Sperimentazione Clinica in Lombardia: punto e a capo? Milano, 5 marzo 212 Associazione Medicina e Persona www.medicinaepersona.org Sponsor e Comitati Etici a confronto Presentazione di un successo della ricerca Raffaele Sabia (Vice President Medical AstraZeneca SpA) Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci costituisce una delle maggiori aree di avanzamento della ricerca in ambito medico, ma al tempo stesso anche una delle maggiori sfide di chi si occupa di ricerca e sviluppo. Decine di migliaia di nuovi composti con meccanismi farmacologici diversi sono studiati per poter identificare le (poche) molecole più promettenti da avviare alla ricerca preclinica e clinica. Le probabilità di successo della ricerca dipendono da numerosi fattori, inclusi la capacità di identificare un bersaglio molecolare e la possibilità di programmare studi che siano il più vicino possibili alla pratica clinica. L Italia partecipa in modo attivo alla ricerca e sviluppo internazionale di nuovi farmaci, unendo le competenze della comunità scientifica italiana a quelle in ambito internazionale e ponendo al centro lo sviluppo di nuove terapie che potranno costituire i trattamenti clinici avanzati del futuro. Si riportano di seguito due esempi di ricerca e sviluppo di farmaci che rappresentano un successo sia per il grande impatto nella pratica clinica e sulla salute dei pazienti che per il grande contributo fornito dall Italia allo sviluppo stesso: Iressa (gefitinib) e Brilique (ticagrelor). Gefitinib è il primo di una classe innovativa di farmaci antitumorali conosciuti come inibitori del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) ed è stato il primo farmaco a bersaglio molecolare sviluppato con un vero approccio di medicina personalizzata nel tumore polmonare non a piccole cellule. In ragione della sua selettività, è l unica terapia in prima linea che ottiene una percentuale di risposta nella maggior parte dei pazienti trattati (>7%) (Mok T et al 28). L Italia ha contribuito in modo significativo allo sviluppo clinico internazionale di gefitinib, sia con la partecipazione agli studi internazionali, sia con lo sviluppo di un programma nazionale di studi clinici tanto nel tumore polmonare che in altri tipi di tumore. Complessivamente, sono stati condotti 28 studi con il coinvolgimento di oltre 2 centri oncologici di eccellenza. I ricercatori italiani si sono inoltre distinti per importanza e numerosità dei lavori preclinici: infatti, sono stati pubblicati 47 lavori su riviste scientifiche internazionale e 62 abstracts sono stati presentati ai congressi. La storia di ticagrelor nasce dal risconoscimento che, nonostante la disponibilità di diverse terapie trombolitiche e antiaggreganti (incluso la doppia anti aggregazione con aspirina e inibitori P2Y12) e i miglioramenti chirurgici nella rivascolarizzazioni coronarica, le malattie cardiovascolari sono ancor oggi la prima causa di mortalità nel mondo e una delle prime cause di ricovero ospedaliero, con circa un circa un terzo dei pazienti che muore o ha un secondo infarto entro 6 mesi., il primo di una nuova classe chimica di farmaci antiaggreganti, rappresenta il superamento dello standard terapeutico attuale nel trattamento antitrombotico della SCA. La reversibilità dell effetto e la significativa riduzione di mortalità e re infarto rispetto al trattamento con clopidogrel e aspirina rappresentano le principali caratteristiche che ne determinano l importanza clinica. Lo sviluppo clinico comprende oltre 5 studi, incluso un ampio studio di fase 3 (PLATO) su oltre 18. pazienti con sindrome coronarica Acuta (SCA), al quale l Italia ha partecipato con oltre 6 centri. L Italia ha le capacità per poter partecipare con successo allo sviluppo clinico internazionale, che è divenuto negli scorsi anni sempre più veloce e competitivo. Ulteriori miglioramenti dell attuale assetto normativo, come ad esempio lo snellimento delle procedure etico amministrative, potranno contribuire a rendere il nostro Paese ancora più competitivo ed attirare ulteriori investimenti da parte delle Big Pharma. [ 1 ]
