MINI SCHEDA HTA EVEROLIMUS (AFINITOR ) INDICAZIONE CARCINOMA MAMMARIO

1/7 MINI SCHEDA HTA EVEROLIMUS (AFINITOR ) INDICAZIONE CARCINOMA MAMMARIO Nome Commerciale AFINITOR Principio Attivo everolimus Ditta Produttrice Novartis Farma spa ATC L01XE10 Formulazione Compresse Dosaggio 5-10 mg Categoria Terapeutica Inibitori della proteina chinasi Afinitor è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con Indicazione oggetto di valutazione exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell aromatasi non steroideo. Classe di rimborsabilità: H Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti Classificazione ai fini della rimborsabilità eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia, piattaforma web - all'indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su Classificazione ai fini della fornitura prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - Oncologo, internista (RNRL). 30 cpr da 5 mg = 2.144,34 Prezzo SSR* 30 cpr da 10 mg = 3.049,73 SI L eleggibilità del paziente prevede una diagnosi di carcinoma mammario, con stadio della malattia localmente avanzato non candidabile a trattamento locoregionale con intento curativo o metastatico. Inoltre lo status dei recettori ormonali (ER, PgR) deve essere positivo; lo status Her2/neu, valutato tramite analisi immunoistochimica e FISH, deve essere negativo. Può essere usato in prima linea, in terapia metastatica, in Registro AIFA pazienti con recidiva durante o dopo trattamento adiuvante con inibitore dell aromatasi non steroideo. Può essere usato fino alla quarta linea, in terapia metastatica, in pazienti con progressione durante o dopo un precedente trattamento con un inibitore dell aromatasi non steroideo. Le pazienti devono essere donne in menopausa, in assenza di metastasi viscerali sintomatiche e con funzionalità epatica normale (se compromessa, non oltre il grado Child Pugh B). Payment-by-results, con rimborso per le pazienti non Ulteriori condizioni negoziali responders a 6 mesi. *Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10%

2/7 Parere CTRF L associazione di everolimus più exemestane ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti affette da cancro in stato avanzato della mammella pretrattate con inibitori dell aromatasi non steroidei. Infatti le pazienti con la terapia combinata hanno mostrato una PFS mediana di 11,0 mesi contro 4,1 mesi del gruppo con il solo exemestane. Inoltre, benché non siano ancora disponibili i dati di sopravvivenza globale dell analisi finale, al raggiungimento di 200 decessi la mortalità è stata del 25,4% con la terapia combinata e del 32,2% con il solo exemestane. Nonostante siano evidenti i benefici derivanti dalla terapia con everolimus, questi andrebbero soppesati in considerazione della maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al comparator. Gli eventi avversi più comuni, di grado 3/4, sono stati: stomatiti (8% nel gruppo con everolimus più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia (6% vs. <1%), dispnea (6% vs. <1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e polmonite (3% vs. 0%). Da sottolineare inoltre alcune criticità relative alla scelta del comparator dello studio, evidenziate anche nella Scientific Discussion dell EMA, che riporta che i pazienti inclusi nello studio, già pesantemente pretrattati, erano refrattari agli inibitori dell'aromatasi. Inoltre l EMA, come condizione all autorizzazione all immissione in commercio, ha richiesto all azienda la sottomissione dei risultati di un ulteriore studio, grazie al quale si possa confermare l effetto sinergico/aggiuntivo di exemestane alla terapia con everolimus. Il costo di un mese di terapia con everolimus in associazione ad exemestane è di circa 3.414 e risulta nettamente superiore rispetto all alternativa da studio clinico (exemestane, costo per un mese di terapia pari a 59). Se paragonato anche alle altre alternative, quali tamoxifene e fulvestrant, il costo di un mese di terapia risulta essere comunque superiore. Nell ipotesi che il numero di pazienti eleggibili al trattamento per la Regione Veneto sia compreso tra 86 e 113 pazienti per anno e tenuto conto del payment by results a 6 mesi per i pazienti non responder (30% come da studio clinico), la spesa, una volta che il farmaco vada a regime, potrebbe essere compresa tra 2,2 e 2,9 milioni/anno. In conclusione Efficacia: al di là dei buoni risultati ottenuti dallo studio registrativo non è possibile stabilire il reale valore della terapia in quanto il comparator scelto non è il solo disponibile e l EMA stessa ha richiesto ulteriori evidenze. Sicurezza: profilo peggiore rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico. Costo: incremento elevato rispetto alle alternative. Eventuali specifiche raccomandazioni sull'utilizzo potranno essere perfezionate dalla Rete Oncologica Veneta.

