ELIQUIS (apixaban) Guida pratica all uso

ELIQUIS (apixaban) Guida pratica all uso Per la prevenzione dell ictus nella FA non valvolare 1 * Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione. *ELIQUIS è indicato per la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica in pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio per l ictus. 1

Indice Indicazione per ELIQUIS Indicazioni terapeutiche di ELIQUIS 03 Posologia e somministrazione 04 Controindicazioni di ELIQUIS 07 Interazioni con altri medicinali 08 Passaggio a o da ELIQUIS 10 Monitoraggio durante il trattamento con ELIQUIS 12 Interventi chirurgici e procedure invasive 14 Gestione del sanguinamento 16 Risorse 17 Appendice: Raccomandazioni degli esperti del Writing Group dell EHRA* 18 Checklist per la prescrizione 21 Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS 24 ELIQUIS è indicato per: la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica in pazienti adulti affetti da FA non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio per l ictus 1 I fattori di rischio per l ictus sono: 1 precedente ictus o attacco ischemico transitorio età 75 anni ipertensione diabete mellito insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA II) * EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation, www.noacforaf.eu. 2 ELIQUIS è indicato anche per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell anca o del ginocchio. Per informazioni complete su questa indicazione consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. 1

Posologia e somministrazione La dose raccomandata di ELIQUIS nella FA non valvolare è 5 mg assunti per via orale con acqua due volte al giorno (BID) 1 Il dosaggio di ELIQUIS va ridotto a 2,5 mg nei pazienti che presentano le seguenti caratteristiche: 1 Età 80 anni Mattina ELIQUIS 5 mg Sera ELIQUIS 5 mg Peso corporeo 60 kg Creatinina sierica 1,5 mg/dl (133 μmol/l) Criteri esclusivi di insufficienza renale grave (clearance della creatinina [ClCr]: 15 29 ml/min)* Almeno 2 caratteristiche ELIQUIS 2,5 mg BID ELIQUIS 2,5 mg BID Posologia e somministrazione di ELIQUIS 1 Non richiede un monitoraggio clinico costante della coagulazione Può essere assunto indipendentemente dai pasti Non richiede restrizioni alimentari Caratteristiche dell assorbimento e del metabolismo di ELIQUIS 1,3,4 Emivita di eliminazione: ~12 ore Clearance renale della dose assorbita (in presenza di funzionalità renale normale): 27% Assunzione con il cibo: nessun effetto sull assorbimento Etnia bianca/caucasica, asiatica e nera/afroamericana: nessun effetto sulla farmacocinetica Metabolismo epatico: sì, principalmente attraverso il CYP3A4/5 Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. * Le attuali linee guida ESC raccomandano di evitare l uso dei NOAC nei pazienti con malattia renale cronica in stadio avanzato (ClCr <30 ml/min). 5

