LINEA GUIDA PER USO DEGLI EMOCOMPONENTI, DEGLI EMODERIVATI E DEI FARMACI EMOCOAGULATIVI NELL EMORRAGIA MASSIVA

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COMITATO AZIENDALE BUON USO DEL SANGUE Versione n.01 del 06/06/2010 Pagina 1 di 14 LINEA GUIDA PER USO DEGLI EMOCOMPONENTI, DEGLI EMODERIVATI E DEI FARMACI EMOCOAGULATIVI NELL EMORRAGIA MASSIVA Redazione / Aggiornamento Verifica / Approvazione Autorizzazione alla diffusione 06/06/2010 Il Coordinatore 24/06/2010 Cobus Dr. G.M.Guarrera Prof. G. Della Rocca Dr. G. Barillari Dr. P. Chiarandini Dr. R. Cravero Dr. C. Lirusso Dr.ssa A.Cecchi Dr. O. Margarit Dr. B. Martinez Dr. C. Melli Dr. P. Nadbath Dr. P. Piersante Dr.ssa L.Mattioni 08/07/2010 Il Coordinatore Cabuf Dr. P. Rossi Firme Firme Firma 19/07/2010 Il Direttore Sanitario Dr. Fabrizio Fontana RIFERIMENTI CHIAVE DELLA LINEA GUIDA Capitolo Manuale JCI Argomento specifico ICD9-CM / MeSH MeSH Cura del paziente Emorragia Massiva Care of Patient Massive Hemorrhage

INDICE 1. Scopo Pag. 3 2. Campo di applicazione Pag. 3 3. Destinatari Pag. 3 4. Contenuto Pag. 3 4.1) Utilizzo degli emocomponenti Pag. 5 4.2) Utilizzo di farmaci emocoagulativi e di fattori di sostituzione Pag. 6 5. Distribuzione Pag. 7 6. Terminologie e abbreviazioni Pag. 7 7. Storia del protocollo Pag. 7 8. Indicatori e monitoraggio Pag. 7 9. Riferimenti normativi e bibliografici Pag. 7 10. Allegati Pag. 9 ELABORAZIONE DELLA LINEA GUIDA La linea guida è stata elaborata sulla base delle evidenze scientifiche riportate in letteratura da un panel multidisciplinare di esperti individuato dal Comitato Aziendale per il Buon Uso del Sangue e dal Comitato Aziendale per il Buon Uso del Farmaco e coordinato dal Prof. Giorgio Della Rocca (Clinica di Anestesia e Rianimazione): Dott.Paolo Chiarandini Clinica di Anestesia e Rianimazione Dott.Giovanni Barillari SOC Medicina Trasfusionale Dott.Orlando Margarit SOC Anestesia e Rianimazione 2 Dott.ssa Blanca Martinez SOC Anestesia e Rianimazione 2 Dott. Paolo Nadbath Clinica di Anestesia e Rianimazione Dott.Ranieri Cravero SOC Pronto Soccorso e Medicina d Urgenza Dott.Pietro Piersante SOC Pronto Soccorso e Medicina d Urgenza Dott.ssa Chiara Lirusso SOC Chirurgia Generale Pagina 2 di 14