Meccanismo d azione e posologia Everolimus è un inibitore selettivo del mtor, una serin treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell uomo [1]. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP 12, formando un complesso che inibisce l attività di mtor complex 1 (mtorc1). L inibizione della via del segnale di mtorc1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP 1), che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell attivazione ligando indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali ed inoltre inibisce la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. [1] Linee Guida Le Linee Guida AIOM aggiornate al 2013 [2] raccomandano per le pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo e/o PgR positivo in postmenopausa: - se non sono state pretrattate con ormonoterapia adiuvante o se presentano stadio IV all esordio, l uso degli inibitori dell aromatasi come prima linea ormonale (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte); - se sono state pretrattate in adiuvante con tamoxifene, l uso di fulvestrant ad alte dosi (livello di evidenza: B; forza della raccomandazione: positiva debole); - se sono state pretrattate in adiuvante o in fase metastatica con inibitore delle aromatasi non steroideo, l uso di everolimus in associazione con exemestane (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte). GReFO, il Gruppo Regionale Farmaci Oncologici della Regione Emilia-Romagna, sulla combinazione everolimus più exemestane esprime la seguente raccomandazione [3]: Nelle donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario avanzato, con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in assenza di malattia viscerale sintomatica, dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell aromatasi non steroideo, everolimus in combinazione con exemestane non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte delle pazienti dopo una prima linea di trattamento ormonale (forza della raccomandazione: negativa debole). Gli autori del documento prevedono che everolimus in associazione con exemestane potrebbe essere utilizzato in una minoranza di pazienti (30-40%). Tale ipotesi tiene conto del fatto che lo studio sia stato condotto in una popolazione pluritrattata e che quindi i dati di efficacia dell associazione siano trasferibili principalmente in una popolazione sottoposta a più linee di terapia ormonale. In considerazione di ciò, il comparator dello studio non sembra essere adeguato per la popolazione presa in esame, ponendo quindi grandi problemi di trasferibilità dei risultati nella pratica clinica. GReFO ritiene siano disponibili trattamenti più efficaci (fulvestrant, monochemioterapia). Efficacia L obiettivo dello studio BOLERO-2 [4,5], un RCT internazionale di fase III, in doppio cieco e multicentrico, è stato dimostrare la superiorità di everolimus in combinazione con exemestane verso il solo exemestane, in donne in postmenopausa affette da cancro avanzato della mammella ER positivo, e refrattario a precedenti trattamenti con letrozolo o anastrozolo. 3/7

