MALATTIE DEL PARENCHIMA RENALE

MALATTIE DEL PARENCHIMA RENALE Glomeruli Tubuli Interstizio Vasi Glomerulonefriti Tubulopatie Nefriti Nefropatie primitive/secondarie interstiziali vascolari Sindromi Sindromi Anomalie nefritiche nefrosiche urinarie GNA GNLM IgAN GRP GSFS IgAN GNM GNMP

GLOMERULONEFRITI

Definizione GLOMERULONEFRITI Affezioni che colpiscono i glomeruli ed occupano i primi posti tra le cause più frequenti di insufficienza renale cronica. Forme primitive e idiopatiche: affezioni che interessano in prima istanza i reni. Forme secondarie: il danno glomerulare è una parte della malattia principale che colpisce altri organi.

MALATTIE RENALI - EPIDEMIOLOGIA - PAESI SVILUPPATI IN VIA DI SVILUPPO Cause di IRC 1) Diabete mellito 1) Glomerulonefriti (post-infezioni) 2) Ipertensione arteriosa 2) Ipertensione arteriosa 3) Glomerulonefriti 3) Diabete mellito

GLOMERULONEFRITI - EPIDEMIOLOGIA (Italia)- Incidenza delle GN primitive 22.7/pmp Incidenza delle GN secondarie 5.8/pmp

Glomerulonefriti Patogenesi Meccanismi iniziali: ruolo degli immunocomplessi circolanti o in situ ruolo dei sistemi umorali e cellulari: complemento coagulazione polimorfonucleati monociti-macrofagi piastrine ruolo dell ipersensibilità cellulo-mediata Meccanismi di progressione del danno renale nel glomerulo (evoluzione verso la sclerosi) a livello tubulo-interstiziale

Glomerulonefriti Patogenesi

LOCALIZZAZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI NEL GLOMERULO RENALE Prof. F. P. SCHENA

FORMAZIONE E LOCALIZZAZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI IN SITU Prof. F. P. SCHENA

Molecular Mimicry

INFIAMMAZIONE E GLOMERULONEFRITI

GLOMERULONEFRITI DA IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI SPERIMENTALI UMANE Malattia acuta da siero Malattia cronica da siero GN acuta post-infezione GN membranoproliferativa tipo I GN a depositi mesangiali di IgA GN lupica GN di Schönlein-Henoch

GLOMERULONEFRITI DA IMMUNOCOMPLESSI FORMATI IN SITU A LIVELLO GLOMERULARE SPERIMENTALI UMANE GN di Heymann GN membranosa forma attiva forma passiva GN di Masugi Sindrome di Goodpasture

GLOMERULONEFRITE SPERIMENTALE DI HEYMANN -Forma attiva-

GLOMERULONEFRITE SPERIMENTALE DI HEYMANN -Forma passiva- LOCALIZZAZIONE DEGLI ANTICORPI ANTI-GP330 IN SEDE EPITELIALE Prof. F. P. SCHENA

GLOMERULONEFRITE SPERIMENTALE DI MASUGI

2.MECCANISMI DI PROGRESSIONE DEL DANNO RENALE DUE MODELLI PATOGENETICI DI INTERESSAMENTO DEL TUBULO Immunocomplessi Macrofagi Proteinuria IL-1 TNF-α PDGF TGF-β IFNγ IL-1, TNF-α, IFNγ I fase Glomerulo II fase Tubulo MCP-1 C3 PDGF TGF-β Fibronectina Collagene I, III III fase Interstizio

PROGRESSIONE DEL DANNO INTERSTIZIALE Linfocita T Monocita/macrofago Processo infiammatorio Citochine Fibrogenetiche (IL-1α, IL-1β, TNF-α) Fattori di crescita (PDGF, FGF, TGF-β) Cellula tubulare Fibroblasto residente Miofibroblasto Produzione MEC Fibrosi interstiziale

SINDROME NEFRITICA

SINDROME NEFRITICA - DEFINIZIONE Ematuria Riduzione della funzione renale Ipertensione arteriosa

SINDROME NEFRITICA - EZIOPATOGENESI - Immunocomplessi circolanti Immunocomplessi formati in situ

