MEAP - Informazione di ritorno Segnalazione n 161579 Paziente: G.M. Età/Sesso: 4/F ADR codificata: Vomito aggravato Data insorgenza evento avverso: 15/05/2005 dal 27/04/2005 al 23/06/2005 orale, 4ml x3/die Dechallenge: positivo Rechallenge: non disponibile Esito: risoluzione completa il 24/06/2005 Farmaci concomitanti: Depakin 300mg/die Lioresal 15mg/die. In somministrazione orale, dal 27/04/2005. Segnalazione n 161586 Vomito persistente NON NOTO Paziente: A.G. Età/Sesso: 4/M ADR codificata: Vomito persistente Data insorgenza evento avverso: 05/10/2011 dal 22/08/2011 al 06/11/2011 Motilium (domperidone) orale, 2,5ml x3/die Dechallenge: positivo Rechallenge: positivo Esito: risoluzione completa il 06/10/2011 Farmaci concomitanti: Valium 12gtt/die Lioresal 45mg/die. In somministrazione orale, dal 22/08/2011.
Segnalazione n 161591 Vomito ricorrente NON NOTO Dolore addominale - NOTO Paziente: D.H. Età/Sesso: 7/F ADR codificata: Vomito persistente, dolore addominale Data insorgenza evento avverso: 04/01/2007 dal 31/12/2006 al 22/06/2007 orale, 5ml x4/die Farmaci concomitanti: Mepral 20mg/die, per OS, dal 20/12/2006. Segnalazione n 161595 Peristalsi aumentata NOTO Dolore addominale - NOTO Paziente: A.F. Età/Sesso: 5/M ADR codificata: Vomito aggravato, peristalsi aumentata, dolore addominale Data insorgenza evento avverso: 22/08/2009 dal 21/08/2009 al 23/08/2009 Motilium (domperidone) orale, 5ml x3/die Dechallenge: positivo Rechallenge: positivo Esito: miglioramento Farmaci concomitanti: Rivotril 40gtt/die Lioresal 45mg/die Ranidil 40mg/die. In somministrazione orale, dal 21/08/2009. Segnalazione n 161601
Pianto inconsolabile NON NOTO Paziente: A.E. Età/Sesso: 5mesi/M ADR codificata: Vomito aggravato, pianto inconsolabile Data insorgenza evento avverso: 10/04/2010 dal 09/04/2010 al 02/03/2011 orale, 0,4ml x3/die Farmaci concomitanti: Captopril 3mg/die Lasix 0,4mg/die. In somministrazione orale, dal 29/03/2010. Segnalazione n 161604 Aumento del ristagno gastrico NON NOTO Spasmo pilorico NON NOTO Paziente: H.R. Età/Sesso: 10/F ADR codificata: Stasi gastrica, spasmo pilorico Data insorgenza evento avverso: 10/04/2008 dal 08/04/2008 al 23/10/2008 orale, 8ml x4/die Farmaci concomitanti: Tegretol 400mg/die Lioresal 10mg/die. In somministrazione orale, dal 03/04/2008. Segnalazione n 161606 Ristagno gastrico NON NOTO Peristalsi aumentata NOTO
Paziente: C.M. Età/Sesso: 5/F ADR codificata: Vomito aggravato, stasi gastrica, peristalsi aumentata Data insorgenza evento avverso: 14/01/2012 dal 12/01/2012 al 02/02/2012 Motilium (domperidone) orale, 4ml x3/die Dechallenge: positivo Rechallenge: non disponibile Esito: risoluzione completa il 03/02/2012 Farmaci concomitanti: Depakin 220mg/die Lioresal 21mg/die Lansox 45mg/die. In somministrazione orale, dal 12/01/2012. Segnalazione n 161609 Vomito persistente NON NOTO Ristagno gastrico NON NOTO Paziente: A.P. Età/Sesso: 2/F ADR codificata: Vomito persistente, stasi gastrica Data insorgenza evento avverso: 12/01/2012 dal 12/01/2012 al 24/01/2012 orale, 4ml /die Farmaci concomitanti: Diazepam 8gtt/die Lioresal 25mg/die Gardenale 90mg/die Omeprazolo 20mg/die. In somministrazione orale, dal 12/01/2011. DATI DALLA LETTERATURA Il domperidone è noto causare reazioni avverse comuni quali mal di testa, agitazione, secchezza della bocca, diarrea e dolore addominale in meno del 7% dei soggetti trattati. Le reazioni avverse rare attribuite al domperidone si suddividono in quattro categorie: manifestazioni di tipo allergico; alterazioni dell intervallo QT o aritmie; iperprolattinemia e problemi conseguenti; sintomi extrapiramidali. Dal registro nazionale di farmacovigilanza emerge che il 39% delle segnalazioni relative a domperidone ha interessato la popolazione pediatrica, con manifestazioni simili a quelle già descritte, anche se nei bambini risultano molto più frequenti i disordini extrapiramidali (42% del totale). Per
