Le Malattie Neurodegenerative nella Donna Michela Marcon

Le Malattie Neurodegenerative nella Donna Michela Marcon

DOMANDE Perché la demenza ed in particolare la demenza di Alzheimer sono prevalenti nelle donne? Esiste una differenza nel loro sviluppo che dipende dal genere? Ci sono geni differenti? Esiste una differenza nei fattori di rischio?

Perché la demenza ed in particolare la demenza di Alzheimer sono prevalenti nelle donne? DEMENZA DI ALZHEIMER

Statistiche Istat 2011 La malattia di Alzheimer e le altre forme di demenza Una stima di 8,45 milioni di persone colpite da demenza in Europa (Dementia Yearbook,2008) In Italia: una prevalenza del 6% (EuroCoDe) L età è il maggiore predittore della demenza: Oltre i 65 anni di età: ogni 5 anni raddoppio della prevalenza (Moise et al., 2004) Oltre i 95 anni la prevalenza è stimata al 32% per gli uomini e al 46% per le donne (EuroCoDe) Prevalenza di AD negli uomini è del 5,3%; nelle donne del 7,8%. Una donna su sei, un uomo su dieci è a rischio di AD lungo il corso della loro vita(framingham study, 2008).

La speranza di vita alla nascita in Italia nel 2010: uomini raggiungono il livello di 79,1 anni (+0,3 rispetto al 2009), le donne quello di 84,3 anni (+0,2).

Incidenza per 1000 Incidenza per 1000 ILSA study : incidenza di demenza di Alzheimer (AD) e Demenza Vascolare (VaD) AD VaD 18 18 15 15 12 12 9 6 9 3 6 0 3 65-69 70-74 75-79 80-84 Classi di età 0 65-69 70-74 75-79 80-84 Classi di età Uomini Donne

Esiste una differenza nel loro sviluppo che dipende dal genere? DEMENZA DI ALZHEIMER

AD: quadro clinico diverso AD femmine Prevalenti disturbi del linguaggio Precoci deficit di denominazione e di riconoscimento di parole Disturbi comportamentali improntati ad apatia AD maschi Prevalenti disturbi mnesici Più tardivi deficit di linguaggio Wandering, aggressività, alterato comportamento sociale

PATOGENESI DEMENZA DI ALZHEIMER

Patogenesi AD complessa Coinvolgimento di molteplici sistemi 1986 -tau 1906 1984 A sequence 1987 APP gene 1995 PS1-PS2 1999 BACE, ADAM10

La proteina precursore dell amiloide (APP) può seguire due vie La α secretasi regola la via non amilodogenetica (frammenti C83 e P3) La BACE-1 controlla la via amiloidogenetica che porta alla produzione, con l intervento della γ secretasi di frammenti di Aβ 42

I frammenti di Abeta 42 spontaneamente aggregano in diverse subunità oligomeri > forme solubili tossici a livello sinaptico fibrille > fogli pieghettati >placche di amiloide

Preseniline e neurotossicità La PS1 e la PS2 fanno parte di un complesso enzimatico, la -secretasi Mutazioni in queste proteine aumentano la produzione di A favorendo quindi la deposizione di amiloide

La TAU è una proteina assonale che promuove l assemblamento e la stabilità dei microtubuli e delle vescicole di trasporto. TAU L iperfosforilazione riduce l affinità delle TAU per i microtubuli causando una perdita di stabilità nel neurone con formazione di grovigli neurofibrillari (fasci di filamenti iperfosforilati che si accumulano nel corpo neuronale) La ptau e la Tau sono di per sè citotossiche Nella AD non si sono rilevate mutazioni nei geni che codificano per la proteina Tau Sembra che sia la Aβ a promuovere l aggregazione della TAU

Criteri diagnostici per AD probabile nel 2011 Demenza stabilita clinicamente, ossia deficit di memoria e uno o più deficit di altre aree cognitive, con riflesso negativo sulle vita di tutti i giorni, progressione graduale Nessuna alterazione della coscienza Qualsiasi età Assenza di altre patologie a carico del cervello o sistemiche che potessere essere implicate nell instaurarsi della demenza Opzionale: evidenza di AD utilizzando i biomarkers

BIOMARKERS IN AD Biomarkers espressione di deposito di Aß * livello liquorale di Aß (basso) * PET con tracciante per amiloide (alto) Biomarkers espressione di danno neuronale * livello liquorale di TAU (alto) * MRI per valutazione atrofia dell ippocampo, del lobo temporale o diffusa (atrofia) * FDG-PET (area di ridotto metabolismo) * SPECT (area di ridotto flusso ematico)

Liquor in AD: non differenze fra femmine e maschi A 42 Tau Ptau AD MCI or N or N or N Controlli N N N Phosphorylated tau in tangles Total tau in neuronal axons S. 84%; Sp: 86%). A 1-42 in senile plaques

