Sindrome nefrosica parole chiave.

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1 Sindrome nefrosica parole chiave. Proteinuria 24/h > g/24h. Ipoalbuminemia Edemi declivi Iperlipidemia Ipercoagulabilità Riduzione IgG

2 Sindrome nefrosica: parole chiave. Proteinuria > gr/die Si definisce nefrosica quando è presente anche edema agli arti inferiori e/o al volto L edema compare dopo molti giorni di proteinuria elevata. In alcune condizioni la proteinuria non si associa ad edema

3 Sindrome nefrosica: parole chiave. Proteinuria: Alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla superficie della parete dei capillari glomerulari Aumentato diametro dei pori della m. basale Passaggio nelle urine attraverso la membrana glomerulare danneggiata di albumina, transferrina ed altre proteine.

4 Sindrome nefrosica: parole chiave. Ipoproteinemia: Ipoalbuminemia Livelli sierici di albumina ridotti (< 2,5 g/dl) in molti pazienti esiste una correlazione inversa tra albuminemia e proteinuria

5 Sindrome nefrosica: parole chiave. Ipoproteinemia: Bassa concentrazione sierica di altre proteine: Transferrina IgG Complemento Antitrombina III (ipercoagulabilità) Fibrinogeno, ecc.

6 Sindrome nefrosica: parole chiave. Edema: Riduzione della pressione oncotica nel compartimento ematico (ipoalbuminemia) Passaggio di acqua e soluti verso l interstizio Contrazione del volume ematico Attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone con ritenzione di Na e acqua

7 Sindrome nefrosica: parole chiave. Alterazioni del metabolismo lipidico: Ipercolesterolemia, Ipertrigliceridemia, Incremento sierico delle LDL e VLDL (per perdita urinaria dei fattori regolatori del metabolismo lipidico). Iperproduzione epatica di lipoproteine Minore attività della lipoproteinlipasi

8 Sindrome nefrosica: fattori eziologici 1) Idiopatica 2) Infezioni: batteriche, virali (HCV, HBV, HIV). 3) Neoplasie 4) Malattie sistemiche: LES, connettiviti, dermatomiosite, AR, porpora di Schonlein-Henoch, Vasculiti, Amiloidosi, Crioglobulinemia mista essenziale. 5) Farmaci: Penicillamina, Sali di oro, Diuretici. 6) Malattie metaboliche: Diabete mellito, Ipo/ipertiroidismo. 7) Sieri, Vaccini, Allergeni 8) Altre condizioni morbose: Preeclampsia, Rigetto cronico di trapianto renale.

9 Sindrome nefrosica: complicanze. Anasarca: versamento pleurico, versamento pericardico. Ipovolemia: instabilità cardiovascolare, fenomeni collassiali, riduzione filtrato glomerulare. Iperlipidemia: aterosclerosi accellerata. Ipercoagulabilità: trombosi venose (vena renale), ed arteriose. Deficit IgG: aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche (peritonite, cellulite)

10 Sindrome nefrosica: complicanze. Trombosi della vena renale: 30-60% dei casi il rischio è più elevato se albuminemia < 2 g/dl in presenza di ridotti livelli plasmatici di ATIII. Dolore acuto in sede lombare, ematuria e riduzione immediata del GFR (monolaterale può essere asintomatica) Si può associare ad embolia polmonare con emoftoe, tromboflebite degli arti inferiori, edema asimmetrico, varicocele

11 Terapia della sindrome nefrosica: La sindrome nefrosica è solo l espressione clinico-laboratoristica di una glomerulopatia e pertanto si tratta di curare la causa

12 Terapia della Sindrome nefrosica Corticosteroidi: bolo di 1 gr/die ev per 3 giorni poi 1 mg/kg/die a scalare in 6 mesi Immunosoppressori - Ciclofosfamide mg/kg/die + prednisone 20 mg/die per 6-24 mesi. - Clorambucil 0.2mg/kg/die + metilprednisolone a cicli alterni per 6 cicli. - Ciclosporina A 5 mg/kg/die nei pz che non rispondono ad altri trattamenti - Azatioprina, Mofetile Micofenolato

13 Terapia della sindrome nefrosica: Dieta ipoproteica ( g/kg di proteine), ipercalorica (35 Kcal/Kg), iposodica, restrizione dell apporto di liquidi. ACE-inibitori e/o ARBs: riducono la proteinuria e la velocità della progressione del danno renale. Diuretici dell ansa Albumina: potenzia l effetto diuretico nei pz resistenti ad i soli diuretici dell ansa (utilizzo dibattuto). Farmaci anticoagulanti Farmaci ipolipemizzanti

14 GNF e Sindrome nefrosica: Glomerulopatia a lesioni minime Glomerulosclerosi focale e segmentaria Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membrano-proliferativa Glomerulonefrite proliferativa mesangiale

15 GNF e Sindrome nefrosica: Glomerulopatia a lesioni minime Glomerulosclerosi focale e segmentaria Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membrano-proliferativa Glomerulonefrite proliferativa mesangiale

16 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME (GNLM)

17 GN a lesioni minime % dei casi in età pediatrica - 25 % delle SN in età adulta La più frequente causa di SN nel bambino, ma può insorgere in qualunque età

18 GN a lesioni minime GNLM pediatirca: Più frequente tra i 2 e gli 8 anni Picco d incidenza: 2-3 anni Nel 3.5% dei casi aggregazione familiare Predisposizione genetica in pz con malattie legate a reattività immunitaria: atopia, asma, eczema, febbre da fieno Possibile esordio a seguito di infezione prime vie aeree, vaccinazione, episodio allergico

19 GN a lesioni minime Eziopatogenesi Alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla membrana basale glomerulare e sull'epitelio con riduzione numerica responsabili di un aumentato passaggio di albumina nelle urine.