Ulteriori considerazioni relative a posologia e somministrazione Controindicazioni di ELIQUIS Pause nella terapia devono essere evitate e se l anticoagulazione con ELIQUIS deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere ripresa il prima possibile 1 In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e quindi continuare con l assunzione due volte al giorno come in precedenza 1 * In caso di assunzione per errore di una dose doppia, gli esperti raccomandano di saltare la dose successiva programmata (cioè dopo 12 ore) di qualsiasi NOAC con posologia BID e quindi di riprendere il trattamento BID 24 ore dopo l assunzione della dose doppia 2 A tutti i pazienti in terapia con ELIQUIS va consegnata una scheda di allerta per il paziente, informandoli al contempo dell importanza e delle conseguenze della terapia anticoagulante I pazienti vanno informati che devono portare sempre con sé la scheda di allerta e mostrarla a qualsiasi operatore sanitario, farmacisti inclusi, con cui parlino della loro terapia Ai pazienti va ricordato di assumere regolarmente ELIQUIS come da indicazioni I pazienti non devono interrompere l assunzione di ELIQUIS senza informare il medico In particolare, è necessario spiegare ai pazienti perché la compliance al trattamento è importante, quali sono i segni di sanguinamento e quando devono rivolgersi a un medico In caso di sanguinamento che non si risolve spontaneamente, i pazienti devono richiedere assistenza medica immediata Quando va evitato l uso di ELIQUIS in pazienti con FA non valvolare? ClCr stimata <15 ml/min Pazienti in dialisi Compromissione epatica grave Controindicazioni 1 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa rivestita con film di ELIQUIS Sanguinamento clinicamente significativo in atto Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, fatta eccezione per l eventualità di un cambio di terapia a o da ELIQUIS o quando l eparina non frazionata è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Non raccomandato 1 In combinazione con alcuni altri medicinali, quali gli inibitori potenti del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp) o gli agenti associati a sanguinamenti seri Usare con cautela 1 Insufficienza epatica lieve o moderata (grado A o B secondo Child Pugh) Livelli elevati degli enzimi epatici (ALT/AST >2 x LSN) o bilirubina totale 1,5 x LSN In combinazione con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp o con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. Le attuali linee guida ESC raccomandano di evitare l uso dei NOAC nei pazienti con ClCr <30 ml/min. 5 * Nel caso dei NOAC con regime posologico BID, gli esperti del Writing Group EHRA raccomandano la somministrazione di una dose dimenticata fino a 6 ore dopo l ora di assunzione prevista. Se il tempo trascorso dall assunzione prevista è superiore a 6 ore, la dose va saltata e va invece assunta la dose successiva programmata. 2 Poiché gli esperti del Writing Group EHRA consideravano la necessità di due NOAC con posologia BID, questa raccomandazione differisce dal Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. ELIQUIS non è indicato nella FA valvolare. L uso in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache è sconsigliato.

Interazioni con altri medicinali Non sono necessari aggiustamenti della dose durante la somministrazione concomitante di diverse terapie 1 Interazioni con altri prodotti medicinali che influiscono sull emostasi 1 Amiodarone Atenololo Digossina Diltiazem Famotidina Naprossene Chinidina Verapamil Inibitori dell aggregazione piastrinica e FANS: ASA FANS clopidogrel L uso concomitante di ELIQUIS e di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento Si deve usare cautela quando si somministra il farmaco in concomitanza con un FANS, ASA compreso La somministrazione concomitante con potenti inibitori* sia del CYP3A4 sia della P-gp non è raccomandata: 1 antimicotici azolici (per es., ketoconazolo) inibitori delle proteasi dell HIV (per es., ritonavir) Non è necessario un aggiustamento della dose di ELIQUIS durante la terapia concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, tuttavia questi agenti devono essere somministrati con cautela: 1 Anticoagulanti: eparine anticoagulanti orali Il trattamento concomitante con ELIQUIS e qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato, salvo in caso di: passaggio a o da ELIQUIS somministrazione di eparina non frazionata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina Erba di San Giovanni Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. * Gli inibitori potenti possono aumentare l esposizione a ELIQUIS. Gli induttori potenti possono ridurre l esposizione a ELIQUIS. Per es. eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare, derivati dell eparina. Per es. warfarin, rivaroxaban, dabigatran.

Passaggio a ELIQUIS 1,2 Passaggio da warfarin a ELIQUIS 1 Interrompere warfarin Monitorare l INR giornalmente finché non è <2,0 Iniziare ELIQUIS BID Passaggio da ASA a ELIQUIS 2 Interrompere ASA Iniziare ELIQUIS BID alla successiva dose programmata Passaggio da un anticoagulante per via parenterale* a ELIQUIS 1 Interrompere l anticoagulante parenterale Iniziare ELIQUIS BID alla successiva dose programmata Passaggio da ELIQUIS 1 Passaggio da ELIQUIS a warfarin Iniziare warfarin e proseguire ELIQUIS per almeno 2 giorni Misurare l INR il giorno 2 prima della successiva dose programmata di ELIQUIS Interrompere ELIQUIS quando l INR è 2,0 Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. * Compresa l eparina a basso peso molecolare.

