1 Helicobacter pylori: luci e ombre per un patogeno di successo Carlino Accordi Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Mater Salutis Legnago
2 Stomaco : ambiente sterile!
3 PREMIO NOBEL PER LA MEDICINA 2005
4 Royal Perth Hospital
5
6 UNIDENTIFIED CURVED BACILLI ON GASTRIC EPITHELIUM IN ACTIVE CHRONIC GASTRITIS Congresso Mondiale di Gastroenterologia San Paolo (Brasile) 1984 Warren JR and Marshall BJ Lancet 1983;i:1273 (letter)
7 The Campylobacter pylori Story B. J. MARSHALL Division of Gastroenterology, University of Virginia, Charlottesville, Virginia, USA Scandinavian Journal of Gastroenterology 1988; 23 (suppl 146), 58-66 Valutazione a 48-72 ore (circa 100 tentativi) Valutazione a 5 giorni
8 436 April 15,1985 Vol. 142 THE MEDICAL JOURNAL OF AUSTRALIA ORIGINAL ARTICLES Attempt to fulfil Koch s postulates for pyloric campylobacter Barry J. Marshall, John A. Armstrong, David B. McGechie and Ross J. Glancy EGDS di base Istologia di base Istologia dopo 30 giorni
9 Bizzozero G Arch Mikrobiol Anat 1893;42:82-152
10 Bizzozero G Arch Mikrobiol Anat 1893;42:82-152
11 Helicobacter pylori Spiraliforme Gram negativo Flagellato Microaerofilo Ureasi positivo Goodwin CS Int J Syst Bacteriol 1989;39:397-405
12 Epidemiologia Effetto coorte Nati <1945 % Nati >1945 Età (anni) Marshall BJ. Am J Gastroenterol 1994;89:116-28.
13 Helicobacter Pylori - Infezione cronica più diffusa al mondo - Significativa morbilità e mortalità - Notevole impatto economico - Trattamento progressivamente più difficile dopo un primo fallimento terapeutico
14 Helicobacter Pylori: obiettivo della terapia - Curare l infezione al primo tentativo nel maggior numero di pazienti Come? - Utilizzando solo schemi di trattamento in grado di ottenere tale risultato Per quale scopo? - a) per contrastare il più possibile l insorgenza di resistenze batteriche - b) per contenere i costi
15 Helicobacter pylori 2. Clinica
16 Clinica Ulcera duodenale Ulcera gastrica - 95% H. pylori 5% FANS MALT-linfoma - 75% H. pylori - 25% FANS Carcinoma gastrico - 95% (carcinogeno Linfoma B di classe I) a basso grado di malignità Dispepsia non ulcerosa - OR = 4-6 - AR = 68% dei K gastrici Alcune forme di piastrinopenia +10% rispetto autoimmune al placebo Alcune forme di anemia - 50% sideropenica H. pylori positivi 50% risponde alla terapia Interazione con i FANS - Escluse cause di sanguinamento - Gastrite atrofica del fondo Malfertheiner P Gut 2007;56:772-81
17 Clinica Cardiopatia ischemica (?) Orticaria cronica (?) Acne rosacea (?) Emicrania (?) Fenomeno di Raynaud (?) Encefalopatia epatica (?) De Koster E Acta Gastroenterol Belg 2000;63:388-92
18 Indicazione Linee Guida italiane Linee Guida europee Ulcera peptica (gastrica e duodenale) Sì Sì Linfoma MALT a basso grado Sì Sì Dispepsia non ulcerosa Sì Sì Familiarità di I grado per cancro gastrico Sì Sì Dopo la resezione per cancro gastrico Sì Sì Uso cronico di FANS Sì Sì Trombocitopenia idiopatica Sì Sì Anemia sideropenica idiopatica Sì Sì Malattia da reflusso gastroesofageo No No Altre patologie extra-digestive No No Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9 Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81
19 Helicobacter pylori Linee Guida italiane Linee Guida Europee Fino a quando ricercarlo? <75 anni Nessun limite Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9 Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81
20 CLINICA Consigli pratici Curare l infezione in tutti i casi indicati Verificare sempre l avvenuta eradicazione Non ripetere la terapia eradicante solo in base alla persistenza o recidiva dei sintomi!
