Glitazoni e cancro. Maria Chantal Ponziani S.C.D.O. M. Metaboliche Diabetologia e Endocrinologia A.S.O.U. Maggiore della Carità - Novara

Glitazoni e cancro Maria Chantal Ponziani S.C.D.O. M. Metaboliche Diabetologia e Endocrinologia A.S.O.U. Maggiore della Carità - Novara

Glitazoni e cancro Dati epidemiologici sulla relazione glitazoni/cancro Ruolo dei glitazoni come agenti antineoplastici : potenziali meccanismi d azione studi clinici

Glitazoni Antidiabetici orali in uso dalla fine degli anni 90 Ciglitazone Troglitazone Rosiglitazone, Pioglitazone Englitazone, Darglitazone Non sviluppo clinico (1983) Ritirato per tossicità epatica (1997-2000) (1999) 25% di tutte le prescrizioni di antidiabetici orali, nel 2008. In sperimentazione

PPAR Mechanism Whereby PPAR Activators PPAR Activator Cytoplasm Nucleus Receptor complex PPAR RXR DBD DNA response elements Expression of Key Target Genes

Meccanismo d azione dei glitazoni Hannele Yki-Jarvinen. NEJM 351: 1106-1118, 2004

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Studio retrospettivo effettuato utilizzando un database elettronico relativo a 10 Veterans Affairs Hospital Obiettivo dello studio era stabilire se vi fosse una differenza nel rischio di sviluppare neoplasie (polmonari, prostatiche e colonrettali) in relazione alla terapia ipoglicemizzante praticata

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Caratteristiche Uso TZD Non uso di TZD Età media 67anni 67anni Caucasici 62.1% 57.5% Afro-americani 12.3% 16.8% BMI medio 31.2 28.4 Uso di insulina 45.2% 26.3% Uso di altri OHA 85% 62% HBAIc media 7.8% 6.9% Durata esposizione TZD 364 giorni NA

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Diagnosi di tumore Eventi HR P 95% CI Colonretto 1137 0.90 0.33 0.74-1.11 Prostata 3246 0.95 0.43 0.84-1.07 Polmone 1371 0.71 0.0009 0.58-0.87

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Diagnosi di tumore Eventi HR P 95% CI Colonretto 999 0.88 0.16 0.74-1.05 Prostata 2849 0.86 0.30 0.64-1.14 Polmone 1110 0.67 0.51-0.87 0.0033

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Diagnosi di tumore Caucasici 50.937 Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Eventi HR P 95%CI Colonretto 748 0.94 0.62 0.74-1.20 Prostata 1881 1.01 0.90 0.87-1.18 Polmone 934 0.72 0.0068 0.57-0.91 Afro- Americani 14199 Colonretto 211 0.75 0.36 0.41-1.38 Prostata 718 0.99 0.95 0.73-1.34 Polmone 260 0.26 0.0028 0.11-0.63

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Diagnosi di tumore Caucasici 42.596 Eventi HR P 95%CI Colonretto 659 0.98 0.85 0.80-1.21 Prostata 1659 1.15 0.027 1.02-1.31 Polmone 774 0.74 0.019 0.58-0.95 Afro-Amer. 11666 Colon-retto 185 0.53 0.027 0.31-0.93 Prostata 622 1.18 0.16 0.94-1.50 Polmone 196 0.38 0.034 0.15-0.93

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Punti di forza : Database elettronico con riduzione del rischio di errori Assenza di elementi confondenti come sesso, tipo di diabete e precedente esposizione ad altri farmaci ipoglicemizzanti (erano tutti pazienti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 2, naive)

Thiazolidinediones and Risk of Lung, Prostate and Colon Cancer in Patients With Diabetes Journal of Clinical Oncology vol 28; 12; April 2007 Limiti : Non valutata abitudine al fumo Informazioni sul gruppo etnico non disponibili nel 24% dei pazienti Metodologia (studio retrospettivo) Durata dell esposizione ai TZD non valutata in modo corretto (tutti i pazienti con diagnosi di cancro dopo l inizio della terapia con TZD sono stati reclutati senza considerare l eventualità di una esposizione molto breve )

Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones : results from Vermont Diabetes Information System BMC Medicine 5; 17; 2007 Lo studio è parte di un più ampio progetto, il Vermont Diabetes Information System, condotto su 8855 adulti affetti da diabete mellito seguiti dal proprio Medico di famiglia I pazienti rispondevano ad un questionario e venivano successivamente visitati da un ricercatore, che verificava le risposte, controllava i farmaci e misurava i parametri antropometrici

Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones : results from Vermont Diabetes Information System BMC Medicine 5; 17; 2007 Caratteristiche Pazienti con cancro % Pazienti senza cancro % OR p Pioglitazone 13,5% 13,6% 0.99 0.98 Rosiglitazone 19,1% 11,9% 1.75 0.03 Solfaniluree 34,9% 38,2% 0.87 0.48 Biguanidi 39,7% 40,0% 0.99 0.94 Nateglinide 0,8% 0,5% 1.75 0.62 Insulina 15,9% 18,8% 0.81 0.43

Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones : results from Vermont Diabetes Information System BMC Medicine 5; 17; 2007

Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones : results from Vermont Diabetes Information System BMC Medicine 5; 17; 2007 Punti di forza : Studio effettuato su un campione randomizzato di una popolazione rappresentativa della popolazione afferente ai medici di famiglia Verifica diretta di tutte le terapie mediche praticate (e non dati ottenuti da fonti secondarie)

Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones : results from Vermont Diabetes Information System BMC Medicine 5; 17; 2007 Limiti : Mancanza della conferma della diagnosi di cancro Mancanza di informazioni sulla tipologia e lo stadio della malattia neoplastica Assenza di informazioni sulla relazione temporale tra insorgenza del cancro e impiego di TZD e sulla durata del trattamento

Rosiglitazone and risk of cancer A meta-analysis of randomized clinical trials Diabetes Care volume 31; number 7; July 2008 La metanalisi ha preso in considerazione tutti gli studi che confrontavano il rosiglitazone rispetto al placebo o ad altri agenti farmacologici con durata superiore alle 24 settimane La diagnosi di tumore fatale e non fatale è stata ricavata dalla segnalazione di eventi avversi seri

Rosiglitazone and risk of cancer A meta-analysis of randomized clinical trials Diabetes Care volume 31; number 7; July 2008 Non è stata osservata alcuna differenza nella proporzione di casi tra pazienti in trattamento con rosiglitazone rispetto ai controlli : OR 0.91 Eliminando lo studio DREAM (nel corso del quale si sono verificati circa la metà dei casi di tumore): OR 0.92

Rosiglitazone and risk of cancer A meta-analysis of randomized clinical trials Diabetes Care volume 31; number 7; July 2008 L incidenza cumulativa di cancro nel gruppo in trattamento con rosiglitazone è risultata significativamente inferiore rispetto ai controlli (p<0.05) Il numero di eventi studiati non permette di effettuare analisi su specifici tipi di tumore. Tuttavia si conferma la possibilità di una protezione nei confronti del tumore del polmone

Rosiglitazone and risk of cancer A meta-analysis of randomized clinical trials Diabetes Care volume 31; number 7; July 2008 Punti di forza : Ampiezza del campione e lunga durata del follow-up

Rosiglitazone and risk of cancer A meta-analysis of randomized clinical trials Diabetes Care volume 31; number 7; July 2008 Limiti :_ Informazioni ottenute come segnalazione di evento avverso (e non come end point di studi randomizzati) Campione costituito da soggetti arruolati in trials e quindi giovani, con scarse comorbidità, con ottima compliance, verosimilmente a basso rischio di neoplasia

The RECORD Study Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes Home P et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa073394

The RECORD Study Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes Tumore Rosiglitazone Controllo attivo p Prostata 15 21 0.41 Mammella 11 17 0.34 Colon 10 14 0.54 Pancreas 2 13 0.0074 Vescica 6 5 0.99

Ruolo degli attivatori dei PPAR come agenti antineoplastici : dati pre-clinici a) Inibizione della proliferazione cellulare con evidenze di arresto del ciclo cellulare e induzione dell apoptosi b) Induzione di fenotipo cellulare maggiormente differenziato in modelli neoplastici in vitro (mammella, colon, liposarcoma) c) Azione anti-angiogenetica mediata dalla modulazione della crescita e della funzione delle cellule endoteliali d) Azione anti-infiammatoria

Impiego dei glitazoni in monoterapia come agenti anti-neoplastici Sono stati condotti nove trials clinici in soggetti con neoplasie in stadio avanzato e/o metastatiche refrattarie ai trattamenti tradizionali I glitazoni sono stati utilizzati a dosaggi più elevati rispetto a quelli impiegati per il trattamento del diabete mellito

