HP: IERI, OGGI E DOMANI

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1 CONFRONTO OSPEDALE-TERRITORIO NELLA GESTIONE DI PROBLEMI EMERGENTI IN GASTROENTEROLOGIA HP: IERI, OGGI E DOMANI Dr. Carlo Sembenini U.O.S. di Fisiopatologia Digestiva Divisione di Gastroenterologia AOUI di Verona Legnago 13 giugno 2015

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3 EPIDEMIOLOGIA Molto frequente (80-100%) nei paesi terzo mondo Contratta in età giovanile Oligosintomatica o sintomatica In riduzione in alcuni paesi emergenti per migliorate condizioni igienico-sanitarie Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

4 EPIDEMIOLOGIA: USA e Europa Infezione nel 20-30% Correlata con situazione socio-economica Maggiore in immigrati Contratta in età + avanzata a- od oligo-sintomatica Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

5 Helicobacter Pylori Batterio microaerobico gram Colonizza lo strato mucoso superficiale Estensione alla parte superiore delle foveole gastriche L infezione determina intensa risposta infiammatoria, inizialmente acuta, che poi evolve in gastrite cronica long-standing

6 Gastrite: cascata flogistica Infezione acuta Infiltrato PMN Follicoli linfatici Infezione cronica Rimane non-atrofica (ghiandole ben conservate) Evoluzione in atrofia (progressiva alterazione ghiandolare) Fibrosi perighiandolare della lamina propria Atrofia più severa metaplasia intestinale Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

7 Evoluzione dell atrofia ghiandolare progressiva perdita ghiandole APPROPRIATE fibrosi Metaplasia intestinale Metaplasia pseudopilorica fibrosi Rugge M et al. Dig & liv Dis 2011, S

8 Helicobacter Pylori Gastritis FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE Virulenza dell agente infettivo Ceppi Cag A pos. Ceppi Vac A pos. Suscettibilità dell ospite Fattori ambientali ed esterni: ASA-FANS Alcol fumo

9 Sintomi aspecifici Dolore addominale Dispepsia Pirosi Eruttazioni Nausea Vomito Iporessia Senso di tensione addominale

10 Condizioni morbose associate a infezione da Helicobacter Pylori Gastro-duodenali Ulcera peptica Gastrite Metaplasia intest Maltoma Dispepsia AdenoK non cardiale Malfertheiner P. et al, GUT 2012, Extra-intestinali Anemia sideropenica Anemia da carenza B 12 Trombocitemia idiopatica Cardiopatia ischemica Psoriasi Malattie neurologiche Ictus Alzheimer Parkinson

11 QUALI PATOLOGIE TRATTARE? Gastro-duodenali Ulcera peptica Maltoma basso grado Familiarità 1 per AdenoK non cardiale Operati di adenok Dispepsia FANS / aspirina Metaplasia intestinale Extra-intestinali Anemia sideropenica Anemia da carenza B 12 Trobocitemia idiopatica Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

12 Eradicazione-dispepsia Moayyedi P. et al, Cochrane Database Syst Rev 2003

13 Eradicazione-dispepsia Riduzione del 25% delle visite a 2-7 anni Cost-effective in Europa (ma non in USA) Moayyedi P. et al, Cochrane Database Syst Rev 2003

14 ERADICAZIONE E FANS H. Pylori e FANS sono fattori di rischio di: Ulcera peptica Sanguinamento associato ASA: eradicazione basso rischio di ulcera e sanguinamento NAIVE a FANS: eradicazione efficace nella prevenzione dell' UP Long term users di FANS: efficacia minore vs PPI long term nella prevenzione ulcere Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

15 Eradicazione e miglioramento gastrite Talley N.J. Et al, Gastroenterology 2005; 129:

16 Eradicazione H.P. e gastrite Flogosi attiva (PMN): regredisce entro 4 settimane Flogosi linfocitaria: regredisce in un anno Atrofia: migliora Può regredire al corpo Non regredisce in antro Metaplasia intestinale è irreversibile Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

