LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

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1 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Rene coinvolto attraverso almeno meccanismi patogenetici di danno: 3 Deposito tissutale di IC costituiti da AutoAb contro Ag endogeni (soprattutto Anti-DNA) Formazione di IC in situ Deposito di autoab rivolti verso specifici costituenti cellulari

2 Nefropatia lupica Incidenza clinica istologica 35-90% 90% Comparsa: primi 3 mesi di malattia Maggior rischio di nefropatia Ipocomplementemia Alti livelli di Ab anti-dna nativo Presenza di crioglobuline sieriche

3 Per la classificazione si valuta Presenza cellulare ed entità della proliferazione Lo/gli stipiti cellulari proliferanti Presenza, sede e qualità dei depositi Alterazioni della MBG Infiltrato infiammatorio

4 Classificazione nefropatia lupica Classe I: normale o minime lesioni (molto rara) Classe II: GN mesangiale (10%) Classe III: GN proliferativa focale (10%) Classe IV: GN proliferativa diffusa (50%) Classe V: GN membranosa (15-20%) Classe VI: Lesioni sclerosanti (10%)

5 Correlazioni anatomo-cliniche Classe I: Esame urine normale Classe II: Modesta proteinuria e/o microematuria Normale P.A. e funzione renale Classe III: Proteinuria dosabile e microematuria Rara sindrome nefrosica e I.R. (lieve) P.A. normale Classe IV: Proteinuria ed ematuria Oltre 50% s. nefrosica Frequente I.A. ed insufficienza renale Classe V: Sindrome nefrosica nel 50-75% dei casi Frequente insufficienza renale ed I.A.

6 Immunofluorescenza Depositi subendoteliali positivi per: IgG, talora IgA C1q, C3 e C4 e mesangiali Nella GN membranosa lupica + frequenti depositi di IgA e C1q rispetto alla forma idiopatica

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21 Prognosi nefropatia lupica Fattori di ordine clinico Età Razza (asiatica) Aplotipo (HLA B8, DR2 lesioni più gravi) Gravidanza Esacerbazione in gravidanza e puerperio Anamnesi positiva per aborti spontanei Compatibile con gravidanza se avviene in fase di remissione da almeno 6 mesi

22 Prognosi nefropatia lupica Fattori sieroimmunologici S. nefrosica Creatinina, ipertensione arteriosa Piastrine ( quando < prognosi peggiore) Anti-DNA IC circolanti Frazioni del complemento C3 correlato a lesioni istologiche più severe Crioglobuline correlate a severità delle lesioni

23 Prognosi nefropatia lupica Fattori istologici Sopravvivenza renale decresce dalla classe I alla classe V Lesioni attive possono regredire Lesioni sclerotiche irreversibili Depositi sottoendoteliali correlano con Proteinuria < GFR e quindi cattiva prognosi

24 Terapia Fase di induzione (e riacutizzazioni) Steroidi (3 boli ev, poi per os) Ciclofosfamide x 3-6 mesi Plasmaferesi Ig ad alte dosi

25 Terapia Terapia di mantenimento Prednisone mg/kg/die Azatioprina 1-2 mg/kg/die o in alternativa mofetil micofenolato 1-2 g/die

26 Crioglobulinemia Malattia caratterizzata dalla presenza nel siero di una o più Ig che precipitano in genere a 4 C E un entità clinica in cui alla triade porpora, astenia, artralgie si associa il coinvolgimento di uno o più organi interni

27 Crioglobulinemia Tipo I: crioglobuline costituite da 1 sol tipo di Ig monoclonali (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldestrom, gammopatia monoclonale idipatica) Tipo II: crioglobuline miste appartenenti a più classi di Ig, una di queste è IgM monoclonale( + raro IgG o IgA) con attività anti-igg policlonale (sindrome di Sjogren, macroglobulinemia, linfomi, infezioni). Tipo III: crioglobuline miste policlonali appartenenti a 2 o 3 classi di Ig( infezioni croniche, LES, vasculiti sistemiche)

28 Crioglobulinemia Modificazioni strutturali porzioni variabili delle catene leggere e pesanti e ridotta concentrazione di acido sialico nelle IgG causano la crioprecipitazione Indispensabile comunque una interazione tipo Ag-Ab tra Ig ad attività antiglobulinica (IgM) e il frammento Fc di una IgG.