Le pazienti incluse nello studio dovevano avere almeno una lesione evidente oppure lesioni ossee principalmente litiche, un ECOG performance status da 0 a 2, un adeguata funzionalità d organo e valori ematologici adeguati. Le pazienti che avevano assunto in precedenza altri trattamenti endocrini antitumorali ed un singolo ciclo di chemioterapia per la fase avanzata della patologia sono state comunque incluse nello studio. I precedenti trattamenti includono letrozolo o anastrazolo (100%), tamoxifene (48%), fulvestrant (16%) e chemioterapia (68%), con una media di tre precedenti linee di terapia. In questo studio, 724 pazienti sono state randomizzate (in rapporto 2:1) a ricevere everolimus per via orale (10 mg/die) o placebo, entrambi in associazione con exemestane per via orale (25 mg/die). Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, sviluppo di una tossicità inaccettabile e revoca del consenso. L end-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) e basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS sono state basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente. Gli end-point secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il tempo al peggioramento dell ECOG Performance Status, la sicurezza e la qualità di vita. Tabella 1. Dati di efficacia Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali BOLERO-2 Analisi interim [4] BOLERO-2 Analisi finale [5] everolimus 10 mg/die + exemestane 25 mg/die (N= 485) vs. placebo + exemestane (25 mg/die) (N=239) everolimus 10 mg/die + exemestane 25 mg/die (N= 485) vs. placebo + exemestane (25 mg/die) (N=239) 1) PFS valutazione sperimentatore 2) PFS valutazione commissione indipendente 3) PFS valutazione sperimentatore 4) PFS valutazione commissione indipendente EVE: everolimus; EXE: exemestane; PBO: placebo. 4/7 Dimostrata la superiorità di EVE + EXE rispetto a per l end-point primario. 1) 6,9 mesi per EVE + EXE vs 2,8 mesi per (HR: 0,43; IC 95%: 0,35 a 0,54, p<0,001) 2) 10,6 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per (HR: 0,36; IC 95%: 0,27 a 0,47, p<0,001) Dimostrata la superiorità di EVE + EXE rispetto a per l end-point primario. 3) 7,8 mesi per EVE + EXE vs 3,2 mesi per (HR: 0,45; IC 95%: 0,38 a 0,54, p<0,0001) 4) 11,0 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per (HR: 0,38; IC 95%: 0,31 a 0,48, p<0,0001) Nell EPAR [6] inoltre sono riportati i dati di PFS valutata in diversi sottogruppi di pazienti, suddivisi per esempio sulla base del numero di linee di trattamento precedenti. In questi sottogruppi, la PFS è stata valutata come rischio relativo (RR) con un intervallo di confidenza del 95%. I risultati sono stati: 1) pazienti con una sola precedente terapia: RR = 0,52 (IC 95% = 0,31-0,88); 2) pazienti con due precedenti terapie: RR = 0,55 (IC 95% = 0,38-0,81);

5/7 3) pazienti con o più precedenti terapie: RR = 0,36 (IC 95% = 0,27 0,48). Attualmente i dati di OS non sono ancora disponibili, in quanto si attende il raggiungimento di 398 morti per l analisi finale. Al raggiungimento di 200 eventi, la mortalità era del 25,4% nel braccio con everolimus più exemestane e del 32,2% nel braccio con il solo exemestane. L EPAR [6] evidenzia che la scelta del comparator non è appropriata per la popolazione presa in esame, in quanto i pazienti, già pesantemente pretrattati, erano refrattari agli inibitori dell'aromatasi. Nello studio clinico si è inoltre registrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 0,4% nei pazienti trattati con il solo exemestane: una percentuale di molto inferiore rispetto a quanto previsto (15%). C è quindi la possibilità che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento sub-ottimale con exemestane. Inoltre l EMA, come condizione all autorizzazione all immissione in commercio, ha richiesto all azienda la sottomissione dei risultati dello studio BOLERO-6, uno studio randomizzato che mette a confronto il solo everolimus con everolimus più exemestane dopo precedente terapia con un inibitore dell aromatasi non steroideo. L obiettivo dello studio è di confermare l effetto sinergico/aggiuntivo di exemestane. Sicurezza La terapia con everolimus più exemestane è stata associata ad una maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al solo exemestane [4,5]. Le reazioni avverse gravi si sono manifestate in circa il 23% delle pazienti nel gruppo con everolimus più exemestane (di cui l 11% attribuite al trattamento in studio) e nel 12% delle pazienti nel gruppo con il solo exemestane (di cui l 1% attribuite al trattamento in studio). Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 sono state: stomatiti (8% nel gruppo con everolimus più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia (6% vs. <1%), dispnea (6% vs. <1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e polmonite (3% vs. 0%). Report di HTA HAS France [7] non ha attribuito ad everolimus, utilizzato per l indicazione in esame, alcun miglioramento del servizio medico (ASMR V)1, in considerazione delle incertezze riguardanti il beneficio derivante dall aggiunta di exemestane ad everolimus, e della scelta discutibile del comparator dello studio. Infatti exemestane è stato utilizzato nei casi di recidiva o progressione della malattia a seguito del trattamento con letrozolo o anastrazolo, quindi in un indicazione diversa rispetto a quella per cui è stato autorizzato, che è limitata al fallimento degli antiestrogeni. Sebbene HAS France individui come potenziali comparator exemestane, fulvestrant e tamoxifene, ritiene che ad oggi non vi sia alcun comparator clinicamente rilevante per everolimus. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [8] non raccomanda l uso di everolimus nell indicazione in esame, specificando che l analisi economica presentata dalla ditta non era sufficientemente robusta. SMC inoltre, come HAS France, esprime dubbi riguardanti il reale contributo di exemestane nella terapia combinata. L ente scozzese individua come comparator principali fulvestrant, tamoxifene ed exemestane, anche se considera quest ultimo come un alternativa subottimale. Costo dei trattamenti Si è stimato il costo di everolimus in combinazione con exemestane e dei principali competitor (exemestane, fulvestrant e tamoxifene) confrontando i costi di questi trattamenti ad un mese. 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