1) Scopo Lo scopo di questa linea guida è quello di ottimizzare l utilizzo degli emocomponenti ed emoderivati e durante il trattamento delle emorragie massive. 2) Campo di applicazione La linea guida si applica nel trattamento del paziente con diagnosi di emorragia massiva. 3) Destinatari La linea guida sarà utilizzata dal personale: della Unità Operativa di Pronto Soccorso della Unità Operative e Clinica di Anestesia e Rianimazione della Unità Operativa di Medicina Trasfusionale della Unità Operativa di Cardiochirurgia della Clinica di Ostetricia-Ginecologia 4) Contenuto L emorragia massiva è definita dalla perdita dell intero volume ematico entro le ventiquattro ore, dalla perdita del 50% del volume ematico nelle prime 3 ore o dalla perdita ematica di 1.5 ml/kg in 20 minuti. Lo shock emorragico è definito da una pressione arteriosa sistolica < 90 mmhg e ph < 7.35. Va ricordato che shock emorragico non è sinonimo di emorragia massiva (1). Il sanguinamento massivo è secondario alla combinazione del danno vascolare associato allo sviluppo di coagulopatia. Le cause di coagulopatia sono il consumo, la diluizione delle piastrine, dei fattori della coagulazione e l aumento della fibrinolisi. I fattori di rischio per lo sviluppo della coagulopatia sono: acidosi (ph < 7.2), ipotermia (T < 34 ), ipotensione (PAS < 70 mmhg), ISS > 25. Quando alla coagulopatia si associa l ipotermia e l acidosi si sviluppa una situazione fisiopatologica definita la triade letale per l elevata mortalità associata, in quanto nonostante un adeguato rimpiazzo volemico e di emoderivati difficilmente si è in grado di bloccare l emorragia critica. Pagina 3 di 14

Le linee guida per la rianimazione prevedono la rapida somministrazione fino a 2 litri di cristalloidi e, nel caso di mancata stabilizzazione, l uso precoce di sangue 0 neg, plasma fresco congelato e piastrine (2). Un aspetto importante è che la somministrazione di fluidi appare migliorare l emodinamica e gli indici derivati nel breve periodo, ma presenta degli effetti avversi sulla coagulazione che possono portare a una ripresa o all aumento del sanguinamento (3-4). Le cause sono da ricercare nello sviluppo della coagulopatia diluizionale, e nella rottura del coagulo a causa dell aumento del flusso ematico, dell incremento della pressione di perfusione e della diminuzione della viscosità ematica. Partendo da questa base molti autori hanno dimostrato che la rianimazione a bassa somministrazione di fluidi fino al trattamento definitivo del focolaio emorragico, si associa ad un decremento della mortalità e della morbidità, rimangono comunque aperte una serie di domande in particolare sul trattamento dell emorragia nel trauma cranico e nei pazienti anziani vittime di trauma (5-6). Gli end points della rianimazione ipotensiva prevedono: 1. La somministrazione rapida di bassi volumi di fluidi (250 ml) che vanno ripetuti nel tempo. 2. La ricerca della ricomparsa del polso periferico dopo la rapida somministrazione di boli di fluidi, nei traumi chiusi, in assenza di trauma cranico. La presenza del polso radiale indica una pressione di 80-90 mmhg che è generalmente sufficiente a mantenere la perfusione d organo. 3. In presenza di trauma cranico l end point pressorio deve essere 100-110 mmhg. 4. Nei pazienti con trauma penetrante è sufficiente la presenza dei polsi centrali (PA 60 mmhg) fino a trattamento chirurgico. Pagina 4 di 14