Monitoraggio durante il trattamento con ELIQUIS Con ELIQUIS il monitoraggio clinico costante della coagulazione non è necessario 1 5 4 r 2 =0,3558 L uso dei test di coagulazione quali INR, PT e aptt non è raccomandato per la valutazione degli effetti farmacodinamici di ELIQUIS 1 Il test Rotachrom anti-fxa potrebbe essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza dell esposizione a ELIQUIS può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d urgenza 1 Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l attività anti-fxa è lineare per un ampio spettro di dosi di ELIQUIS 6 INR 3 2 1 0 15 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Concentrazione plasmatica di apixaban (ng/ml) r 2 =0,8852 Anti-FXa (unità di apixaban) (ng/ml) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 r 2 = 0,8794 Unità di EBPM (UI/mL) 10 5 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Concentrazione plasmatica di apixaban (ng/ml) 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Concentrazione plasmatica di apixaban (ng/ml) 900 Adattato da Barret et al. 2010. 6

Attività anti-fxa prevista allo steady-state di ELIQUIS in pazienti con FA 1 * ELIQUIS 5 mg BID ELIQUIS 2,5 mg BID Livello massimo Livello minimo 2,55 UI/mL (5 /95 percentile 1,36 4,79 UI/mL) 1,54 UI/mL (5 /95 percentile 0,61 3,43 UI/mL) 1,84 UI/mL (5 /95 percentile 1,02 3,29 UI/mL) 1,18 UI/mL (5 /95 percentile 0,51 2,42 UI/mL) * In base ai dati degli studi clinici. Sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom Heparin. 1

Chirurgia e procedure invasive Quando sospendere e quindi riprendere ELIQUIS Per procedure a basso rischio di sanguinamento, per le quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo 1 ELIQUIS deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva* Per procedure a rischio di sanguinamento moderato o alto 1 ELIQUIS deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva (>4 emivite) Se l intervento o le procedure invasive non possono essere rimandati 1 Deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l urgenza dell intervento Dopo la procedura invasiva o l intervento chirurgico, ELIQUIS deve essere riiniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che sia stata stabilita un adeguata emostasi 1 Per procedure con emostasi immediata e completa, la somministrazione di ELIQUIS può essere ripresa 6 8 ore dopo l intervento 2 L uso concomitante di ELIQUIS, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell aggregazione piastrinica non è raccomandato 1 Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si usano anestesia neurassiale o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con ELIQUIS sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale 1 Il rischio può aumentare in caso di: 1 uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza uso concomitante di prodotti medicinali che influiscono sull emostasi punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute Per ulteriori informazioni consultare l appendice. Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. * Se la ClCr è 15 30 ml/min, va valutata l opportunità di sospendere ELIQUIS almeno 36 ore prima della procedura. 2

Gestione del sovradosaggio Gestione del sovradosaggio in pazienti in terapia con ELIQUIS Risorse Maggiori informazioni su ELIQUIS www.eliquis.eu Interrompere il trattamento 1 Ricercare l origine del sanguinamento 1 Istituire un trattamento appropriato, per es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato 1 La somministrazione di carbone attivato può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell ingestione accidentale di apixaban 1 Se non è possibile controllare un sanguinamento tale da mettere a rischio la vita del paziente, si può prendere in considerazione la somministrazione del fattore VIIa ricombinante. Tuttavia, ad oggi non c è nessuna esperienza con l uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con ELIQUIS 1 L interruzione degli anticoagulanti, incluso ELIQUIS, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l anticoagulazione con ELIQUIS deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere riniziata il prima possibile 1 EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation www.noacforaf.eu Aggiornamento ( Focused Update ) del 2012 delle linee guida ESC per la gestione della fibrillazione atriale [risorsa/e locale/i da definire] Per informazioni complete consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ELIQUIS. Nota: non esiste un antidoto a ELIQUIS. 1 Per ulteriori informazioni consultare l appendice.

