Bambino con febbre ricorrente. Gabriella Giancane Marzia Duse

Bambino con febbre ricorrente Gabriella Giancane Marzia Duse

Cos è la febbre ricorrente? Long S. Pediatr Clin N Am 2008;52:811-835

Pattern della febbre Long S. Pediatr Clin N Am 2008;52:811-835

Algoritmo diagnostico Long S. Pediatr Clin N Am 2008;52:811-835

Come iniziare Long S. Pediatr Clin N Am 2008;52:811-835 FAMILIARITÀ*

Diagnosi Esame obiettivo: deve tener conto di un possibile coinvolgimento di qualunque organo o apparato Test di laboratorio e imaging: solo per confermare o escludere un sospetto

Febbre ricorrente Immunodeficit Autoinfiammatoria

È noto ormai da decenni che nel contesto di una immunodeficienza primitiva si possono avere manifestazioni autoimmuni per perdita della tolleranza Curr Opin Rheumatol 2014;26:570-578

Più recente è l acquisizione di malattie autoinfiammatorie associate a immunodeficienza 2012 Mutazione di PLCG2, codificante per la Fosfolipasi Cγ2: manifestazioni autoimmuni granulomatose associate a deficit di B e NK Variante APLAID 2014 Deficit ADA2: febbre ricorrente, vasculopatia a esordio precoce, infiammazione e immunodeficit Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;14:491-500

Immunodeficit e autoimmunità Giannelou et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;14:491-500

Inflammosoma... Complesso macromolecolare che include recettori NOD-like (NLR) e proteine associate a domini di reclutamento di caspasi e procaspasi...o Inflammosomi? il più studiato è Nlrp3, attivato da un ampia varietà di PAMPs e DAMPs Lamkanfi et al Cell 2014

Inflammosoma Moll et al Clin Immunol 2013

Attivazione dell inflammosoma Nlrp3 -duplice segnale - Lamkanfi et al Cell 2014

Inibizione dell inflammosoma L IL-1beta è tra i principali mediatori dell infiammazione quando l inflammosoma è attivato, insieme alla via dell NFkB e TNF alfa Inibire l inflammosoma attraverso numerose strategie terapeutiche ha permesso di cambiare drasticamente la prognosi dei pazienti con sindrome autoinfiammatoria Moll et al Clin Immunol 2013

BJH 2008;144:279-302

Il bambino con febbre ricorrente Marshall et al. J Infect 2014

Febbre ricorrente e neutropenia Persistenza della TC 38 C per almeno 2 ore o un unica determinazione di 39 C in un paziente con conta neutrofila< 500 cell/mm3 (Binz et al. Pediatr Blood Cancer 2013) Febbre e neutropenia sono la complicanza letale più frequente in bambini sotto chemioterapia Mortalità <1% grazie all uso di antibiotici Linee Guida per la gestione pubblicate nel 2012 (Lehrnbecher et al. J Clin Oncol. 2012)

Neutropenia ciclica Rara condizione ematologica caratterizzata da una ciclica riduzione della conta dei neutrofili sotto 500 cell/mm3 (nadir <200 cell/mm3), con manifestazioni cliniche che si presentano in coincidenza di tali episodi. Autosomica dominante 1989 Hammond et al: risposta al G-CSF 1999 scoperta gene ELA2 2001 Aprikyan et al ipotizzano una accelerata apoptosi come causa patogenetica

Clinica DD Neutropenia ciclica Febbre ricorrente con periodicità precisa Faringite Lesioni aftose del cavo orale Linfoadenopatia Spesso esordio con celluliti o foruncolosi Ulcere del cavo orale molto profonde e dolenti, che si protraggono anche per 1 settimana e quindi anche al di fuori della febbre Spesso presenti gengiviti o periodontiti, focolai infettivi (otiti, sinusiti, celluliti o foruncoli..) Talvolta complicanze più gravi PFAPA???