17 Eradicazione e anemia sideropenica ANEMIA SIDEROPENICA DI NDD Prima dopo emoglobina HT Gu XH et al, WJG 2010,

18 Eradicazione e trombocitopenia idiopatica TROMBOCITOPENIA IDIOPATICA parziale (aumento > 30) completa (PTL > 150) HP pos HP neg Arnold DM et al, Haematologica 2009,

19 Metodi di indagine Invasivi Gastroscopia con biopsie NON invasivi: Test al respiro all'ureasi (UBT) Ricerca antigene fecale (monoclonale) Sierologia per Ac anti-h. Pylori

20 Gastroscopia: indicazioni Costi elevati Considerata il gold-standard e indicata se Sintomi di allarme Familiarità per K gastrico Aree ad elevata incidenza di K gastrico Cultura del batterio (fallimento terapia) Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

21 Sintomi di allarme Età > 55 (45) anni Storia familiare di neoplasia tratto GI superiore Calo ponderale Disfagia e/o odinofagia Anemia Vomito persistente Ittero massa addominale palpabile Talley N.J, Vakil N, Moayyedi P. GE 2005, 129:

22 Endoscopia e QOL Score psicologico P< P< 0.05 benessere ansia sonno prima dopo Wiklund i. et al Gatsrointest Endosc 1998,

23 Riduzione dell ansia dopo endoscopia Score ansia P< 0.01 P< 0.05 P: NS alto grado medio grado basso grado prima dopo Livello di ansia Quadri A. et al, Alim Pharm Ther 2003; 17,

24 Test non invasivi: UBT e HP fecale sensibilità specificità TEST and TREAT UBT HP fecale Giovani Non sintomi di allarme Dispepsia Uso di FANS Assenza familiarità per K Aree di alta incidenza di infezione Vaira D et al. Lancet 1999, 354: Howden CW et al. AJG 1998, 93, Chiba N et al. BMJ 2002, 324:

25 UBT: test semplice FALSI NEGATIVI: Uso di PPI e antibiotici (stop per 4 settimane) Sanguinamento in atto Lesioni pre-maligne Neoplasia Metaplasia estesa Maltoma Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

26 SIEROLOGIA Titolo anticorpale rimane elevato per lungo tempo Indicata se: Uso di PPI e antibiotici in atto Impossibilità di stop PPI Bassa carica batterica in stomaco: Sanguinamento in atto neoplasia SENSIBILITA' ELEVATA (90% circa) NON utilità nel controllo eradicazione Lehours P. et al, AJG 2003, 98,

27 Gastrite Helicobacter Pylori negativa E REALMENTE Helicobacter Pylori negativa?

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29 PPI e Gastrite H. Pylori + H.P./biopsy x 10 CULTURA P < N.S pre post pre post Antro Corpo Ridotta densità di H.P. nella mucosa Falsa negatività per H.P (oltre il 50% delle biopsie) MA: Persistenza gastrite attiva : infiltrato PMN Follicoli linfatici Graham D.J. et al, AJG 2003, 98:

30 Effetto dei PPI su UBT e HP fecale N pazienti UBT ome 20 eso 40 veri pos falsi neg N pazienti H.P fecale ome 20 eso 40 33% di falsi negativi 20% di falsi negativi veri pos falsi neg Gatta L. et al, AJG 2004, 99:

31 Falsa negatività e durata-dose terapia PPI % UBT % giorni 14 giorni 20 mg 40 mg H.P fecale 7 giorni 14 giorni 20 mg 40 mg Manes G. et al, APT 2001, 15: 73-79

32 Helicobacter Pylori terapia L unico Helicobacter Pylori buono è quello MORTO P. Malfertheiner, 2004

33 TERAPIA DELLE INFEZIONI raccomandazioni EMA TRE categorie di specie batteriche in base alla SENSIBLITA' verso un antibiotico Abitualmente sensibile (0-10% di resistenza) Sensibilità incostante (10-50% di resistenza*) Abitualmente resistente (resistenza > 50%) * HELICOBACTER PYLORI European Medicine Evaluation Agency 2004