Appendice Raccomandazioni degli esperti tratte da EHRA Practical Guide on the use of NOACs in patients with non-valvular AF * Classificazione degli interventi chirurgici elettivi in funzione del rischio di sanguinamento 2 Interventi che non richiedono necessariamente l interruzione dell anticoagulazione Interventi odontoiatrici Estrazione di 1 3 denti Chirurgia parodontale Incisione di ascessi Posizionamento di impianti Oftalmologia Interventi per cataratta o glaucoma Endoscopia senza chirurgia Chirurgia superficiale (per es. incisione di ascessi, escissioni cutanee minori) Interventi a basso rischio di sanguinamento Endoscopia con biopsia Biopsia prostatica o vescicale Studio elettrofisiologico o ablazione transcatetere a radiofrequenza per tachicardia sopraventricolare (compresa l ablazione atriale sinistra mediante puntura transettale singola) Angiografia Impianto di pacemaker o ICD (salvo in situazioni anatomiche complesse, per es. cardiopatia congenita) Adattato da Heidbuchel, et al. 2013. 2 * Disponibile all indirizzo: www.noacforaf.eu. 2

Appendice Raccomandazioni degli esperti tratte da EHRA Practical Guide on the use of NOACs in patients with non-valvular AF * Classificazione degli interventi chirurgici elettivi in funzione del rischio di sanguinamento (cont.) 2 Possibili provvedimenti da attuare in caso di sanguinamento durante l uso di un inibitore del FXa 2 Interventi ad alto rischio di sanguinamento Ablazione atriale sinistra complessa (isolamento della vena polmonare; ablazione di TV) Anestesia spinale o epidurale; puntura lombare diagnostica Chirurgia toracica Chirurgia addominale Chirurgia ortopedica maggiore Biopsia epatica Resezione transuretrale della prostata Biopsia renale Per ogni paziente vanno valutati e discussi con il medico incaricato i fattori individuali che concorrono al rischio di sanguinamento e di tromboembolismo. Sanguinamento non potenzialmente fatale Informarsi sull ultima assunzione + regime posologico Stimare la normalizzazione dell emostasi: 12 24 h Misure di emostasi locali Terapia di sostituzione dei liquidi (sostanze colloidali se necessario) Sostituti eritrocitari se necessario Sostituti piastrinici (in caso di trombocitopenia 60 x 10 9 /L o trombopatia) Plasma fresco congelato come espansore plasmatico (non come agente antagonista) Come adiuvante si può valutare l uso di acido tranexamico In casi particolari (coagulopatia o trombopatia) si può considerare l uso di desmopressina Sanguinamento potenzialmente fatale Tutte le misure identificate per il sanguinamento non potenzialmente fatale Concentrato di complesso protrombinico (PCC) 25 U/kg (ripetibile una o due volte) (nessuna evidenza clinica) PCC attivato 50 IE/kg; max. 200 IE/kg/die. Non sono disponibili dati robusti su un beneficio maggiore rispetto a PCC. Può essere considerato prima del PCC se disponibile Fattore VII attivato (rfviia; 90 µg/kg). Nessun dato su un beneficio aggiuntivo + costoso (evidenze solo negli animali) Adattato da Heidbuchel, et al. 2013. 2 * Disponibile all indirizzo: www.noacforaf.eu. 2

