve h Humalog NPL (Lispro + Protamina) 1-4 h precoce 15 h Glargine (Lantus) 2-4 h assente h Gli analoghi sono insuline umane modificate in laboratorio (attraverso la sostituzione di aminoacidi) per modificarne l assorbimento e rendere la loro azione più rapida.

19 18 Effetti collaterali della terapia insulinica - ipoglicemia - aumento del peso - lipoatrofia e lipoipertrofia (effetto lipogenico nel sito inoculo) Vantaggi degli analoghi dell insulina Analogo rapido: mima la fisiologica secrezione insulinica rapida, agisce entro mezz ora (somministrato poco prima, durante o subito dopo i pasti, entro 15 ). Controlla meglio l iperglicemia postprandiale (inizio rapido, entro 15 m con picco a 1h) e da un minor rischio di ipoglicemia postprandiale, anche se è possibile iperglicemia tardiva postprandiale. Analogo basale (ad azione intermedia o ritardata): ottimizza l insulinizzazione basale (digiuno notturno e interprandiale). In generale la variabilità del fabbisogno insulinico notturno (minimo tra le 24 e le 2 del mattino e maggiore tra le 3 e le 8), insieme al profilo a collina delle insuline intermedie tradizionali (max attività intorno alle 4-5 ore), rendono tali insuline non ottimali. Gli analoghi ad azione ritardata (Glargine o Detemir) consentono, invece, una più costante insulinizzazione basale. Miscele di analoghi : formulazioni premiscelate con vari rapporti di analoghi a breve e lunga durata d azione. Possono ridurre il numero delle iniezioni giornaliere. Es: Lispro+NPL (lispro-protamina) 25/75 e Aspart-Protamina o altre formulazioni (50-50 e 70-30). Lo schema più utilizzato è quello del basal bolus : analogo ad azione rapida ai 3 pasti e analogo basale nelle ore serali. La somministrazione di insulina esogena, per essere efficace, deve cercare di riprodurre lo stesso modello di secrezione insulinemica dell individuo normale. Il solo criterio valido all inizio è quello prudenziale di piccole dosi refratte con frequenti controlli glicemici. La dose iniziale di insulina è comunque determinata in base al peso corporeo: consigliabile 0.2-0,4 UI/peso in kg di cui il 30-40% deve essere calcolato per il basale (insulina intermedia); il resto suddiviso per un numero adeguato di somministrazioni quotidiane (analogo rapido). E consigliabile che un paziente che necessiti di terapia insulinica, venga inviato quanto prima al CAD per un inquadramento terapeutico (prenotazione presso il CUP come prima visita per probabile passaggio alla terapia con insulina; priorità tipo B o D in relazione alla clinica).

20 19 Adattamento del dosaggio dell insulina a) Nel caso di ipoglicemie (valore di glicemia < 70 mg/dl): Se il paziente è lucido e orientato somministrare per os 15 g di zucchero (= 3 zollette o 2 bustine) e ripetere il controllo della glicemia capillare dopo min; se il valore rimane <70 mg/dl o se la sintomatologia non si modifica ripetere la somministrazione di zucchero (sempre 15 g) e ripetere il controllo dopo min. Se il paziente non è collaborante e presenta difficoltà all assunzione dello zucchero per os, in alternativa all invio del paziente in PS, si può somministrare glucosata e.v. in bolo pari a 15 g di zucchero (= 50 ml di glucosata al 33% oppure 75 ml di glucosata al 20%) e ripetere dopo min il controllo della glicemia capillare. Se vi è difficoltà nel reperire un accesso venoso, se disponibile, eventualmente somministrare Glucagone 1 mg/i.m. (ricordarsi della possibilità di vomito provocato da tale farmaco e posizionare il paziente in decubito laterale). b) Nel caso di almeno 2-3 episodi provati di iper- o di ipoglicemia: Variazioni dell Insulina intermedia (NPH, Humalog NPL, Humulin I, Lantus, Levemir) Glicemia al risveglio o Dosaggio insulina serale (u.i.) pre-prandiale (mg/dl) Mantenimento del dosaggio impostato UI ogni 3 gg fino a target > UI ogni 3 gg fino a target (opportuna rivalutazione diabetologica con priorità B ) <70-4 UI ogni 3 gg fino a target (se il fenomeno si ripetesse nel tempo, o in caso di incertezza, opportuna rivalutazione diabetologica con priorità B ) Variazioni dell Insulina Ultrarapida da effettuare nel bolo successivo alla rilevazione (Humalog, Apidra, Novorapid) Glicemia postprandiale (mg/dl) Dosaggio insulina rapida (U.I.) Mantenimento del dosaggio impostato UI ogni 3 gg fino a target UI ogni 3 gg fino a target (opportuna rivalutazione diabetologica con priorità B ) UI ogni 3 gg fino a target (opportuna, in ogni caso, rivalutazione diabetologica con priorità B ) > 300 Valutazione diabetologica con priorità B < UI ogni 3 giorni fino a target (se il fenomeno si ripetesse nel tempo, o in caso di incertezza, opportuna rivalutazione diabetologica con priorità B )