LIPOSARCOMI Come tumori mesenchimali, che derivano dal tessuto adiposo, i liposarcomi esprimono PPAR in misura analoga al tessuto adiposo Studi in vitro su cellule derivate da liposarcomi umani hanno evidenziato l induzione della differenziazione di tali cellule in adipociti

LIPOSARCOMI Uno studio (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.96,n.7, 1999) condotto su sei soggetti con liposarcoma in stadio avanzato trattati con troglitazone (800 mg/die) ha evidenziato : accumulo citoplasmatico di lipidi espressione di markers di differenziazione in adipociti riduzione della proliferazione delle cellule tumorali di 2-4 volte

LIPOSARCOMI Uno studio (British Journal of Cancer, vol 89,n.8,2003) condotto su nove soggetti con liposarcoma in stadio avanzato trattati con rosiglitazone (4 mg BID) non ha evidenziato effetti favorevoli sulla proliferazione e differenziazione cellulare

TUMORE DEL COLON Le cellule di tumore del colon esprimono, nell uomo, PPAR ad alto titolo In vitro gli agonisti dei PPAR inibiscono la crescita e favoriscono la differenziazione cellulare

TUMORE DEL COLON Il trattamento con rosiglitazone o con troglitazone ha stimolato lo sviluppo del tumore del colon in topi affetti da poliposi adenomatosa del colon (Nature Medicine vol 4, n. 9, 1998) Al contrario il trattamento con pioglitazone ha soppresso la formazione di tumore intestinale nel medesimo modello animale (Cancer Research vol 63, n. 18, 2003) Sono state identificate delle mutazioni dei PPAR in tumori sporadici del colon e questo potrebbe giustificare la differente risposta alla terapia farmacologica (Cancer Letters vol 224, n.1, 2005)

TUMORE DEL COLON Uno studio (Cancer Journal vol 8, n.5, 2002) condotto su 25 soggetti con tumore del colon con metastasi polmonari o epatiche trattati con troglitazone (800 mg/die) non ha evidenziato effetti sulla progressione della malattia e gli autori ne sconsigliano l impiego per un possibile effetto favorente in particolari sottotipi cellulari

TUMORE DEL COLON E possibile che i glitazoni possano avere un impiego nella chemio-prevenzione del tumore del colon? I glitazoni sopprimono lo sviluppo di lesioni precancerose del colon (Gastroenterology vol 124, n.2, 203)»ma l attivazione di alcuni segnali oncogenici in fasi più avanzate della carcinogenesi potrebbe superare il ruolo regolatorio favorevole come dimostrato nei modelli murini

TUMORE DEL COLON Le malattie infiammatorie intestinali rappresentano un fattore di rischio per il tumore del colon. L effetto anti-infiammatorio dei PPAR potrebbe svolgere un ruolo rilevante. La terapia con rosiglitazone (4 mg BID) per 12 settimane in pazienti con rettocolite ulcerosa attiva ha evidenziato un miglioramento clinico nel 53% (8/15) e una remissione nel 27% (4/15). 2/15 hanno presentato un peggioramento clinico (The American Journal of Gastroenterology vol 96, n. 12, 2001)

TUMORE DELLA MAMMELLA I PPAR sono espressi nella maggior parte delle linee cellulari di tumore mammario come nel tessuto mammario sia normale sia neoplastico Il troglitazone inibisce la crescita delle cellule tumorali mammarie in modelli animali (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.95,n.15, 1998) Il deficit genetico di PPAR aumenta la suscettibilità alla carcinogenesi mammaria indotta da agenti chimici (Carcinogenesis vol 25, n. 9, 2004)

TUMORE DELLA MAMMELLA L impiego del troglitazone nel tumore mammario metastatico refrattario alla chemioterapia non ha prodotto effetti benefici sulla progressione della malattia (Breast Cancer Research and Treatment vol 79, n. 3, 2003) La somministrazione di rosiglitazone (4 mg BID) in donne con recente diagnosi di tumore mammario nel periodo tra la biopsia diagnostica e la rimozione chirurgica del tumore (2-6 sett,) non ha evidenziato effetti favorevoli sulla crescita e differenziazione cellulare.