34 TERAPIA ERADICANTE TRIPLICE CLASSICA (7 gg): PPI x 2 + Amoxicillina 1 g x 2 + Claritromicina 500 mg x 2 TERAPIA SEQUENZIALE (10 gg): 5 gg PPI x 2 +AMOXI 1 g x 2 5 gg PPI x 2 + CLA 500 mg X 2 + TINI O METR 500 mg x 2 TERAPIA CONCOMITANTE (QUADRUPL non bis: 7-10 gg) PPI x 2 + amoxi 1 g x 2 + CLA 500 mg x 2 + MET 500 mg x 2 QUADRUPLICE CON BISMUTO (10-14 gg) PPI x 2 + bismuto x 4 + tetra 500 mg x 4 + metr 500 x 2 TRIPLA CON LEVOXACINA (10 gg) PPI x 2 + AMOXI 1 g x 2 + LEVOX 500 (1000) mg

35 Triplice classica Resistenza a claritromicina Efficacia triplce terapia Fischbach L et al. APT 2007, risposta in base alla resistenza 88% 14% CLA sens CLA res Papastergiou V et al, WJGP 2014,

36 Luther J et al, AJG 2010, 65-73

37 Resitenza a claritromicina Nord-eur 1-3% 30% 11 % Spagna 49% Italia 17% Papastergiou V et al, WJGP 2014,

38 Strategie terapeutiche Fattori che riducono risposta Fumo Obesità Compliance del paziente Provenienza paziente Precedenti terapie antibiotiche Fattori che ottimizzano il trattamento Aumento dose PPI (6%) PPI 2 generazione (8-12%) Durata trattamento (14 vs 7 gg) Aggiunta di probiotici Lattobacilli spp Saccharomyces boul Papastergiou V et al, WJGP 2014,

39 Terapia: confronto sequenziale-triplice % eradicaz sequenziale triplice classica gg 14 gg 7 gg 10gg 14 gg Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

40 Durata terapia: confronto sequenziale-triplice 7 giorni 10 giorni 14 giorni Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

41 Terapia: confronto sequenziale - concomitante % eradicazione sequenziale concomitante Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

42 Terapia: confronto sequenziale quadruplice/bis % eradicazione sequenziale quadrupl + bis Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

43 Razionale Terapia di secondo livello Abbandonare claritromicina per verosimile resistenza Valutare se effettuare cultura su biopsia per confermare resistenza a claritromicina/levoxacina/metronidazolo Sensibilità in vitro diversa da sensibilità in vivo Falsi negativi possibili Opzioni terapeutiche: Triplice con levoxacina Quadruplice con bismuto

44 Terapia secondo livello fallimento sequenziale o combinata Triplice/levoxacina PPI + Amoxi x 2+ levoxa 500 Gisbert JP et al. SJG 2013,

45 Terapia II livello: triplice levoxacina vs quadruplice/bismuto Quadruplice/bismuto 7gg 14 gg ASIA EUROPA USA Lee BH et al, Helicobacter 2010, Gisbert JP et al. APT 2008, Triplice levox 10 Triplice levox 7 quadrup bismuto % eradicazione tollerabilità Di Caro S et al. WJG 2012,

46 METANALISI triplice levoxacina vs quadruplice/bismuto Di Caro S et al. WJG 2012,

47 Terapia terzo livello Considerare resistenza anche a levoxacina Prelievo bioptico per cultura Valutazione sensibilità multifattoriale Terapia mirata su ABG se disponibile Quadruplice con bismuto se terapia empirica Papastergiou V et al, WJGP 2014, Mlafertheiner P et al Gut 2012,

48 Terapia III livello quadruplice con bismuto Quadrupl con bismuto Failure levox 10% Failure seq: 10% 69% Eradicati: 80% Gisbert JP et al. DDS 2014,