Diagnosi Neutropenia ciclica Neutropenia della durata di 1-3 giorni, con valore dei neutrofili <200/mm3 durante l episodio e tipico andamento ciclico (nadir ogni 21 giorni nel 70% dei casi, ogni 14-36 giorninel30%deicasi) Emocromo 3 volte alla settimana per 6 settimane Ricerca mutazioni gene ELA2(CR 19p13.3) Terapia Recombinant granulocyte colony-stimulating factors (somministrati sc o ev in genere giornalmente) Trovare la dose minima efficace in relazione alla risposta dei PMNs

PFAPA Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenopathy 1987 prima descrizione di 12 casi di febbre periodica in Tennessee a Alabama 1989 Abramson et al: tonsillectomia risolutiva in molti casi Esordio solitamente precoce (<5 anni) Febbre ricorrente di 4-5 giorni, a intervalli di 21-36 giorni Associato a febbre, almeno uno tra: Aftosi Adenopatia cervicale Faringite Esclusione di neutropenia ciclica Completo benessere nei periodi intercritici Accrescimento e sviluppo nella norma Terapia: cortisone in monodose tonsillectomia

Sovrapposizione con sindromi autoinfiammatorie e mancanza di test specifici EUROFEVER PROJECT To: promote awareness among pediatricians and pediatric rheumatologists to enhance early recognition of these diseases provide proper information to families affected by these conditions increase the knowledge on the clinical presentation, response to treatment, and complications of these rare disorders. (www.printo.it/eurofever) Ozen et al. Eur J Pediatr (2011) 170:445 452

L importanza di un registro Toplak et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1177 1182.

Quanto ci riguarda? Toplak et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1177 1182.

A cosa fare attenzione: le domande chiave RICORRENZA Long S. Pediatr Clin N Am 2008;52:811-835

Principali autoinfiammatorie Federici et al. Swiss Med Wkly2012;142:13602

Disease Gene (Protein) Proposed Mechanism a Hereditary Recurrent Fevers Familial Mediterranean fever (FMF) MEFV(pyrin) Increased inflammasome activation TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) TNFRSF1A(TNFR1) Protein misfolding Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome (HIDS) MVK(mevalonate kinase) Increased inflammasome activation Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) NLRP3/CIAS1(NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy Muckle-Wells syndrome(mws) NLRP3/CIAS1(NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) NLRP3/CIAS1(NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy Idiopathic Febrile Syndromes Systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA) Complex Unknown Adult-onset Still's disease Complex Unknown Schnitzler syndrome Sporadic? Increased inflammasome activation Pyogenic Disorders Pyogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne (PAPA) PSTPIP1/CD2BP1(PSTPIP1/CD2BP1) Abnormal PSTPIP1 binding to pyrin causing increased IL-1β activation Granulomatous Diseases Chronic granulomatous synovitis with uveitis and cranial neuropathy NOD2/CARD15(NOD2/CARD15) (Blau syndrome) NF-κB activation disorder Crohn's disease Complex (NOD2, ATG16L1, IRGM) NF-κB activation disorder Autoinflammatory Disorders of Skin and Bone Deficiency in IL-1 receptor antagonist (DIRA) IL1RN(IL-1Ra) Absence of negative regulator of IL-1α and IL-1β Majeed syndrome LPIN2(Lipin-2) Unknown Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) Complex Unknown Synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis (SAPHO) Complex Unknown Deficiency of ADA2/DADA2 CECR1 Impaired differentiation of macrophages and endothelial cells, abundance of M1 pro-inflammatory macrophages. Neutrophil-driven inflammatory signature. STING-associated vasculopathy/savi TMEM173 Constitutive activation of the STING-IFNβ pathway. High levels of interferon-induced cytokines. Activated endothelial cells are more susceptible to apoptosis. TNFRSF11A-associated disease TNFRSF11A Dysregulation of the NF-κB pathway. NLRC4-associated diseases/ NLRC4-MAS, SCAN4, NLRC4-FCAS Sideroblastic anemia, B-cell immunodeficiency, TRNT1 periodic fevers, developmental delay/sifd Monogenic form of systemic juvenile idiopathic arthritis LACC1 Unknown NLRC4 Constitutive NLRC4 inflammasomeactivation, ASColigomerization and Caspase-1 activation. High levels of IL-1 and IL-18. Increased cell-death of mutant macrophages independent of Casp-1. Reduced enzymatic activity of TRNT1, tissue-dependent impairment in mitochondrial translation.