Un successo della ricerca SPERIMENTAZIONE CLINICA IN LOMBARDIA: PUNTO E A CAPO? Milano, 5 Marzo 212 Raffaele Sabia Vice President Medical & Market Access Il successo della ricerca in campo biomedico Alcune domande da porsi: - esiste un reale bisogno clinico insoddisfatto? - vi sono nuove conoscenze sui meccanismi fisiopatologici di una patologia? - es un nuovo o target - il meccanismo/target è aggredibile con una nuova molecola/tecnologia? - esiste un finanziatore della ricerca? - Es solo le aziende pharma/elettromedicali? Chi deve investire nelle malattie rare? -la comunità medico-scientifica partecipa attivamente alla R&S? - Ricerca come parte integrante della pratica clinica - il beneficio dimostrato è incrementale, clinicamente rilevante e trasferibile nella pratica clinica? -il nuovo farmaco/tecnologia è reso/a disponibile in tempi brevi a medici/pazienti? - Il problema di un accesso etico e sostenibile - il costo del nuovo farmaco/tecnologia è sostenibile dalla comunità? - La valutazione del costo / beneficio incrementale -Il risultato della ricerca è acquisito dalla comunità medico-scientifica? - Latenza nel recepimento delle linee guida 2 Medical Affairs PrimaryCare 1
Due esempi paradigmatici - Il caso del tumore del polmone non a piccole cellule - Un esempio di terapia mirata - Il caso delle sindromi coronariche acute - Un esempio di grande impatto nella pratica clinica Tumore polmonare NSCLC in stadio avanzato: quasi 3 anni senza un miglioramento significativo % di rispo osta tumorale Negli ultimi 3 anni la chemioterapia ha prolungato la sopravvivenza mediana del NSCLC avanzato di soli 2 mesi rispetto alle terapie di supporto (Gridelli 27). Le attuali chemioterapie standard ottengono un tasso di risposte <4% in prima linea e <15% in seconda linea 1 9 8 Chemioterapia di 1 linea nel NSCLC 7 6 199 26 28 5 4 3 2 1 Carbo/Taxolo+ bevacizumab 35% Non-squamosi (Sandler 26) Cisplatino/ pemetrexed 39% Non-squamosi (Scagliotti 28) 2
Il recettore del fattore di crescita epidermico Ligando Dominio Extracellulare Dominio Trans-membrana EGFR wild type EGFR mutato Dominio Tirosin chinasico Fosforilazione della Tirosina ATP Gefitinib Internalizzazione dell EGFR Degradazione / riciclaggio Ras-Raf-MAPK proliferazione Pi3K-AKT sopravvivenza Il segnale EGFR è più duraturo a livello della membrana cellulare Arteaga 26; Gadzar et al 24; Hendricks et al 26; Sordella et al 24 Diversa Risposta Tumorale nei pazienti con e senza mutazione 8 Gefitinib 71,2% Carboplatino/ paclitaxel 7 EGFR M+ odds ratio (IC 95%) = 2.75 (1.65-4.6), p<.1 Risposta 6 tumorale EGFR M- odds ratio (IC 95%) =.4 (.1 to.27), p=.1 (%) 5 47,31% 4 3 2 1 Mok T NEJM 29 23,5% 1,1% (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) EGFR M+ EGFR M- 3
Medicina Personalizzata: l appropriatezza terapeutica Analisi del Biomarker Biomarker positivo Probabilità di risposta/beneficio al trattamento Biomarker negativo Risposta/beneficio al Trattamento improbabile Considerare terapie alternative Una chiara risposta al bisogno di appropriatezza posta tumorale % di ris 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Medicina personalizzata: Selezione dei pazienti da trattare (biomarker) risposta nella maggioranza dei pazienti trattati (1) Chemioterapia di 1 linea nel NSCLC Appropriatezza terapeutica Carbo/Taxolo+ bevacizumab 35% Non-squamosi (Sandler 26) Cisplatino/ pemetrexed 39% Non-squamosi (Scagliotti 28) 91% incluse stabilizzazioni gefitinib EGFR M+ 74,5% (Inoue 29 NEJ-2) 8 4