Per everolimus e fulvestrant si sono considerati i prezzi ospedalieri, mentre per exemestane e tamoxifene si sono considerati i prezzi alla convenzionata. Everolimus presenta un meccanismo di condivisione del rischio, che prevede un payment by results per i pazienti no responder a 6 mesi (rimborso in caso di progressione della malattia e/o fallimento della terapia e/o tossicità inaccettabile). Il calcolo dei costi non considera il meccanismo di condivisione del rischio previsto per everolimus: payment by results a sei mesi per i pazienti no responders. Tabella 2. Costo delle terapie a un mese 6/7 Farmaco Schedula Costo die* everolimus + exemestane 10 mg/die + 25 mg/die 111,82** + 1,98# Costo Mese di terapia* 3.414,20 exemestane 25 mg/die 1,98# 59,50 fulvestrant 500 mg + 500 mg per il primo mese 500 mg per i mesi successivi Primo mese = 936,23** Successivi = 468,12** tamoxifene 20 mg/die 20 mg/bid 0,22 6,64 0,44 13,27 *Costo comprensivo IVA 10%. **Costo Ospedaliero # Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 9% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6. Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 3.75% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6. Popolazione target Il Registro Tumori Regione Veneto stima un numero medio annuo di nuovi casi di tumore alla mammella che è pari a 4482 [9]; non tutti i nuovi casi sono però eleggibili alla terapia. Considerando i dati e le stime presenti nel documento di HAS France cioè: 1) 78,7% pazienti in post menopausa; 2) 60-70% HR+ e HER negativo; 3) 85-95% con tumore localizzato; 4) 8% dei casi con tumore localizzato che progredirà ad uno stato metastatico; 5) 60% che non ha utilizzato una precedente linea con exemestane, non sottoposto a chemioterapia e senza malattia viscerale sintomatica. È possibile stimare per la Regione Veneto un numero di pazienti eleggibili compresi tra 86 e 113. Impatto di budget In considerazione del numero di casi eleggibili al trattamento compreso tra 86 e 113, della durata della terapia da studio clinico, e di una percentuale di rimborso col payment by results a 6 mesi del 30%, si stima che la spesa per everolimus in associazione con exemestane sarà compresa tra 2,2 e 2,9 milioni di euro. Per il primo anno, considerando cioè un entrata graduale in terapia (6 mesi di terapia per paziente) la spesa potrebbe essere circa la metà, cioè tra 1,1 e 1,5 milioni di euro. L incremento di spesa nello scenario più conservativo, in cui lo schema di terapia con everolimus + exemestane si sostituisca al solo exemestane è circa uguale al costo del solo everolimus.

Bibliografia [1] Scheda tecnica Afinitor [2] Linee guida AIOM. Neoplasie della mammella. Edizione 2013 (aggiornamento a luglio 2013) [3] Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO). Everolimus nel carcinoma mammario avanzato dopo il fallimento di terapia con antiaromatasico. Raccomandazione d uso n. 24. Settembre 2013 [4] Baselga J. et al.; Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine 2012; 366: 520-9 [5] Yardley D. et al.; Everolimus Plus Exemestane in Postmenopausal Patients with HR+ Breast Cancer: BOLERO-2 Final Progression-Free Survival Analysis. Advances in Therapy 2013; 30:870 884 [6] Afinitor-H-C-1038-II-20 : EPAR - Assessment Report Variation [7] www.has-france.fr. Avis 3 aprile 2013 [8] www.scottishmedicines.org.uk SMC (872/13) [9] http://www.registrotumoriveneto.it/registro/home.php (ultimo accesso gennaio 2014) 7/7