20 GN a lesioni minime Idiopatica nella maggior parte dei casi Secondaria a: Tumori: - Linfomi (LNH, LH) - Timoma - Leucemia - Mesotelioma - K colon, pancreas - K polmone - K prostata - Nefroblastoma - M. di Waldestrom Infezioni: - Schistosoma - Virus Altre malattie: - Diabete Mellito - Obesità - Dermatite herpetiforme Altro: - Punture di api e altre allergie Farmaci: - FANS - Penicillina - Ampicillina - Interferone - Litio

21 GNLM - Quadro clinico Complicanze frequenti: Edemi arti inferiori o generalizzati fino all anasarca Versamento pleuro-pericardico Versamento ascitico Ipertensione (nel 20-30% dei casi) Complicanze rare: Addome acuto da peritonite sterile Pancreatite Oligo-anuria IRA, di solito reversibile; a volte può persistere per settimane, più raramente diventare irreversibile. Shock ipovolemico

22 GNLM - Laboratorio: Proteinuria nefrosica (dai 3 a 20 e più g/24h) Ipoalbuminemia (< 1.5 g/dl) Ipoprotidemia Microematuria lieve nel % Macroematuria rara (1-3%), nei casi CCS-resistenti Creatininemia di solito nella norma Aumento Ht ed Hb da emoconcentrazione Trombocitosi Ipercolesterolemia spesso marcata Iperkaliemia in caso di severa oliguria Ipocalcemia da ipoalbuminemia, Ca++ ionizzato nella norma Na urinario basso (<5mmol/24h), da iperaldosteronismo Cilindri ialini al sedimento urinario

23 GNLM - Istologia Al M.O.: assenza di lesioni o minime alterazioni glomerulari caratterizzate da lieve, irregolare e spesso focale espansione della cellularità mesangiale; alterazioni dell epitelio tubulare. Nei rari casi più gravi con IRA: necrosi tubulare diffusa, edema interstiziale, lesioni vascolari di tipo aterosclerotico. Al M.E.: diffusa fusione dei pedicelli; lesione generalizzata e costante. Membrane basali per lo più indenni. Immunofluorescenza: negativa. Non depositi di Ig o C; In rari casi: deposizione di IgM a sede mesangiale o lungo le pareti capillari.

24 GNLM - Decorso clinico Senza terapia, ¼ dei casi regredisce spontaneamente ma dopo mesi o anni dall esordio Dopo terapia, frequente la remissione, ma rara la guarigione definitiva Nel 70-80% dei casi remissioni alternate a ricadute; soprattutto nei bambini: 20-25% non sviluppa più ricadute 25-30% ricadute saltuarie 45-55% frequenti ricadute Negli adulti la risposta al trattamento steroideo è più lenta e meno frequente.

25 GNLM - Prognosi La prognosi del rene è generalmente ottima Raramente evoluzione verso glomerulosclerosi focale steroido-resistente Mortalità: Nei bambini < 2% a 5-10 anni in genere per infezioni o shock ipovolemico Negli adulti 5-10% a 3 anni; 35-45% negli anziani La mortalità aumenta nei pz con insufficienza renale o refrattari alla terapia

26 GNLM - Terapia Primo episodio: la durata del trattamento iniziale influisce sul rischio di ricadute Corticosteroidi: PDN per os da 8 a12 settimane Ricadute: Corticosteroidi: nuovo ciclo di PDN; dose completa fino alla remissione; poi riduzione della dose, da somministrare a giorni alterni, per altre 4 settimane Nelle forme steroido-resistenti o steroido-dipendenti: - Immunosoppressori: Azatioprina Ciclofosfamide Clorambucil Ciclosporina

27 GNLM - Risposta terapeutica Remissione completa: prot. u.< 200 mg/die Remissione parziale: prot. u. tra 200 e 2 gr/die Assenza di remissione: prot. u. > 2 gr/die

28 GNF e Sindrome nefrosica: Malattia a lesioni minime Glomerulosclerosi focale e segmentaria Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membrano-proliferativa Glomerulonefrite proliferativa mesangiale

29 GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA (GSFS)

30 Glomerulosclerosi focale e segmentaria Glomerulopatia caratterizzata da proteinuria elevata e da lesioni sclerotiche che interessano per primi i glomeruli della zona iuxtamidollare della corticale renale, e progressivamente gli altri glomeruli presenti nella corticale. Focale: limitato numero di glomeruli interessati. Segmentaria: coinvolta solo alcuni lobuli all interno dei glomeruli.