4.1) UTILIZZO DEGLI EMOCOMPONENTI NELL EMORRAGIA MASSIVA TRASFUSIONE PRECOCE di EMAZIE CONCENTRATE La trasfusione precoce offre il beneficio di aumentare il cardiac output e di preservare il trasporto di ossigeno (7-8). Un altra ragione per l utilizzo precoce di RBC è che un elevato Ht facilita i processi di coagulazione attraverso (9) : Il rilascio del PAF, L aumento della viscosità ematica, Esteriorizzazione delle PTL e dei fattori della coagulazione. Il valore di Hb deve essere mantenuto tra 7-9 gr/dl (grado 1 C), vanno presi in considerazione valori maggiori di Hb nei pazienti con patologia ischemica nota, e trauma cranico (10). Va ricordato che nelle emorragie massive la somministrazione di elevate quantità di emazie concentrate può determinare lo sviluppo precoce di una coagulopatia aumentando quindi il sanguinamento. Un aspetto importante è l uso di end point fisiologici più che il valore assoluto di Hb per decidere se trasfondere e quanto trasfondere un paziente emorragico, in particolare l andamento nel tempo dei lattati plasmatici, del ph arterioso e delle PE (11). PRECOCE UTILIZZO DI PLASMA L emorragia massiva si associa alla perdita ed al consumo dei fattori della coagulazione e delle piastrine, e la loro attività viene ridotta dall ipotermia, acidosi e diluizione. Quest ultima secondaria sia all eccessiva somministrazione di fluidi ed emazie concentrate, sia al refilling capillare. La perdita e il consumo dei fattori della coagulazione e delle piastrine a sua volta si associa a ulteriore sanguinamento richiedente la somministrazione precoce di plasma fresco congelato (12). Attualmente ci sono due scuole di pensiero sull utilizzo del plasma nel paziente emorragico (13) : La somministrazione di plasma fresco congelato fatta sulla base dei valori delle prove emogeniche: INR e apttratio > 1.5 vn, PTL < 50 x 10 9, fibrinogeno < 1 gr/l. La somministrazione precoce di plasma fresco congelato con un rapporto PFC(litri)/RBC(unità) di 1/6-1/1 a seconda degli autori nelle emorragie massive richiedenti > 10 RBC (14-15). La somministrazione di plasma fresco congelato, nelle emorragie massive è consigliata alla dose iniziale di 10-15 ml/kg per ridurre il pericolo dello sviluppo di coagulopatia (grado 1 C) (16). La somministrazione precoce di plasma non guidato dalle prove emogeniche ma con un rapporto PFC/RBC 2/3 sembra essere il miglior compromesso per evitare l eccessiva diluizione plasmatica, la compromissione dell emostasi e si associa al miglioramento della sopravvivenza (17-18-19). PIASTRINE Considerare di mantenere una conta piastrinica > a 75 x 10 9(20). Considerare inoltre di mantenere i valori delle piastrine > 100 x 10 9 nei pazienti con trauma cranico ed in tutti i casi in cui esista una alterazione della funzionalità piastrinica (20). FIBRINOGENO/CRIOPRECIPITATO Vanno somministrati in presenza di valori di fibrinogeno < a 1 gr/l, il dosaggio raccomandato è di 50 mg/kg per il fibrinogeno o 15-20 unità di crioprecipitato in un paziente di 70 Kg. La somministrazione è associata a un miglior controllo del sanguinamento nei pazienti traumatizzati (grado 1C) (8). Nella nostra realtà il crioprecipitato non è al momento disponibile. Pagina 5 di 14

4.2) UTILIZZO DI FARMACI EMOCOAGULATIVI E DI FATTORI DI SOSTITUZIONE NELL EMORRAGIA MASSIVA FARMACI ANTIFIBRINOLITICI Questa classe di farmaci va considerata nel caso esista evidenza di iperfibrinolisi al tromboelastogramma, ove disponibile Acido tranexamico: Acido Σ.Aminocaproico: bolo 10-15 mg/kg seguita da un infusione di 1-5 mg/kg/h, emivita plasmatica 120 minuti. bolo 150 mg/kg seguito da un infusione 15 mg/kg/h, emivita plasmatica 60-90 minuti. La somministrazione dei farmaci antifribrinolitici non si accompagna ad un aumentato incremento di eventi trombotici, l unica accortezza è la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (21). FATTORI DI SOSTITUZIONE rfviia L uso del rfviia è suggerito nell emorragia massiva persistente, nonostante un adeguato controllo del focus emorragico e solo in caso di fallimento di tutte le misure terapeutiche messe in atto compresa la best practice nell utilizzo dei componenti ematici (20-22) (grado 2 C) La dose consigliata è di 100 mcg/kg seguita in caso di necessità da ulteriori due dosi di 100 mcg/kg a distanza di 1 e 3 ore qual ora il sanguinamento non venisse controllato (23-24-25). Si può pensare di utilizzare il rfviia nell emorragia persistente post traumatica solo dopo che i parametri coagulativi siano stati normalizzati (Ht > 24%, PTL > 50 x 10 9, fibrinogeno > 1 gr), l acidosi severa corretta (ph > 7.2), la temperatura corporea sia > a 32 ed il calcio ionizzato > a 0.8 mmol/l (20-26-27). Esiste evidenza di un aumentato rischio di complicanze trombotiche che può controbilanciare il potenziale beneficio del rfviiia nell emorragia massiva (22). COMPLESSO PROTROMBINICO Il complesso protrombinico va usato solo quando il paziente è in terapia anticoagulante cronica (grado 1). L uso del complesso protrombinico si accompagna a un aumentato rischio di trombosi venose, arteriose e di DIC (27). Pagina 6 di 14