Popolazione di studio per SIN 2012: CASISTICA VICENZA Sesso età Beta amyloide TAU P-TAU p maschi AD femmine AD maschi MCI femmine MCI 13 68,1 (54-79) 375,8 +/- 127 547,7 +/- 417,4 68,2 +/-42,4 ns 18 73,2 (62-86) 317,3 +/-149 519,24 +/- 343,8 69,0 +/-52,5 ns 5 72,0 (64-78) 741,6 +/-177,9 298,0 +/- 204 53,1 +/- 29,9 ns 11 71,0 (57-77) 536,8 +/- 289,5 363,8 +/-174,4 57,9 +/- 30,9 ns

PET con tracciate per l amiolide (Pib): non differenze tra i generi Legame con A Legame con A NO Legame con A

MRI IN AD: non differenze tra i generi 0 1 2 Area misurata 3 4

[18F]FDG normal vs AD

Ci sono geni differenti? DEMENZA DI ALZHEIMER

Familiarità per AD Avere un parente con demenza aumenta i problemi di memoria in eta avanzata 1/3 dei pazienti con AD hanno almeno un parente con demenza Il rischio relativo per AD di soggetti che hanno parenti di I grado con demenza è di 3.5 (95% CI 2.6-4.6) Se la malattia inizia dopo gli 80 anni il RR diventa 2.6 (95% C;I 1.3-5.2) Gli altri 2/3 di pazienti con AD vengono definiti forme sporadiche

Geni e Demenza Apo E Preseniline APP Apo E PS2 M 1 4 6 L PS1 Tau Ubiquitina Progranulina Valosin-cont. prot TDP-43 tau TDP-43 APP PRNG VCP

16th Neurology 2010

PS2 Ser130Leu If the disease onset is after 80 years old the RR becomes 2.6 (95% C;I 1.3-5.2) Pr

Apolipoproteina E (APOE) è considerata come il più importante fattore genetico di suscettibilità per le forme sporadiche di AD e correla con l età di esordio Più di recente si è visto che APOE influenza la fertilità Esiste una relazione tra APOE, fertilità e esordio AD? APOE AD ONSET FERTILITA

Lo sviluppo dell AD nelle donne potrebbe dipendere dal brusco calo del livello di estrogeni dovuto alla menopausa con conseguente riduzione della lora azione neuroprotettiva Il gene CYP19 codifica una aromatasi, enzima che catalizza la formazione degli estrogeni a partire dagli androgeni. E espresso nel cervello e potrebbe anche influenzare la fertilità Esiste una relazione fra CYP19 fertilità e esordio dell AD? Corbo RM et al; Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32(1):63-9

AD onset age (years) Effetti del genotipo Apoe, numero di parti e esordio AD AD onset age 291 AD (70.1% donne) and 134 controlli (63.4% donne) Correlazione positiva fra il genotipo APOE e l età di esordio(p<.05) Un effetto sebbene non significativo fra numero di figli ed ed eta di esordio 76 75 Total sample 74 78 73 72 71 70 0 1 2 3 Number of children 76 74 72 70 68 66 64 e*4/e*4 e*4/e*2 e*4/e*3 e*3/e*3 e*3/e*2 APOE genotypes Corbo RM et al; Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32(1):63-9

AD onset age Effetto combinato tra genotipo APOE fertilità pregressa e età esordio ad Gli effetti della fertilita sulla eta di esordio sembra dipendere dal genotipo APOE : nelle carrier di e*3/e*3 e e*3/e*2 vie e una importante differenza di eta di esordio fra le nullipare (80.7±5.0 anni) vs. il gruppo delle multipare(73.8±6.2 anni). 85 anova p=0.0007 80 75 70 65 NULLIPAROUS WOMEN PAROUS WOMEN e*3/e*3 + e*3/e*2 e*4 carriers APOE genotypes Corbo RM et al; Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32(1):63-9

La maggiore prevalenza dell AD nelle donne non può essere spiegato solo con la loro maggiore sopravvivenza ma che probabilmente vi e un substrato biologico che deve ancora essere ben delineato

Ci sono fattori di rischio differenti? DEMENZA DI ALZHEIMER

AD: diversi fattori di rischio AD femmine Depressione Scadente stato di salute in generale Disabilità Insonnia Isolamento sociale FATTORI ORMONALI AD maschi Obesità Diabete Precedente storia di stroke

Pubertà - Ciclo mestruale Gravidanza - Menopausa In queste condizioni fisiologiche vi sono fluttuazioni ormonali e modificazioni di trofismo ed eccitabilità neuronale

Gli ormoni sessuali (OS) agiscono a piu livelli: il cervello è uno dei target principali

Regolano molte funzioni cerebrali

Agiscono attraverso meccanismi genomici tramite specifici recettori intracellulari