Sindromi Coronariche Acute (SCA) in Italia: un problema clinico ancora aperto con forte impatto sociale 15. pazienti con SCA ogni anno Mortalità associata a Infarto Miocardico 6% 4% primi eventi re infarto www.anmco.it/aree/elenco/nursing/presentazioni/presentazioni27/materiale/cavaniglia/napoli_miocardico.pps. Widimsky P et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 3 countries. European Heart Journal (21) 31, 943 957. Elaborato da testo. Perugini E, et al. G Ital Cardiol. 21;11:718 29 riduce gli eventi CV (IMA, ictus, morte CV).. Primary end-point: IMA, ictus, morte CV Incidenza cumulativa dell endpoint primario (%) 13 12 11 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 RRR 12% ARR,66% P=,45 5.43 4.77 HR.84 (95% CI.77.92); p<.1 NNT=54 6 12 18 24 3 36 N.Pazienti a rischio Giorni dopo la randomizzazione 9.333 9.291 8.628 8.521 8.46 8.362 8.219 8.124 6.743 6.743 5.161 5.96 4.147 4.47 11.7 9.8 RRR 16% ARR 1,87% P<,1 Wallentin L et al. N Engl J Med. 29 Sep 1;361(11):145-57 5
ed è l unico antiaggregante che ha dimostrato di ridurre la mortalità CV K- M incidenza stimanta (% per year) No. at risk 7 6 5 4 3 2 1 HR.79 (95% CI.69.91), p=.1 NNT=91 4. 6 12 18 24 3 36 9,333 9,291 8,294 865 Giorni dopo la randomizzazione 8,822 8,78 8,626 8,589 7,119 7,79 5,482 5,441 4,419 4,364 5.1 Riduzione di morte vascolare 21% Riduzione Rischio Relativo p=.1 Wallentin L et al. N Engl J Med. 29 Sep 1;361(11):145-57 senza incremento significativo dei sanguinamenti maggiori K-M incidenza stimata (% per year) 15 11.58 11.2 1 5 HR 1.4 (95% CI.95 1.13), p=.434 6 12 18 24 3 36 Giorni dalla prima dose IP No. a rischio 9,235 9,186 7,246 7,35 6,826 6,93 6,545 6,67 5,129 5,29 3,783 3,841 3,433 3,479 Wallentin L et al. N Engl J Med. 29 Sep 1;361(11):145-57 6
Un forte impatto nella pratica clinica Se impiegato per 1 anno in 1 pazienti affetti da SCA al posto di clopidogrel, ticagrelor : salva 11 vite in più evita 11 infarti evita fino a 8 casi di trombosi dello stent senza aumentare la frequenza di sanguinamenti Il ruolo dell Italia nello sviluppo Gefitinib (Iressa ) 14 studi in Italia 9 centri la quasi totalità dei Centri di riferimento Oncologici Italiani) 647 pazienti trattati Pubblicazioni italiane: 47 lavori su riviste internazionali 62 abstracts accettati a congressi (Brilique ) 4 studi 11 UTIC ca. il 25% delle e UTIC italiane a circa 2 pazienti arruolati Diverse proposte di studio originali italiane in valutazione Eccellenza della Ricerca AZ in Italia: Alta qualità e Produttività Costi < 25% vs media europea! Studio ATLANTIC: 1 paziente mondiale randomizzato in Italia 14 7
La ricerca di AstraZeneca in Lombardia (anno 211) studi su 13 farmaci in 6 aree cliniche Partecipazione al 5% degli studi italiani con: 7 centri (12% dei centri italiani) 84 pazienti (11% della casistica italiana) investimenti: circa 1 m Tempi di approvazione ITALIA LOMBARDIA Dalla sottomissione 45 giorni 38 giorni del file alla (range: 8 231) (range: 14-17) approvazione del CE dall approvazione del CE alla stipula del contratto 59 giorni (range: 1-146) 63 giorni (range: 27-93) 15 Una riflessione finale La RICERCA è un VALORE che non possiamo lasciar scappare! L Italia ha la possibilità di essere competitiva a livello internazionale Cosa fare per potenziare la ricerca? 1. Programmazione politica - formazione professionale, definizione delle aree in cui investire, ridisegno delle strutture, investimenti, 2. Tavolo tecnico congiunto con i vari attori - medici, pazienti, pharma, istituzioni 3. Semplificazione - a partire dalle pratiche etico-amministrative Ci unisce un obiettivo comune: la salute 8