Febbre Mediterranea Familiare Mutazione MEFV (pirina) Febbre di breve durata (1-3 giorni) Sierositi Dolori addominali Dolore toracico Artralgie/artrite Rash erisipela-like Elevato rischio di amiloidosi

FMF -criteri diagnostici Tel Hashomer DefiniteFMF: 2 > or 1>+2< ProbableFMF: 1> +1<

FMF -criteri diagnostici Livneh 1 major criteria or 2 minor criteria or 1 minor criterion + 5 supportive criteria Typical attacks: -recurrent ( 3), T 38C lasting 12-72 h Incomplete attacks: 1-2 features from typical attacks Se and Sp >95% Livneh et al. A&R 1997

FMF: Yalcinkayacriteria Valid with 2 criteria Yalcinkaya et al. Rheumatology 2009;48:395-398

Febbre Mediterranea Familiare Più di 300 mutazioni note M694V fenotipo più grave e precoce SHARE Project Raccomandazioni sulle principali patologie reumatologiche, inclusa l FMF Giancane, ter Haar et al ARD 2015 Apr;74:635-41 Ter Haar et al submitted to ARD

CAPS: CINCA, Muckle-Wells syndrome, FCAS Mutazioni di NLRP3 (NOD-like receptor 3 dettoanchecold-induced autoinflammatorysyndrome 1, CIAS1 gene criopirina CINCA/NOMID chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (CINCA) Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) Muckle-Wells syndrome FCAS Familial Cold-induced Autoinflammatory Syndromes

FCAS MWS NOMID/CINCA esordio infanzia infanzia nascita durata attacchi 1 giorno diversi giorni continuo cute rash orticarioide rash orticarioide rash orticarioide Splenomegalia no si si Muscoloscheletrico artralgie Artralgie/artrite deform articolari Neurologico Cefalea cefalea, sordità meningite, sordità ritardo mentale, Occhio no congiuntivite papilledema Dismorfismi nessuno nessuno bassa statura, bozze frontali, naso a sella, ritardo chiusura FA amiloidosi Rara (<5%) si si

MWS CINCA Federici et al. Swiss Med Wkly2012;142:13602

TRAPS TNF-receptor associated autoinflammatory syndrome Mutazione TNFRSF1A R92Q più frequente Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a: -dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito -poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi - fascite/panniculite, esantemi cutanei -congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale

Fascite monocitica e TRAPS La fascitemonociticaè una manifestazione così caratteristica della TRAPS che la sua presenza, anche in assenza di altri sintomi, deve indurre alla ricerca della diagnosi genetica Rischio di amiloidosi per pz con TRAPS 10-15%

Periodic fever associated with mevalonate kinase deficiency - HIDS Mutazione MVK e alterato metabolismo Isoprenoidi - Completa assenza MA - Deficit HIDS Patogenesi tuttora sconosciuta Federici et al. Swiss Med Wkly2012;142:13602

Sintomi clinici dei pazienti con HIDS e MA

Blau syndrome Mutazione NOD2/CARD15, codificante per una proteina contenente il dominio NATCH (AD) - Esordio nei primi anni di vita - Artrite simmetrica poliarticolare con aspetto «boggy» - Uveite - Rash - Lesioni granulomatose - Buona risposta a anti TNF Federici et al. Swiss Med Wkly2012;142:13602

Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome (PAPA) Mutazioni PSTPIP1 - Esordio precoce nell infanzia - Artrite piogenica sterile oligo - Pioderma gangrenoso - Acne cistica - Autosomica dominante Federici et al. Swiss Med Wkly2012;142:13602

Rash CAPS: orticarioide TRAPS: migrante HIDS: maculopapulare

Una volta sospettata una sindrome autoinfiammatoria... Federici S, Gattorno M. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2014;28:263e276

Determinazione del rischio (www.printo.it/eurofever) Gattorno M et al. A&R 2008;1823-32

Nuovi criteri da Eurofever Federici et al. Ann Rheum Dis 2015;74:799 805.

Terapie principali nelle AID Bodar et al. BJH 2008;144:279-302

Ultime linee guida sulla terapia Eurofever registry Ter Haar et al. Ann Rheum Dis 2013;72:678-685

Di cosa si parlerà domani... Rapid advances in genetics are providing unprecedented insight into functions of the innate immune system with identification of the mutations that cause monogenic autoinflammatory disease Autoinflammatory disorders Inflammosopathies Interferonopathies Relopathies Mogghadas et al. Cytokyne 2015

Take home messages La febbre ricorrente in età pediatrica può rappresentare condizioni estremamente eterogenee anche in ambito immuno-reumatologico Ad oggi anamnesi ed esame obiettivo continuano a costituire la chiave diagnostica Tuttavia i continui passi avanti in campo genetico e molecolare stanno ampliando lo spettro di possibilità diagnostico-terapeutiche Nuove strategie future potranno consentire terapie sempre più mirate

Grazie per l attenzione