5) Distribuzione della linea guida La linea guida viene resa disponibile via intranet e in formato cartaceo presso le Unità Operative e le Cliniche segnalate al punto 3. 6) Terminologie e abbreviazioni DIC PCC aptt ratio PFC DDVP INR TEG ACS ISS PAF PE PTL RBC rfviia coagulazione intravascolare disseminata concentrato di complesso protrombinico tempo di tromboplastina parziale espresso in rapporto paziente /controllo plasma fresco congelato desmopressina tempo di protrombina espresso in rapporto normalizzato internazionale tromboelastogramma American College of Surgeons Injury severity Score fattore attivante le piastrine prove emogeniche piastrine globuli rossi concentrati fattore VII attivato ricombinante 7) Storia della Linea Guida Versione Data Motivo Prossima revisione/aggiornamento 01 06/06/2010 Creazione della Linea Guida 3 anni dalla creazione o prima se necessario. 8) Indicatori e monitoraggio L applicazione della linea guida decorre dal momento della pubblicazione su Intranet. E previsto un monitoraggio dell applicazione della linea guida attraverso specifiche rilevazioni trimestrali in forma di audit della richiesta trasfusionale con riferimento alle raccomandazioni cliniche ed ai parametri laboratoristici segnalati. 9) Riferimenti bibliografici 1. Spahn D.R., Cerry D.R., Coats T.J. et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline: Crit. Care, 2007, 11:R17. Pagina 7 di 14

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ALLEGATO 1 FLOW-CHART EMORRAGIA MASSIVA Almeno 1 dei seguenti punti: In base a perdita stimata 1 volume ematico/24 ore 1/2 volume ematico in 3 ore > 150 ml/min Classi III e IV classificazione dello shock Qualsiasi emorragia che a giudizio del clinico possa mettere a rischio la vita del paziente Richiedere Emocromo Prove emogeniche Fibrinogeno TEG (se possibile) Mantenere ph > 7.2 Calcio ionizzato > 0,8 mmol/l T paziente > 34 C Trasfondere RBC e PFC (rapporto PFC/RBC = 4/6) Complesso proprombinico attivato 25-50 IU/Kg(se in terapia con dicumarolici o insuff.epatica) 6 RBC 4 PFC (1000 ml) 1 Unità piastrine Goals terapeutici Hb 7-9 g/l (considera 8-10 g/l se pz cardiopatico) Hct > 24 % INR < 1.5-2.0 Plt >75 x 10 9 /mm 3. (>100 x 10 9 /mm 3. se trauma carnico,disfunzione piastrinica) Fibrinogeno > 100 mg./dl Sanguinamento persistente Escludere cause chirurgiche Acido Tranexamico (se segni fibrinolisi su TEG) Dose carico: 10-15 mg/kg Infusione continua: 1-5 mg/kg Sospendere appena il sanguinamento controllato Considera(utilizzo off label) dopo la somministrazione di almeno 10-15 ml/kg di PFC : rfviia 100 mcg/kg in bolo (ripetibile dopo 1 e 3 ore) Pagina 10 di 14