49 Terapia III livello quadruplice con bismuto Quadrupl con bismuto Failure levox 10% Failure seq: 10% 95% cumulativo dell'eradicazione dell'h. Pylori 69% Eradicati: 80% Gisbert JP et al. DDS 2014,

50 Regioni con bassa resistenza CLA Regioni con alta resistenza CLA Primo livello sequenziale o concomitante sequenziale/concomitante Quadruplice con bismut Secondo livello triplice con levox quadruplice con bism triplice con levox quadruplice con bism Terzo livello Quadruplice con bismuto (empirica) Basata su cultura (se disponibile) Tripla con rifabutina

51 Prospettive future Sempre maggior resistenza ad antibiotici Cultura su biopsie ha limiti: Invasiva Biopsie multiple/contaminazione Difficile e incostante crescita culturale Falsi negativi Test su sensibilità ad antibiotici PRE-TERAPIA Test non invasivi e con maggior specificità/sensibilità

52 Prospettive future Test molecolari (PCR) Punti di mutazione in 3 nucleotidi adiacenti di HP Individuano il 90% dei casi di resistenza primaria a CLA in popolazioni occidentali Attualmente eseguiti su biopsie o brushing In futuro (prossimo) anche su campione fecale Costi elevati in prossima riduzione Papastergiou V et al, WJGP 2014,

53 Conclusioni I Infezione H. Pylori è frequente Valutazione patologia associata principale secondaria Indagare paziente con : EGDS + biopsie Test non invasivi: UBT e test fecale Sierologia (casi particolari) Strategia TEST and TREAT in determinate categorie

54 Conclusioni II: terapia Triplice classica sorpassata per ridotta efficacia (resistenza a claritromicina), tranne casi selezionati Popolazione a bassa resistenza Durata doppia (14 gg) compliance Preferire sequenziale o concomitante Efficacia attualmente ottimale (> 85-90%)

55 Conclusioni III: terapia Terapia di secondo livello Triplice con levoxacina (resistenza emergente) Quadruplice con bismuto Terapia di terzo livello Empirica quadruplice con bismuto Mirata basata su biopsia/cultura

56 Albert Einstein Physic Nobel Price 1921 I never think of the future It comes soon enough

57 La giusta dose differenzia la pozione dal rimedio» Paracelsus

58 Terapia: confronto sequenziale-triplice gg 10 gg 14 gg 20 sequenziale triplice Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

59 Terapia: confronto sequenziale - quadruplice % eradicazione % eradicazione sequenziale combinata 20 sequenziale quadrupl + bis

60 Effetto del trattamento Antral-predominant (associata a UD e dispepsia) Presenza di Infiltrato infiammatorio Assenza di atrofia Elevato carico di H-Cl Multifocale Presenza di atrofia Ridotta produzione di H-Cl Persistenza dell atrofia Persistenza della metaplasia FAVOREVOLE EFFETTO SU ISTOLOGIA AUMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO NON CARDIALE Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

61 Possibile evoluzione della gastrite H.P. + Inflammation No atrophy

62 Gastrite e eradicazione Modificare la cascata flogistica Infiltrato PMN Follicoli linfatici Infezione cronica TERAPIA Regressione infiltrato flogistico Miglioramento atrofia Progressione della flogosi e dell atrofia Atrofia più severa metaplasia intestinale displasia CANCRO Malfertheiner P. et al, GUT 2012, Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

63 Modificare la cascata flogistica Infiltrato PMN Follicoli linfatici Infezione cronica TERAPIA Regressione infiltrato flogistico Miglioramento atrofia Progressione della flogosi e dell atrofia Atrofia più severa metaplasia intestinale displasia CANCRO Malfertheiner P. et al, GUT 2012, Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

64 Modificare la cascata flogistica Infiltrato PMN Follicoli linfatici Infezione cronica TERAPIA Regressione infiltrato flogistico Possibile miglioramento atrofia Progressione della flogosi e dell atrofia Atrofia più severa metaplasia intestinale displasia CANCRO Malfertheiner P. et al, GUT 2012, Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8