TUMORE DELLA MAMMELLA : sviluppi futuri I bassi livelli di adiponectina e l insulino-resistenza correlano con un aumentato rischio di tumore della mammella I PPAR aumentano le concentrazioni di adiponectina e riducono l insulino-resistenza facendo ipotizzare un ruolo ruolo nella prevenzione del tumore mammario

TUMORE DELLA MAMMELLA : sviluppi futuri In vitro è stata evidenziata una interazione tra stimolazione dei recettori estrogenici e segnale del PPAR suggerendo un possibile impiego in tumori ormono-sensibili (Histopathology vol 46, n.1, 2005)

TUMORE DELLA PROSTATA In cellule umane di tumore della prostata è espresso il PPAR Studi in vitro e in vivo hanno documentato un effetto di riduzione del PSA in cellule di tumore prostatico androgeno-responsive da parte PPAR agonisti (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.97,n.20, 2000)

TUMORE DELLA PROSTATA Uno studio con troglitazone (800 mg/die), condotto in soggetti con tumore prostatico sia androgeno che non androgeno dipendente che progredivano dopo terapia locale ed anti-androgena ha evidenziato una riduzione delle concentrazioni di PSA sia in presenza che in assenza di ormono-dipendenza con un effetto più marcato in pazienti con tumore androgenodipendente (peraltro il trattamento con glitazone era maggiormente protratto) (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.97,n.20, 2000)

TUMORE DELLA PROSTATA Il rosiglitazone (8 mg/die) in pazienti con tumore prostatico in progressione dopo prostatectomia radicale e/o radioterapia non ha evidenziato effetti favorevoli sulla progressione della malattia (Cancer vol 101, n.7, 2004) Possibile diversa risposta a seconda del sotto-tipo tumorale e dello stadio di malattia

TUMORI DELLA TIROIDE Il tessuto tiroideo benigno e maligno esprime PPAR In oltre la metà dei tumori follicolari della tiroide è stata osservata una perdita di funzione dei PPAR (Science vol 289, n.5483, 2000) Il trattamento, in vitro, di linee cellulari di tumore della tiroide con glitazoni ha aumentato l espressione di markers di differenziazione cellulare (Thyroid vol 15, n.3, 2005) Gli studi clinici sono pochi, su un limitato numero di pazienti ed hanno fornito dati non conclusivi (anche per problemi metodologici : la tireoglobulina può essere un marker di differenziazione, ma anche di progressione della neoplasia)

POLICHEMIOTERAPIA Studi preclinici hanno suggerito un possibile beneficio della terapia combinata PPAR agonisti + chemioterapici. Ad esempio è stata documentata un azione sinergica con tirosinochinasi inibitori e chemioterapici contenenti platino sull inibizione della crescita di cellule di tumore polmonare (Lung Cancer vol.51,n 5,2006; Cancer Cell vol 11,n 5,2007)

POLICHEMIOTERAPIA Studi clinici in fase II (Cancer vol 98,n 10,2003;,Cancer vol 101, n 10, 2004; Melanoma Research vol 17, n 6, 2007) in tumori vascolari, melanomi e sarcomi dei tessuti molli, progrediti dopo chirurgia, radioterapia e/o chemioterapia hanno mostrato una favorevole risposta alla terapia combinata chemioterapici+ pioglitazone (45 mg/die) + rofecoxib. Nei pazienti con melanoma è stata osservata una marcata riduzione della PCR suggerendo che l effetto anti-infiammatorio di questa associazione di farmaci possa spiegare il miglioramento clinico osservato

POLICHEMIOTERAPIA La terapia combinata chemioterapici+ pioglitazone (45 mg/die) + rofecoxib è stata impiegata in pazienti con glioblastomi e con astrocitomi anaplastici, progrediti dopo chirurgia e radioterapia mostrando una favorevole risposta attribuibile verosimilmente all azione antiinfiammatora ed antiangiogenetica (Oncology vol 73, n 1-2, 2007)

CONCLUSIONI I dati epidemiologici sulla possibile associazione tra terapia con glitazoni e cancro sono contraddittori, sebbene la recente metanalisi del gruppo di Mannucci, relativamente al rosiglitazone, abbia fornito dati rassicuranti Occorrono, comunque, studi prospettici con maggiore attenzione ai fattori confondenti come altri fattori di rischio per neoplasia e durata della terapia con glitazoni in relazione al momento della diagnosi di tumore

CONCLUSIONI Relativamente al possibile impiego dei glitazoni come agenti anti-neoplastici è probabile che la loro efficacia sia condizionata dalla suscettibilità genetica di specifici tumori o di specifici stadi di malattia all azione dei PPAR Una migliore definizione genetica e molecolare dei tumori umani potrebbe predire la resistenza o risposta all attivazione dei PPAR

Glitazoni e cancro Grazie