21
22 1983
23
24 Terapia Non esiste ancor oggi una terapia in grado di curare l infezione da Helicobacter Pylori in tutti i pazienti
25 IPP b.i.d Cla 500 mg b.i.d Amox 1 g b.i.d IPP b.i.d Cla 500 mg b.i.d Tin 500 mg b.i.d Per 7 giorni Dig Liver Dis 2001;33:75-80
26 Autore Paese Pazienti Eradicazione Savarino et al. 2000 Italia 80 57% Zullo et al, 2003 Italia 527 74% De Francesco et al, 2004 Italia 115 71% Bigard et al, 2000 Francia 64 64% Anagnostopoulos et al, 2004 Grecia 52 71% Altintas et al, 2004 Turchia 139 45% Lee et al., 2000 Irlanda 308 73% Choi et al, 2002 Corea 216 65% Niv et al, 2005 Israele 61 67% Veldhuysen et al, 2003 Canada 379 74% Bellelis et al, 2004 Brasile 130 61% Kubota et al, 2005 Giappone 47 41% Vakil et al., 2004 USA 77 62%
27 Resistenza agli antibiotici in Italia Claritromicina Metronidazolo Vicenza 2000 = 9% Genova 2000 = 14% Bologna 2000 = 14% Chieti 2003 = 23% Sassari 2003 = 23% Napoli 2005 = 14% Foggia 2005 = 24% Roma 2007 = 27% Bologna 2007 = 18% Vicenza 2000 = 15% Genova 2000 = 44% Foggia 2001 = 15% Bologna 2003 = 27% Sassari 2003 = 30% Chieti 2003 = 36% Napoli 2005 = 21% Bologna 2007 = 25% Roma 2007 = 35%
28 Terapia di prima linea = Triplice x 14 gg
29 Triplice terapia: 7 versus 14 giorni 78.2% vs 72.8%
30 E possibile aumentare l efficacia della terapia eradicante?
31
32 La terapia sequenziale OME 20 b.d AMO 1g b.d OME 20 b.d CLA 500 b.d TIN 500 b.d Prima di colazione e cena Dopo colazione e cena Prima di colazione e cena Dopo colazione e cena 5 giorni più 5 giorni Zullo A Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-8
33 La terapia sequenziale: razionale OME 20 b.d AMO 1g b.d OME 20 b.d CLA 500 b.d TIN 500 b.d 5 giorni più 5 giorni Eradicare in alcuni casi Ridurre la carica batterica Può agire più efficacemente
34 La terapia sequenziale: studi randomizzati ROMA 1 A. Zullo LECCE C. Papadia ROMA 2 V. Rinaldi BOLOGNA D. Vaira FOGGIA V. De Francesco MANTOVA S. Pilati S. G. ROTONDO F. Perri PIACENZA F. Fornari Sequenziale 522 pz 92% Triplice 7 gg 527 pz 74% Zullo A Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1-8 P < 0.001
35 La terapia sequenziale: studi randomizzati Pazienti anziani (69.5 anni; 65-83) con UP Sequenziale 89 pz 94% Triplice 7 90 pz 80% Drop-out: 1 vs 2 Effetti collaterali: 10% vs 11% P = 0.01 P = NS
36 La terapia sequenziale: studi randomizzati Pazienti pediatrici (12.3 anni; 4-16) Sequenziale 38 pz 97.3% Triplice 7 37 pz 85.7% Drop-out: 0 vs 0 Effetti collaterali: 13% vs 11% P = 0.01 P = NS
37 La terapia sequenziale: double-blind trial Ann Intern Med 2007;146:556-63 Sequenziale 146 pz 91% Triplice 10 gg 149 pz 78% P = 0.002
38 La terapia sequenziale: pooled data analysis 81% 33%
39 Mutazioni A2143G A2142G A2142C De Francesco V Ann Int Med 2006;144;94-100 Murakami K J Antimicrob Agents 2002;19;67-70
40 La terapia sequenziale: pooled data analysis
41 La triplice terapia con levofloxacina Ome 20 mg b.i.d Levofloxacina 250 mg b.i.d Amoxicillina 1 g b.i.d ITT: PP: per 10 giorni
42 Prima linea Triplice terapia 7-14 giorni oppure Sequenziale 10 giorni
43 Seconda linea IPP + Levoflox 250 mg + Amox 1 g b.i.d 10 giorni Terza linea IPP + Rifabutina 150 mg + Amox 1 g b.i.d 10 giorni
44
45 Nuovi chinolonici In vitro MIC90 (mg/l) CR MR ph 5.5 - Sparfloxacina 12.5 si si - - Tosufloxacina 12.5 si si - - Clinafloxacina 0.12 - - si - Trovafloxacina 0.13 - - - - Sitafloxacina 0.008 - - si - Y-904 0.1 - - si Zullo A Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64
46 Nuovi antibiotici Derivati benzamidici MIC90 (mg/l) CR MR - BAS 118 0.013 si si Derivati benzimidazolici - Y-754 0.025 si si Derivati ariltiazolici - Tieniltiazolo 44 0.0065 si si Zullo A Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64
47 Nuovi punti d attacco della terapia: 1) il biofilm Il biofilm è una barriera extracellulare di cui il batterio si circonda per difendersi dall attacco di agenti esterni (ambiente gastrico estremamente acido) Ipotesi: il biofilm causerebbe la scarsa penetrazione degli antibiotici condizionandone l efficacia Studi in vitro: possibilità di dissolvere il biofilm con un mucolitico ( acetilcisteina) prima di somministrare l antibiotico, allo scopo di renderlo più efficace contro il batterio Cammarota et al ( Policlinico Gemelli): Clinical Gastroenterology ed Epatology.