. tramite meccanismi non-genomici con la trasmissione di segnali dalla membrana plasmatica al nucleo tramite l attivazione delle MAP chinasi

Estrogeni agiscono su memoria e funzioni cognitive

Menopausa e invecchiamento hippocampus and memory functions Ippocampo: Ruolo principale nei circuti mnesici Condivide le informazioni con altre aree corticali Contiene recettori per gli ormoni sessuali e per le aromatasi È sensibile agli ormoni sessuali Le spine dendritiche dei neuroni ippocampali Ricevono connessioni sinaptiche da altre aree cerebrali Sembrano controllare le informazioni in entrata Aumentano durante la somministrazione di estrogeni In test clinici gli estrogeni migliorano le performance mnesiche

Estrogeni e funzioni cognitive I recettori per gli estrogeni sono presenti nelle aree cerebrali coinvolte nelle memoria Corteccia cerebrale Ippocampo Tronco encefalico Estrogeni -- aumentano la trasmissione colinergica -- azione sulle funzioni cognitive -- aumentata espressione di neurotrofine e di fattori di sopravvivenza cellulare -- rinforzo della plasticità sinaptica neuronale -- azione antiossidante

Effetti degli estrogeni sulle funzione neuronale Neurotrasmissione Neuroprotezione Infatti gli estrogeni agiscono direttamente su neuroni, sulla neurotrasmissione, Sinaptogenesi su sinaptogenesi, sul flusso sanguigno e sull espressione dei fattori trofici Flusso ematico cerebrale Espressione fattori trofici

Terapia ormonale sostitutiva e demenza

Calo di estrogeni accelera la formazione delle placche Aβ in topi transgenici (Yue et al., 2005) Gli estrogeni modulano i livelli di Aβ e proteggono le cellule neuronali in vivo (Petanceska et al., 2000) Gli estrogeni aumentano l uptake della Aβ da parte della microglia(li et al., 2000) Estrogeni riducono lo stress ossidativo in colture di neuroni ippocampali di ratto embrionario e aumentano il trasporto di glucosio nel SNC (Pinkerton and Henderson, 2005) Estrogeni hanno un effetti anti-fibrillare in vitro (Morinaga et al.,2007).

Whitney Whartona et al, HT had favorable cognitive effects across multiple cognitive domains, including visual memory (p-values < 0.030) and semantic memory (p-values < 0.037) in postmenopausal women with AD Journal of Alzheimer s Disease 26 (2011) 495 505

Experimental Neurology 228 (2011) 298 302

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Nov;96(11):E1761-70 Early initiation of hormone therapy in menopausal women is associated with increased hippocampal and posterior cingulate cholinergic activity. Smith YR et al OBJECTIVE:. early initiated hormone therapy (HT) preserves the cholinergic system PATIENTS: Fifty postmenopausal women (age, 65.2 ± 0.7 yr) with early long-term HT (n = 34; 13 ET and 21 EPT) or no HT (n = 16) participated in the study. MAIN OUTCOME MEASURE: We measured with PET cholinergic activity (acetylcholinesterase) in the hippocampus and posterior cingulate brain RESULTS: Significant effects of treatment on cholinergic activity measures were obtained in the left hippocampus (F = 3.56; P = 0.04), right hippocampus (F = 3.42; P = 0.04), and posterior cingulate (F = 3.76; P = 0.03).

Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:976-97. Sex hormones, aging, and Alzheimer's disease. Barron AM, Pike CJ. Abstract A promising strategy to delay and perhaps prevent Alzheimer's disease (AD) is to identify the agerelated changes that put the brain at risk for the disease. A significant normal age change known to result in tissue-specific dysfunction is the depletion of sex hormones. In women, menopause results in a relatively rapid loss of estradiol and progesterone. In men, aging is associated with a comparatively gradual yet significant decrease in testosterone. We review a broad literature that indicates age-related losses of estrogens in women and testosterone in men are risk factors for AD. Both estrogens and androgens exert a wide range of protective actions that improve multiple aspects of neural health, suggesting that hormone therapies have the potential to combat AD pathogenesis. However, translation of experimental findings into effective therapies has proven challenging. One emerging treatment option is the development of novel hormone mimetics termed selective estrogen and androgen receptor modulators. Continued research of sex hormones and their roles in the aging brain is expected to yield valuable approaches to reducing the risk of AD.

Conclusioni: estrogeni e funzioni cognitive nella donne in Postmenopausa Gli estrogeni hanno una miriade di effetti su funzione e struttura del SNC, in particolare sulle funzioni cognitive Con la riduzione del livello di estrogeni le donne presentano modifcazioni a carico di funzioni mnesiche, concentrazione, sonno e umore Gli estrogeni possono ritardare il declino delle funzioni cognitive correlato alla età anche se non vi sono ancora chiare indicazioni della letteratura nel trattamento dell AD