65 Terapia: confronto sequenziale-triplice gg 10 gg 14 gg 20 sequenziale triplice Gatta L et al, BMJ 2013, 1-14

66 Effetto del trattamento Antral-predominant (associata a UD e dispepsia) Presenza di Infiltrato infiammatorio Assenza di atrofia Elevato carico di H-Cl Multifocale Presenza di atrofia Ridotta produzione di H-Cl RILEVANZA CLINICA NON ANCORA PROVATA Persistenza dell atrofia Persistenza della metaplasia FAVOREVOLE EFFETTO SU ISTOLOGIA AUMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO NON CARDIALE Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

67 VAS x grading gastrite H.P. + the Sydney System

68 The OLGA staging system Operative Link on Gastritis Assessment Rugge M. et al. GUT 2007,

69 Eradicazione-GERD H. Pylori e GERD sono inversamente correlati: Infezione meno frequente in GER + vs GER Barrett meno comune in pazienti H. Pylori + Adenok esofageo più raro in pazienti H. Pylori + Eradicazione Non causa sintomi GER Non aumenta i sintomi Non influisce sull efficacia dei PPI nel long term Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

70 Eradicazione H.P.: reale prevenzione? Helicobacter Pylori è carcinogeno del 1 gruppo Maggiore fattore di rischio di cancro non cardiale: Dati epidemiologici Modelli sperimentali Cancro raro in assenza di gastrite attiva. Correlazione positiva fra cancro e: Severità di atrofia e/o metaplasia intestinale (rischio x 5-6) Presenza pangastrite (rischio x 15) Presenza di gastrite corpus dominante (rischio x 34) Grande variabilità fra diversi paesi Malfertheiner P. et al, GUT 2012, Uemura N. et al, NEJM 2001; 345,

71 Eradicazione e riduzione rischio di cancro meta-analisi Fuccio L. et al, Ann Int Med 2009; 51:

72 Eradicazione H.P.: reale prevenzione? Eradicazione nei pazienti ad alto rischio Presenza di lesioni pre-neoplastiche Severa atrofia Pan-gastrite Corpus predominant gastrite Familiarità per cancro gastrico Fattori esogeni: Fumo Alcol Agenti esterni (cemento, carbone, polveri, ecc) Malfertheiner P. et al, GUT 2012, De Vries A.C. et al, Gastroenterology 2008, 134:

73 Eradicazione H.P.: reale prevenzione? Eradicazione nei pazienti ad alto rischio Presenza di lesioni pre-neoplastiche Severa atrofia Pan-gastrite Corpus predominant gastrite L ERADICAZIONE NON ELIMINA IL RISCHIO NECESSITA DI F.U. EGDS ogni 2-3 anni Familiarità per cancro gastrico Fattori esogeni: Fumo Alcol Agenti esterni Malfertheiner P. et al, GUT 2012, De Vries A.C. et al, Gastroenterology 2008, 134:

74 Tipi di gastrite più comuni Gastrite associata ad Helicobacter Pylori Gastrite Helicobacter Pylori negativa

75 Luther J et al, AJG 2010, 65-73

76 Valore diagnostico-terapeutico endoscopia Talley N.J, Vakil N, Moayyedi P. GE 2005, 129:

77 Gastrite Helicobacter Pylori negativa Meno frequente, ma sottostimata (20%?) 75-90% dei pazienti con esofagite erosiva 56-69% dei pazienti con NERD o dispepsia funzionale Grado di infiammazione assai variabile non specifico Minor severità di atrofia gastrica e di metaplasia intestinale Haber M.M. et al, Alim Pharm Ther 2010, 32, Peura D.A. et al, J Clin Gastroenterol 2010,

78 Istologia gastriti HP pos / HP neg % antro corpo globale grado 1-2 HP neg HP pos Gastrite cronica Atrofia Nordensted H. et al, Am J Gastroenterol 2013, 108: 65-71