48 Nuovi punti d attacco della terapia: 1) il biofilm Trial clinico: 40 pz in due gruppi (20 trattati con acetilcisteina + antibiotico certamente efficace, 20 trattati con solo antibiotico) Risultato ( a due mesi): a) nei pz. pretrattati con acetilcisteina eradicazione in 13 / 20 casi ( 65 %) b) nei pz trattai con solo antibiotico eradicazione in 4 / 20 casi (20 %) Cammarota et al ( Policlinico Gemelli): Clinical Gastroenterology ed Epatology.
49 Nuovi punti d attacco della terapia: 2) i probiotici Numerosi ceppi di bifidobatteri isolati da feci di neonati allattati al seno hanno attività contro H.Pylori In particolare il Bifidobacterium bifidum (CECT 7366), in precise condizioni in vitro, mostra inibizione vicina al 95%. Nei topi, dopo pre-trattamento con tale ceppo: - meno ulcere - notevole riduzione del danno al tessuto gastrico causato da H.P - l ingestione di B. bifidum CECT 7366 non provoca alcuna patologia (sia in topi sani che immunocomproessi). Conclusioni: Bifidobacterium bifidum pare possedere lo status di probiotico con specifica attività funzionale contro H. Pylori (necessari studi clinici sull uomo prima del suo utilizzo). Ricercatori dell Università di Valencia.
50 TERAPIA Consigli pratici Utilizzare solo gli schemi di terapia standard Non sostituire le molecole con altre simili Somministrare l inibitore di pompa ½ ora prima dei colazione e cena e gli antibiotici dopo tali i pasti Non sono necessari probiotici, vitamine, ecc. Consegnare al paziente un foglio pre-stampato con la terapia ed i consigli pratici
51 Sig./Sig.ra Data Per i primi 5 giorni: MEPRAL 20 mg cpr 1 cps mezz ora prima di colazione 1 cps mezz ora prima di cena AMOXICILLINA TEVA 1 g 1 cpr dopo colazione 1 cpr dopo cena Per i successivi 5 giorni MEPRAL 20 mg cpr 1 cps mezz ora prima di colazione 1 cps mezz ora prima di cena VECLAM 500 mg 1 cpr dopo colazione 1 cpr dopo cena TRIMONASE 500 mg 1 cpr dopo colazione 1 cpr dopo cena Dott Consigli: Iniziare la cura di mattina. Non è richiesta alcuna modificazione dell alimentazione, ma è necessario evitare l assunzione di alcool. La terapia è generalmente ben tollerata; alcuni pazienti possono avvertire bocca amara o alterazioni dell alvo (stipsi o diarrea lieve). Sospendere la terapia in caso di allergia. Farmaci : Mepral (2 scatole) Amoxicillina (1 scatola) Veclam (1 scatola) Trimonase (2 scatole)
52 Nati <1945 Epatiti 4000 3500 3000 - Nati Cancro >1945 gastrico 2500 2000 - Linfoma gastrico 1500 1000 - FANS 500 0 1995 2007 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 IBD H. pylori Celiaco Declino!?! Prevalenza Vaccino Importanza clinica Pubblicazioni scientifiche Qui giace Helicobacter pylori, scomparso prematuramente - Requiescat in pace - Ricerca farmaceutica
53