ALLEGATO N 2 FLOW CHART EMORRAGIA MASSIVA NEL TRAUMA Ridurre al minimo il tempo tra il trauma ed il controllo dell emorragia Valutazione iniziale della gravità dell emorragia secondo la classificazione dell ACS Corretta identificazione del paziente; richiesta di emocromo con PLT, INR,aPTTratio, fibrinogeno, emogruppo, prove di compatibilità IMMEDIATO SOURCE CONTROL Se la sede dell emorragia è immediatamente evidente ULTERIORI INDAGINI Se la sede ell emorragia non è evidente Controllo dell emorragia Entità dell emorragia ECOGRAFIA Una precoce FAST in tutti i paz con trauma chiuso del tronco ECOGRAFIA Se instabilità emodinamica e FAST positiva immediato source control (chirurgia) TAC In tutti i pazienti emodinamicamente stabili La entità dell emorragia non va valutata su un singolo dato di ematocrito ma piuttosto sul trend della lattatemia SOURCE CONTROL (controllo fonte emorragia) GESTIONE EMODERIVATI RIANIMAZIONE DI VOLUME Chiusura dell anello pelvico P.U.BE. Nei pazienti con evidenza di frattura aperta del bacino Angiografia ed embolizzazione Nei pazienti con evidenza di frattura aperta del bacino che in cui permane nstabilità emodinamica nonostante la chiusura dell anello pelvico Chirurgia Instabilità emodinamica e FAST postiva Stabilità emodinamica ed evidenza TAC di emorragia controllabile chirurgicamente Infusione di emazie concentrate gruppo-specifiche per mantenere un livello di Hb tra 7 e 9 g/dl PFC Pazienti con emorragia massiva o con emorragia complicata da coagulopatia (INR/APTT ratio > 1,5) Dose iniziale 10-15 u/kg; ulteriori dosi in relazione alle modifiche dei test di laboratorio PCC Concentrato di fattori della coagulazione nei pazienti in TAO o per evitare sovraccarico di voluma da PFC Dose iniziale: 50 u/kg Antifibrinolitici Trattamento opzionale, non supportato da evidenze chiare Stabilire l urgenza trasfusionale (O neg se classe III o IV di shock sec ACS all arrivo nel DEA nonostante adeguata rianimazione do volume Piastrine Mantenere PLT > 50x10 9 /L; in caso di emorragia massiva correlata al trauma o di trauma cranico mantenere livello > 100x10 9 /L. Dose iniziale: 4-8 sacche di concentrato piastrinico o una sacca di aferesi. Fibrinogeno o Crioprecipitato Se emorragia con livello di fibrinogeno < 1 g/l nonostante adeguata somministrazione di PFC Dose iniziale: 50 mg/kg Non indicata somministrazione di Antitrombina Ottenere due grossi accessi venosi periferici di grosso calibro (14 G); Cristalloidi nella rianimazione iniziale; device per la infusione rapida e per il riscaldamento dei fluidi Target emodinamico: PAS 80-100 mmhg fino ad avvenuto controllo dell emorragia (eccetto nel trauma cranico); PAM > 65 mmhg Mantenere normotermia (riscaldamento passivo, attivo esterno ed interno) Ottimizzazione calcemia (> 1,13 mmoli/l) Considera rfviia se:sanguinamento in atto > 300 ml/h,source control impossibile o inefficace,adeguata correzione emostasi,acidosi,ipotermia,ipocalcemia Pagina 11 di 14

Allegato N 3 FLOW CHART EMORRAGIA MASSIVA IN CHIRURGIA GENERALE Sanguinamento a rischio NO Valutazione clinica e screening emostasi se indicato SI Anamnesi coagulopatie Sospensione/reversal famaci anticoagulanti Prove emogeniche/emocromo Se in anticoagulanti orali: Consulenza trasfusionale Considera Complesso Protrombinico attivato Fonte sanguinamento controllabile/trattabile NO SI Procedi a trattamento Sanguinamento controllato? SI Recupero intraoperatorio Coagulopatia? SI Correggi: -Acidosi - Ipotermia - Ipocalcemia -Ematocrito Deficit selettivo? Considera PFC e Plt Sanguinamento controllato? SI NO Ripeti PE/Emocromo Esami coagulazione 2 livello (Fibrinogeno, D-Dimero, TEG) Correggi: -Acidosi - Ipotermia - Ipocalcemia -Ematocrito SI/DUBBIO Fibrinolisi? Antifibrinolitico NO Considera rfviia Pagina 12 di 14