29 Crioglobulinemia Un alta percentuale delle sindromi crioglobulinemiche è associata a infezione da HCV Alto linfotropismo virus mediato da recettore CD81 espresso su B linfociti e cellule epatiche selezione clonale B con produzione fattore reumatoide IgM e induzione di crioglobulinemia tipo II

30 Sintomi extrarenali Porpora Febbre Artralgie Mialgie Dolori addominali Ulcere cutanee Epatosplenomegalia Pericardite Ipertensione arteriosa Neuropatia Malessere generale Dimagrimento Astenia Dispnea Sindrome sicca Epilessia Raynaud

31 GN Crioglobulinemica Sindromi renali Anomalie urinarie: ematuria, proteinuria < 3/g/24 h e funzione renale normale Sindrome nefrosica e funzione renale normale Sindrome nefritica acuta: macroematuria o microematuria, proteinuria ed IR di recente comparsa ed in genere non grave

32 Istologia Microscopia ottica Massiva essudazione di monociti e meno di PMN Depositi amorfi, PAS-positivi sul lato interno della MBG che talora occludono il lume Aspetti tipo GN membranoproliferativa Occasionalmente proliferazione extracapillare

33 GN Crioglobulinemica GN proliferativa mesangiale: > cellule e matrice mesangiale. GN membranoproliferativa diffusa: aspetti tipici di proliferazione /essudazione del flocculo con presenza di trombi endoluminali ed aspetti a doppio contorno

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37 GN Crioglobulinemica Immunofluorescenza Depositi di IgM, IgG, C3 e spesso C1q, sotto forma di depositi subendoteliali e mesangiali Microscopia elettronica Depositi a sede subendoteliale o occludenti i lumi capillari, come depositi elettrondensi amorfi o come depositi organizzati in fibrille curvilinee parallele, che appaiono come tubuli nelle sezioni trasverse

38 Diagnosi Criocrito: 2-70% Fattore aumentato reumatoide frequentemente soprattutto delle Ipocomplementemia, componenti precoci C1q-C4. C3 modicamente alterato Segni di interessamento renale

39 TERAPIA L IR peggiora la prognosi dei pazienti, non tanto per il rischio di ESRD (10%), quanto per la > incidenza di eventi cardiovascolari e infettivi Nella patogenesi della CM e della GN coinvolti 3 meccanismi: - infezione cronica HCV - vasculite mediata da IC - proliferazione dei linfociti T

40 TERAPIA La terapia può articolarsi su 3 livelli: Terapia antivirale Terapia immunosoppressiva standard (steroidi e ciclofosfamide) Farmaci biologici (Ab monoclonali anti-cd20)

41 TERAPIA ANTIVIRALE eliminare l agente Razionale: scatenante la GN con risoluzione del danno renale Interferone α (IFNα) o il suo analogo peghilato (Peg- IFNα), da soli o associati alla ribavirina L associazione IFNα e ribavirina migliori risultati

42 Terapia Immunosoppressiva standard Bloccare il processo infiammatorio immunomediato dovuto alla deposizione di crio e prevenire il danno renale infiammazione e STEROIDI: riducono l infiltrazione leucocitaria CICLOFOSFAMIDE: inibisce proliferazione linfociti B e produzione di crio PLASMAFERESI: rimuove le crio circolanti e la deposizione di IC a livello renale

43 Farmaci biologici Rituximab La deplezione selettiva delle cellule B la ricostituzione delle blocca plasmacellule interferisce con la produzione di IgM monoclonali riduce la sintesi di crioglobuline ne riduce la deposizione a livello renale

44 Pz con epatopatia cronica HCV e diagnosi bioptica di GN crioglobulinemica Proteinuria < 3 gr Assenza IR progressiva Basso indice di attiv. Istologica TERAPIA ANTIVIRALE - Peg-IFNα-2a 180 µg/sett. o - Peg- IFNα-2b 1,5 µg/sett. + - Ribavirina mg/sett. x almeno 48 settimane RISPOSTA VIROLOGICA PRESENTE ASSENTE Terapia di Supporto Terapia Antivirale II linea Proteinuria > 3 gr IR progressiva e/o elevato indice di attiv Istologica TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA - MP 1g/die x 3 gg seguiti da - Pr 0,5-1 mg/kg/die x 4 sett. Con < progressiva dopo 3 mesi +/-Ciclofosfamide 2 mg/kg/die x3m. e/o Plasmaferesi RISPOSTA CLINICA PRESENTE Terapia Antivirale Combinata ASSENTE RITUXIMAB 375mg/m2 x 4 settimane