SINDROME NEFRITICA Diagnosi differenziale forme primitive e secondarie Anticorpi antistreptolisina La loro presenza depone per un'infezione insorta nel corso di 3 mesi.la loro positività depone per una glomerulonefrite se è presente una sintomatologia nefritica. Anticorpi anti dsdna La loro presenza può orientare verso una lupus nefrite. Anticorpi anti-mbg Se positivi ad alto livello possono permettere la diagnosi di glomerulonefrite da anticorpi anti-mbg o di sindrome di Goodpasture (se è presente emoftoe). Il titolo degli anticorpi correla con l'attività di malattia. Anticorpi anticitoplasma (ANCA) La loro presenza a titoli elevati in concomitanza dei segni di vascolite depone per una poliangioite microscopica (anti MPO e anti PR3), una granulomatosi di Wegener (prevalentemente c-anca) (anti PR3), una glomerulonefrite idiopatica necrotizzante (p-anca) Anticorpi anti HCV La loro presenza associata a crioglobuline e bassi livelli di complemento suggeriscono la diagnosi di una nefrite crioglobulinemica. Complemento Ridotti livelli di CH50, C3 si osservano nella glomerulonefrite acuta post-infettiva, nella gn membrano-proliferativa tipo I e nella nefrite lupica. I bassi livelli del complemento sono correlati con le fasi di attività della nefrite

GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFRITICA VARIANTE CLINICA TIPO DI GN SINDROME NEFRITICA ACUTA - GN ACUTA POST-INFETTIVA SINDROME NEFRITICA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA - GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA EMATURIA RICORRENTE E/O PERSISTENTE - GN A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA Definizione Sindrome nefritica acuta che insorge dopo un breve periodo di latenza da un processo infettivo Eziologia Fattori nefritogeni degli streptococchi B-emolitici: Proteina M Endostreptolisina Esotossina B (proteinasi streptococcica)

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA - Sintomatologia - Esordio improvviso di macroematuria Proteinuria lieve o moderata Oligo-anuria Ipertensione arteriosa Edema (volto) Ritenzione idrosalina Riduzione del FGR

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA. EDEMA PERI-ORBITALE

Urine normali Ematuria Color tabacco

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA - REFERTO BIOPSIA RENALE -

GLOMERULONEFRITE ACUTA. IPERCELLULARITA ENDOCAPILLARE CHE OCCLUDE IL LUME CAPILLARE.

GLOMERULONEFRITE ACUTA. POLIMORFONUCLEATI NEL LUME DEI CAPILLARI

GLOMERULONEFRITE ACUTA. PRESENZA DI IMMUNODEPOSITI A GOBBA (HUMPS)

GLOMERULONEFRITE ACUTA. PRESENZA DI IMMUNODEPOSITI A GOBBA (HUMPS) LUME CAPILLARE CON CELLULA POLIMORFONUCLEATA ALL INTERNO SPAZIO DI BOWMAN

GLOMERULONEFRITE ACUTA. DEPOSITI SOTTOEPITELIALI DI IMMUNOGLOBULINE G

GLOMERULONEFRITE ACUTA. DEPOSITI EPITELIALI DI C3

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA Decorso clinico Bambini: risoluzione sindrome nefrosica Adulti: sindrome nefrosica insufficienza renale cronica ipertensione arteriosa Anziani: ipertensione arteriosa complicanze cardio-vascolari

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA Terapia - Riposo assoluto - Ridotto apporto sale - Controllo dei valori pressori - Dieta ipoproteica - Diuretici

GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFRITICA - GN ACUTA POST-INFEZIONE - GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA - GN A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Definizione Nefropatia con rapido deterioramento della funzione renale (oliguria, incremento della creatininemia) che comporta necessariamente il trattamento dialitico. Formazione di semilune nei glomeruli per accumulo di materiale fibrinoide e cellule infiammatorie

Malattie che possono causare una glomerulonefrite rapidamente progressiva Gruppo I. Malattie da anticorpi anti MBG Sindrome di Goopasture Gruppo II. Malattie da immunocomplessi Gn post-infettive Lupus eritematoso sistemico Crioglobulinemia mista cosenziale Sindrome di Schönlein Henoch Glomerulonefrite di Berger Glomerulonefrite membranoproliferativa altre glomerulonefriti primitive Reazioni a farmaci (rifampicina, d-penicillamina, idralazina, allopurinolo) Gruppo III. Malattie da anticorpi ANCA Vascoliti ANCA -associate

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Cascata degli eventi patogenetici 1) Causa scatenante: solventi organici, farmaci tossici, infezioni batteriche, virali 2) Meccanismo di aggressione glomerulare - passaggio di polimeri di fibrina nello spazio di Bowman - passaggio di macrofagi e polimorfonucleati 3) Risposta all aggressione - formazione di semilune

SINDROME NEFRITICA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA - Sintomatologia - Esordio improvviso di macroematuria Microematuria insidiosa Proteinuria lieve o moderata Oligo-anuria Anemia Insufficienza renale rapidamente progressiva

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Sintomatologia Tipo I: Tipo II: età giovanile e adulta età adulta e avanzata Tipo III: età adulta e avanzata - Episodio febbrile con artralgie e mialgie - Oliguria Anuria - Ipertensione arteriosa

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Dati di laboratorio - Incremento rapido della creatininemia - Riduzione del FGR - Microematuria e Proteinuria Tipo I: anticorpi anti-mbg Tipo II: immunocomplessi, crioglobuline, ipocomplementemia Tipo III: anticorpi ANCA