FLOW-CHART EMORRAGIA MASSIVA IN OSTETRICIA ALLEGATO N 4 PREVENZIONE Scheda di rischio Correggere anemia Studio placenta Parametri vitali Emogruppo Valutazione perdite Managment attivo III stadio RICONOSCIMENTO PRECOCE Ispezione tratto genitale Valutazione ripetuta perdite, tono uterino e parametri vitali Metilergometria Doppio incannulamento venoso Cristalloidi e colloidi Emocromo,coagulazione e T&S Cateterizzazione vescicole Monitoraggio parametri vitali Ossigeno terapia Allertare aiuto anziano,preallertare anestesista e centro trasfusionale Identificare e trattare la causa: ATONIA (70%) TRAUMA (20%) TISSUE (10%) THROMBIN (1%) Massaggio uterino Compressione bimanuale Farmaci uterotonici Sulprostone iv (0.5 mg/2 h) Misoprostolo subling 400 mcg o rettale 800 mcg Sutura lacerazioni, evacuazione ematomi Correzione inversione utero Se rottura d utero LPT Scovolamento e RCU ecoguidata Placenta accreta, increta isterectomia Fattori della coagulazione EMORRAGIA PERSISTENTE Atonia uterina: analoghi prostaglandine baloon tamponade embolizzazione Emorragia dal segmento inf: baloon tamponade embolizzazione legatura arterie uterine Lesioni tratto genitale: riparazione chirurgica legatura art. ipogastriche embolizzazione - Rimpiazzare perdite entro la prima ora (2 RBC 0 - ) - Monitoraggio invasivo PA e PVC - Emocromo, prove emogeniche, EGA a-v, TEG - riscaldare la paziente - amine vasoattive dopo il rimpiazzo volemico - pre-allertare radiologo interventista EMORRAGIA INTRATTABILE Placenta accreta:embolizzazione Placenta accreta: embolizzazione Rimpiazzare perdite con RBC Valutare plasma ed altri emoderivati Analgesia/sedazione/anestesia e IOT Opzioni chirurgiche: legatura art. uterine suture emostatiche isterectomia totale/sub-totale Pagina 13 di 14

ALLEGATO N 5 FLOW-CHART EMORRAGIA MASSIVA IN CARDIOCHIRURGIA Accessi venosi di grosso calibro monitoraggio, O2 Inizia fluidoterapia (cristalloidi/colloidi) Mantiene adeguata pressione di perfusione (MAP 60 mmhg) Invia appena possibile emocromo, prove emogeniche, tromboelastograma Prevenzione e correzione della ipotermia, acidosi, anemia, ipocalcemia Anamnesi:antagonizza farmaci anticoagulanti(ufh e LMWH-protamina, anticoagulanti orali-pfc,cp, vit K, antiaggreganti) Sanguinamento chirurgico TEG normale Attua emorecupero, se non controindicato ± emazie Sanguinamento biologico Controllo: -chirurgico -embolizzazione -endoscopico PFC:EC 1:1,5 per emorragie massive. Senza prove emogeniche (prevenire coagulopatia da emodiluizione) Se sanguinamento massivo life-threatening ed incontrollabile con la terapia standard CONSIDERA: -DDVP (in caso di uremia,cirrosi,antiaggreganti).dose 0.3 ug/kg ev -rfviia (50-90 ug/kg ev)con ph>7.2,temperatura>35 C,Hct > 20%.Particolare attenzione ai pazienti ad alto rischio tromboembolico:cad,cabg R-TEG > R-TEG Hep: protamina INR >1.5 o R-TEG-Hep lungo: PFC 15 ml/kg Fibrinogeno <1gr/L o α-teg ridotto: fibrinogeno o crioprecipitato PLT < 100.000/uL o MA-TEG ridotto: aferesi piastrinica Calcio Cloruro 1 gr ev lento Ac tranexamico 10 mg/kg:se sospetto o diagnosi di iperfibrinolisi primaria (LY30, EPL-TEG prolungati) Controlla esami ematochimici dopo la trasfusione di ogni 4-6RBC Pagina 14 di 14