Considerazioni importanti ai fini della prescrizione Da utilizzare prima di impostare il trattamento con ELIQUIS 1,5 SÌ NO Il paziente presenta FA non valvolare * Valutazione del rischio da effettuare prima di iniziare il trattamento Rischio di ictus (per es. CHA 2 DS 2 -VASc o CHADS 2 ) Rischio di sanguinamento (per es. HAS-BLED) Funzionalità renale Controindicato Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Sanguinamento clinicamente significativo in atto Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore Non raccomandato Gravidanza (ELIQUIS non è raccomandato in gravidanza) Allattamento (poiché non è possibile escludere il rischio per neonati e lattanti, si deve interrompere ELIQUIS o l allattamento al seno) ClCr <15 ml/min o dialisi in corso Insufficienza epatica grave Funzionalità epatica Terapie concomitanti Evitare la somministrazione concomitante con ELIQUIS Altri anticoagulanti (fatta eccezione per l eventualità di un cambio di terapia a o da ELIQUIS o quando l eparina non frazionata è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto Potenti inibitori del CYP3A4 o della P-gp, per es. antimicotici o inibitori delle proteasi dell HIV Agenti associati a rischio di sanguinamento serio Somministrazione concomitante con ELIQUIS ma solo con cautela Potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp Antiaggreganti o FANS Dose raccomandata 5 mg BID La riduzione della dose a 2,5 mg BID è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale grave (ClCr 15 29 ml/min) OPPURE con almeno due dei seguenti criteri: età 80 anni, peso corporeo 60 kg, creatinina sierica 1,5 mg/dl (133 μmol/l) A tutti i pazienti in terapia con ELIQUIS va consegnata una scheda di allerta per il paziente, informandoli al contempo dell importanza e delle conseguenze della terapia anticoagulante. * ELIQUIS non è indicato nella FA valvolare. L uso in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache è sconsigliato. Esempio di checklist utilizzabile prima di impostare il trattamento con ELIQUIS. Non si tratta di un elenco esauriente, ma viene riportata una selezione di potenziali domande utili per procedere alla valutazione del paziente.

Per informazioni complete consultare il RCP Bibliografia 1. ELIQUIS (apixaban). Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Settembre 2013. Disponibile all indirizzo: http://www.ema.europa.eu. Ultimo accesso: 8 ottobre 2013. 2. Heidbuchel H et al. Europace 2013; 15: 625 651. 3. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009; 37 (1): 74 81. 4. Wang L et al. Drug Metab Dispos 2010; 38 (3): 448 458. 5. Camm AJ et al. Eur Heart J 2012; 33: 2719 2747. 6. Barrett YC et al. Thromb Haemost 2010; 104 (6): 1263 1271. 7. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981 992. FA = fibrillazione atriale; ALT = alanina aminotransferasi; aptt = tempo parziale di tromboplastina attivata; ASA = acido acetilsalicilico; AST = aspartato aminotransferasi; BID = due volte al giorno; ClCr = clearance della creatinina; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; HIV = virus da immunodeficienza umana; ICD = defibrillatore cardioverter impiantabile; INR = rapporto internazionale normalizzato; NOAC = nuovo anticoagulante orale; FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei; NYHA = New York Heart Association; PT = tempo di protrombina; RRR = riduzione del rischio relativo; RCP = Riassunto delle caratteristiche del prodotto; LSN = limite superiore della norma; TV = tachicardia ventricolare

Per i pazienti con FA non valvolare a rischio di ictus... ELIQUIS : la sua superiorità rispetto a warfarin è stata dimostrata per tutti e 3 i seguenti importanti outcome Superiore nella prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica 7 * Superiore profilo di sicurezza in termini di riduzione del sanguinamento maggiore 7 Superiore riduzione della mortalità per tutte le cause 7 * RRR del 21% vs. warfarin (p=0,01). 7 RRR del 31% vs. warfarin (p<0,001). 7 RRR dell 11% vs. warfarin (p=0,047). 7 Nel 95,3% dei pazienti trattati con ELIQUIS è stata impiegata una dose da 5 mg BID, mentre una dose da 2,5 mg BID di ELIQUIS è stata impiegata nei pazienti che soddisfacevano due o più dei seguenti criteri: età 80 anni, peso corporeo 60 kg, livello di creatinina sierica 1,5 mg/dl (133 μmol/l). 7 La prevenzione dell ictus o dell embolia sistemica rappresentava l endpoint primario di efficacia. Il sanguinamento maggiore era l endpoint primario di sicurezza e la mortalità per tutte le cause era un endpoint secondario principale. Per controllare l errore complessivo di tipo I questi parametri sono stati analizzati mediante un analisi gerarchica definita a priori (a partire dalla valutazione di non inferiorità rispetto all outcome primario; gli altri confronti hanno interessato la superiorità rispetto all outcome primario, quindi il sanguinamento maggiore e infine la mortalità per qualsiasi causa). 7 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione. Cod. EUAPI431 Depositato presso AIFA in data 29/01/2015