SINDROME NEFRITICA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA - REFERTO BIOPSIA RENALE -

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) SEMILUNA PREVALENTEMENTE CELLULARE

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) SEMILUNA FIBRO-CELLULARE

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) SEMILUNA FIBROSA

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) SEMILUNA CIRCONFERENZIALE CELLULARE CON ROTTURA DELLA CAPSULA DI BOWMAN

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) NECROSI FIBRINOIDE

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) DEPOSITI LINEARI DI IgG IN ANTI-GBM GN ANTI IgG x200

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (EXTRACAPILLARE) DEPOSITO CAPSULARE DI FIBRINOGENO/FIBRINA

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Decorso clinico Persistenza dello stato oligo-anurico Rapido deterioramento della funzione renale Percentuale di semilune presenti Presenza di infiltrati tubulo-interstiziali Sclerosi glomerulare Fibrosi delle semilune

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Terapia Boli di metilprednisolone 1g/die x 3gg Prednisone 1 mg/kg/die Agenti citotossici: CY 2-3 mg/kg/die AZ 2-3 mg/kg/die

GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFRITICA - GN ACUTA POST-INFEZIONE - GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA - GN A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA

IgA Nefropatia (Glomerulonefrite di Berger) Insorgenza della malattia durante la vita Infanzia : Porpora di Schönlein-Henoch 15-25 a : Ematuria Macroscopica 25-35 a : Ematuria Microscopica >35 a : Insufficienza renale cronica

IgA Nefropatia MUCOSA MIDOLLO OSSEO SANGUE RENI

IgA Nefropatia Esposizione all antigene/i MUCOSA MIDOLLO OSSEO SANGUE RENI Migrazione delle plasmacellule IgA1 secercenti Aumento di IgA1 Deposizione IgA1

IgA1 - Struttura Fab CH 1 Hinge region CH 2 Fc CH 3 223 240 CH 1 Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser CH 2 O-glycan O-glycan O-glycan O-glycan O-glycan

CANDIDATE GENES SELECTED IN CHROMOSOME 4q26-31 16 15.3 15.2 15.1 14 13 12 11 12 13 p Transient receptor potential channel 3 (TRPC3) Interleukin 2 (IL2) (Th1) Interleukin-21 (IL-21) 21 22 23 24 25 26 27 28 31.1 31.2 31.3 32 33 34 35 q TRPC3, IL2, IL21 genes could be largely involved in the unbalanced Th1/Th2 immune-response European IgAN Consortium

CANDIDATE GENES SELECTED IN CHROMOSOME 6q22-23 Serine/threonine protein kinase (SGK) Vanin 3 (VNN3) Transcription factor 21, podocyte-expressed (TCF21) Connective tissue growth factor (CTGF) Gap junction protein alpha1 43kD (GJA1) 25 24 23 22.3 22.2 22.1 21.3 21.2 21.1 12 11.2 11.1 11 12 13 14 15 16.1 16.2 16.3 21 22.1 22.2 22.3 23.1 23.2 23.3 24 25.1 25.2 25.3 26 27 p q SGK gene could induce extracellular matrix expansion which leads to renal fibrosis. VNN3 gene could be implicated in abnormal deglycosylated IgA1 synthesis. European IgAN Consortium

CANDIDATE GENES SELECTED IN CHROMOSOME 17q12-22 Histone deacetylase (HD5) Granulin (GRN) 13 12 11.2 11.1 11.1 11.2 12 21.1 21.2 21.3 22 23 24 25 p q HD5, GRN genes could cause immune-response deregulation. European IgAN Consortium

EMATURIA RICORRENTE E/O PERSISTENTE Sintomatologia Episodio intrainfettivo di macroematuria Microematuria persistente Proteinuria lieve o moderata Funzione renale normale o Insufficienza Renale Acuta

Urine normali Ematuria Color tabacco

EMATURIA RICORRENTE/ PERSISTENTE - REFERTO BIOPSIA RENALE - Gn a depositi mesangiali di IgA

IgA Nefropatia - Grado I(lieve) - Lesioni minime o minori

IgA Nefropatia - Grado II(moderato) - Glomerulosclerosi focale e segmentaria o proliferativa

IgA Nefropatia - Grado III(grave) GN cronica in fase avanzata

IgA Nefropatia - Depositi mesangiali di IgA ANTI IgA x200

IgA Nefropatia Decorso clinico Funzione renale normale Insufficienza renale cronica Uremia terminale Sindrome nefrosica (5%) Fattore sfavorevole: Età, sesso Proteinuria Ipertensione Insufficienza renale Prognosi

IgA Nefropatia Terapia Corticosteroidi (Sindrome nefrosica) Antiaggreganti piastrinici Antiflogistici non steroidi Ciclosporina A ACE-inibitori