45 Mieloma multiplo Proliferazione clone plasmacellulare e abnorme produzione di IgG o IgA e/o sue subunità Prodotte catene leggere in alte quantità: da 0.9g/die a 90g/die Filtrate liberamente dal glomerulo, in parte riassorbite, in parte escrete Catene leggere possono agire con tossicità tubulare diretta o mediata dal rilascio di enzimi lisosomiali

46 Mieloma multiplo Proliferazione clone plasmacellulare e abnorme produzione di IgG o IgA e/o sue subunità Prodotte catene leggere in alte quantità: da 0.9g/die a 90g/die Filtrate liberamente dal glomerulo, in parte riassorbite, in parte escrete Catene leggere possono agire con tossicità tubulare diretta o mediata dal rilascio di enzimi lisosomiali

47 Patogenesi Lesione caratteristica: precipitazione intratubulare delle catene leggere con formazione di cilindri tipici, soprattutto nei tubuli distali e collettori Nei cilindri è presente proteina TammHorsfall

48 Quadro clinico Proteinuria tubulare spesso importante, senza sindrome nefrosica Fanconi: con bicarbonaturia, Sindrome di aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria, difetto di concentrazione e acidificazione urine. IRA 30% IRC

49 Laboratorio VES > Anemia normocromica normocitica Ipercalcemia Iperuricemia Danno renale: > creatinina e azotemia Aspirato midollare con plasmacellule > 10% Lesioni osteolitiche Componente monoclonale sierica e/o urinaria

50 Istopatologia Rene da mieloma Voluminosi cilindri lamellari circondati da epitelio tubulare, neutrofili e cellule giganti multinucleate. PAS negativi. Presenti in qualsiasi segmento del nefrone ma più frequenti nei tubuli distali Infiltrati plasmacellulari nell interstizio

51 Terapia Chemioterapia: melphalan e prednisone Vincristina, doxorubicina e desametazone Trapianto autologo dopo terapie con alte dosi Trapianto allogenico da consaguinei Pz con nefropatia non eleggibili x terapie con alte dosi e trapianto Alfa interferone, come terapia di mantenimento Trattamento danno renale: boli di metilprednisolone, sedute di PE + chemioterapia

52 AMILOIDOSI Malattia caratterizzata da depositi di materiale proteico fibrillare in sede extracellulare Fibrille con struttura beta elicoidale (legame con Rosso Congo) Composizione delle fibrille: componente proteica e componente polisaccaridica (SAP)

53 Classificazione Basata sulla natura della proteina che costituisce le fibrille Amiloidosi AL Amiloidosi AA Forme ereditarie: transtiretina, cistatina C, gelsolina, apo AI, Apo AII, lisozima, catena α fibrinogeno A Forme primitive e secondarie

54 Amiloidosi AL Forma primitiva Forma associata a mieloma Fibrille derivano da catene leggere di Ig monoclonali Catene leggere frequenti delle k λ 3 volte più

55 Amiloidosi AA Fibrille formate dalla proteina AA, che origina per digestione proteolitica della proteina serum amyloid A (SAA) SAA proteina della fase acuta prodotta dagli epatociti in risposta a stimolazione di IL-1, IL-6, TNF alfa

56 Amiloidosi AA Elevata concentrazione di SAA si ha in corso di processi infiammatori cronici: infezioni malattie autoimmuni malattie infiammmatorie croniche intestinali alcune neoplasie (sindrome di Castelman)

57 Coinvolgimento renale Amiloidosi AL (50%) Amiloidosi AA (80%) Forme ereditarie: varianti del fibrinogeno A varianti dell Apo AI Quadro clinico Sindrome nefrosica con normale funzione renale ma con tendenza alla evoluzione in IR terminale

58 Biopsia renale Microscopia immunofluorescente Positività per C3 sotto forma di ammassi grossolani a sede mesangiale Microscopia ottica - Presenza a sede mesangiale e nella parete di alcune arteriole di materiale amorfo, verde brillante al microscopio a luce polarizzata dopo colorazione con Rosso Congo. Immunoistochimica: amiloide AA o AL

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63 Terapia Amiloidosi AL Terapia della malattia mieloproliferativa Amiloidosi AA Terapia della malattia di base

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