79 Grado infiammazione e gastrite H.P neg Corpo EE NERD FD Antro EE NERD FD normale - lieve moderatasevera moderatasevera normale - lieve Peura D.A. et al, J Clin Gastroenterol 2010,

80 Grado infiammazione e gastrite H.P neg Corpo EE NERD FD Antro EE NERD FD normale - lieve Gastrite come marker clinico di danno esofageo acido-correlato? moderatasevera moderatasevera normale - lieve Peura D.A. et al, J Clin Gastroenterol 2010,

81 Miglioramento infiammazione e PPI 70 58% % % riduzione invariata peggioramento Dopo PPI Haber M. M. et al. APT 2010, 32: 83-96

82 % Atrofia e gastrite H.P. neg studio su 192 pazienti % 0% grado 0 grado 1 grado 2 grado 3 grado 4 neoplasia Rugge M. et al. GUT 2007, 56:

83 Rischio e gastrite H.P. neg studio su 192 pqazienti % rischio di progressione probabilmente molto basso in gastriti HP neg 0% 0% grado 0 grado 1 grado 2 grado 3 grado 4 neoplasia Rugge M. et al. GUT 2007, 56:

84 % Fattori di rischio in gastriti HP pos /HP neg attivo passato attivo passato NSAID HP neg HP pos alcol fumo Nordensted H. et al, Am J Gastroenterol 2013, 108: 65-71

85 Gastriti croniche: conclusioni I Stabilire l indicazione alla gastroscopia Diagnosi endoscopica ed istologica Valutare l istologia: Infiltrato infiammatorio Grado e sede di atrofia Tipo di metaplasia (intestinale pseudopilorica) Presenza di Helicobacter Pylori

86 Conclusioni II: Gastrite Helicobacter Pylori positiva Valutare l indicazione al trattamento in base a: Presenza e grado di infiammazione Presenza di lesioni pre-cancerose Impostare terapia più adeguata Controllare eradicazione e stratificare il rischio Valutare il grado di atrofia post-trattamento Considerare adeguato follow-up nei casi più avanzati anche in assenza di infezione

87 Conclusioni III: Gastrite Helicobacter Pylori negativa Considerare la possibilità di falsi negativi: Terapia con PPI Istologia tipica pur in assenza dell H. Pylori Associata a patologia funzionale (EE, NERD, FD) Bassa probabilità di progressione PPI sicuri Colonizzazione da parte di batteri non - H. Pylori? Altre cause? Curare il paziente e non la gastrite!!

88 Grazie per l attenzione

89 Resitenza a claritromicina Nord-eur 1-3% Spagna 49% Italia 17% 30% 11 % Papastergiou V et al, WJGP 2014,

90 Eradicazione e patologia extra-digestiva ANEMIA SIDEROPENICA DI NDD TROMBOCITEMIA IDIOPATICA Prima dopo 70 parziale (aumento > 30) completa (PTL > 150) emoglobina HT 0 HP pos HP neg Malfertheiner P. et al, GUT 2012,

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92 Sintomi aspecifici

93 Gisbert J et al, Ther ADVGastroenterol 2009,

94 EPIDEMIOLOGIA universalmente presente

95 EPIDEMIOLOGIA USA MONDO

96 Infezione da Helicobacter Pylori Principalmente acquisita durante l infanzia All esordio asintomatica o oligosintomatica e con sintomi aspecifici (nausea, vomito) Prevalenza assai variabile, influenzata dalle condizioni socioeconomiche: 15% in alcune popolazioni occidentali Quasi 100% in paesi sottosviluppati In Europa occidentale, USA e Canada infezione presente nel 20-30% della popolazione e contratta in età più avanzata In riduzione nei paesi emergenti per le migliorate condizioni igienico-sanitarie Carrasco G. et al. Gastroenterol Res & Pract 2013, 1-8