quanto riguarda reazioni avverse gastroenteriche, risultano solamente tre casi, di pazienti adulti che hanno manifestato in un caso diarrea e vomito, in un altro epigastralgia, ed infine enterocolite. La letteratura internazionale non riporta casi di effetti avversi gastrointestinali chiaramente imputabili al domperidone. I casi qui riportati riguardano una serie di pazienti pediatrici, affetti da tetraparesi spastica conseguente a trauma cerebrale, in cui il domperidone viene utilizzato per la, causando un peggioramento dei sintomi stessi. Il domperidone agisce da procinetico negli adulti, sia su volontari sani, sia su pazienti affetti da gastroparesi diabetica [1]. In ambito pediatrico è stato osservato che il domperidone è in grado di aumentare la motilità gastrica [2] migliorando il reflusso, anche se esistono divergenze sull utilità di questo farmaco, in quanto manca l evidenza chiara che esso migliori la peristalsi ed il controllo del vomito. Da uno studio che ha comparato tre farmaci procinetici è emerso invece che il domperidone, oltre ad aumentare la motilità gastrointestinale, ne disorganizza la progressione, in quanto tende a disaccoppiare i movimenti gastrici da quelli duodenali [3]. In modo simile, uno studio eseguito su neonati [4] ha evidenziato che il domperidone non migliora complessivamente il reflusso, in quanto ne riduce l entità, ed aumenta il numero di episodi di reflusso. Nei casi qui riportati si sono verificate reazioni in cui la peristalsi aumentata si associa all aumento del ristagno gastrico e del vomito, facendo ipotizzare che il domperidone agisca da procinetico con effetto paradossalmente negativo. Essendo i pazienti affetti da tetraparesi spastica si può ipotizzare che i problemi gastrici originali siano dovuti ad un attività neurologica centrale carente, la quale può predisporre all aumento del tono pilorico [5]. L attività antidopaminergica del domperidone può quindi influire negativamente su questa ipertonia, anche alla luce del fatto che l inibizione dei recettori dopaminergici D2 causa la diminuzione dell attività della NO sintasi presente a livello delle fibre nervose nitrergiche antro-piloriche [6]. Questa diminuita attività rende ancora meno rilassabile il piloro indicando che la stenosi pilorica sia un possibile meccanismo alla base delle reazioni avverse qui citate. La stenosi pilorica durante la terapia con domperidone è stata infatti documentata in uno dei pazienti in esame. La correlazione temporale tra periodo di assunzione del farmaco e comparsa dell evento avverso, la positività di dechallenge e rechallenge e la presenza di elementi oggettivi a prova della reazione depongono fortemente a favore dell ipotesi di ADR.
Come approfondimento le suggeriamo la lettura dei seguenti articoli: APPROFONDIMENTI Kita F et al. - Domperidone With ORT in the Treatment of Pediatric Acute Gastroenteritis in Japan: A Multicenter, Randomized Controlled Trial. - Asia Pac J Public Health. 2012 Jan 10. Takahashi T - Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract. - J Gastroenterol. 2003;38(5):421-30. Subramaniam R et al. - Nitric oxide synthase is absent in only a subset of cases of pyloric stenosis. - J Pediatr Surg. 2001 Apr;36(4):616-9. VALUTAZIONE L imputabilità del farmaco nelle ADR, valutata applicando l algoritmo di Naranjo, è risultata possibile e probabile, a seconda dei casi. Bibliografia 1. Silvers D et al. - Domperidone in the management of symptoms of diabetic gastroparesis: efficacy, tolerability, and quality-of-life outcomes in a multicenter controlled trial. DOM- USA-5 Study Group. - Clin Ther. 1998 May-Jun;20(3):438-53. 2. Grill BB et al. - Effects of domperidone therapy on symptoms and upper gastrointestinal motility in infants with gastroesophageal reflux. - J Pediatr. 1985 Feb;106(2):311-6. 3. Orihata M, Sarna SK. - Contractile mechanisms of action of gastroprokinetic agents: cisapride, metoclopramide, and domperidone. - Am J Physiol. 1994 Apr;266(4 Pt 1):G665-76. 4. Cresi F et al. - Short-term effect of domperidone on gastroesophageal reflux in newborns assessed by combined intraluminal impedance and ph monitoring. - J Perinatol. 2008 Nov;28(11):766-70. 5. Hausken T et al. - Low vagal tone and antral dysmotility in patients with functional dyspepsia. - Psychosom Med. 1993 Jan-Feb;55(1):12-22. 6. Rivera et al. - The involvement of nitric oxide synthase neurons in enteric neuropathies - Neurogastroenterol Motil. 2011 Nov;23(11):980-8. Cordiali saluti, Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza AO L. Sacco, e-mail farmacovigilanza@unimi.it