31 Glomerulosclerosi focale e segmentaria Bambini e adulti. Caratteristica per la sua notevole resistenza alla terapia e per la progressione verso l'irc.

32 GSFS - Quadro clinico Proteinuria, spesso con Sindrome nefrosica Nella forma primitiva più frequente la sindrome nefrosica Nella forma secondaria più frequente la proteinuria nel range nerfosico senza SN. A volte: Microematuria, Ipertensione arteriosa, IRC.

33 GSFS Secondaria - cause Secondaria a: - Nefropatia da reflusso - Nefropatia ostruttiva - Displasia renale - Oligomeganefronia - Anemia a cellule falciformi - Nefropatie ereditarie - GN proliferativa focale - Infezione da HIV - Uso di eroina - Pielonefrite cronica - Pre-eclampsia - Vasculiti - Diabete - Obesità - Nefrite da raggi - Nefropatia da analgesici - Trapianto

34 GSFS - Istologia M.O.: aree segmentarie di sclerosi nei glomeruli iuxtamidollari. IMF: depositi granulari di IgM e C3. M/E: scomparsa dei pedicelli, distacco M. basale.

35 GSFS - Decorso clinico Decorso verso l insufficienza renale soprattutto nei pz che non rispondono ad alcun trattamento Prognosi renale condizionata da: - Durata della terapia steroidea, - Grado di proteinuria all esordio - Grado di insufficienza renale all inizio della terapia - Lesioni tubulointerstiziali - Lesioni vascolari. Forma Maligna: progressione molto rapida verso l insufficienza renale con complicanze trombotiche.

36 GSFS - Terapia Nessuna terapia: nei pz con GSFS senza SN con funzione renale normale Corticosteroidi Fattori prognostici per una mancata risposta alla terapia steroidea: Evidenti lesioni tubulo-interstiziali Aumentata escrezione renale di beta2microglobulina Creatinina > 1.3 mg/dl Razza nera Variante istologica collapsing glomerulopathy

37 GSFS Terapia di seconda linea Ciclofosfamide Associata allo steroide nelle forme steroido-dipendenti sembra indurre remssione completa o parziale. Poco efficace nei pazienti steroido-resistenti. Chlorambucil associato a CCS; attenzione nei bambini e nei maschi adulti per rischio di azoospermia Azatioprina poco usata Ciclosporina A sempre più utilizzata Micofenolato mofetile Tracrolimus Dialisi in caso di insufficienza renale rapidamente progressiva

39 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

40 Glomerulonefrite membranosa Nefropatia caratterizzata da proteinuria e lenta progressione verso l insufficienza renale Determinata dalla deposizione di materiale proteico sul versante epiteliale della m. basale, che causa un ispessimento della parete dei capillari glomerulari Spesso si accompagna una SN

41 Glomerulonefrite membranosa Causa del 25-40% dei casi di Sindrome nefrosica insorta in età adulta. Rappresenta il 20% di tutte le glomerulonefriti primitive su reni nativi Rapporto M/F 2:1 Picco di incidenza 4^-5^ decade Piuttosto rara nell infanzia

42 GNF membranosa Eziologia 1) Idiopatica (la grande maggioranza). 2) Infezioni: HCV, HBV, sifilide, malaria, schistosomiasi, lebbra. 4) Neoplasie: k mammella, polmone, colon, stomaco, carcinoma a cellule renali, LLC, Linfoma non-hodgkin, MM. 3) Malattie sistemiche autoimmuni: LES, AR, s.sjogren, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, connettivite mista, dermatomiosite, cirrosi biliare primitiva. 5) Farmaci: oro, penicillamina, FANS, captopril. 6) Altre: sarcoidosi, diabete mellito, m. Crohn, s. Guillain-Barrè, deficit 1-antitripsina.

43 GNF membranosa Quadro clinico Proteinuria SN- Ipoalbuminemia Microematuria (30 % dei casi) Ipertensione arteriosa (25 % dei casi) IRC

44 GNF membranosa - Istologia M/O: Stadio I-IV: ispessimento delle membrane basali dei capillari. Mesangio tipicamente indenne. Aree focali e segmentali di sclerosi nelle fasi più avanzate. IMF depositi granulari di IgG e C3 lungo le pareti dei capillari. M/E: duplicazione della membrana basale per neoformazione di materiale simil-m. basale

45 GNF membranosa- Decorso clinico Complicanze Ipertensione arteriosa Trombosi della vena renale (30-60 %) Insufficienza renale terminale Il decorso è spesso imprevedibile 20% remissione spontanea della SN in 5 anni SN persistente con funzione renale stabile SN persistente con insufficienza renale cronica Rapida progressione verso l insufficienza renale terminale

46 GNF membranosa - Terapia Nessun trattamento nei pazienti anziani con funzione renale conservata, in caso di GNFM idiopatica Corticosteroidi Ciclofosfamide Ciclosporina.

47 GNF membranosa paraneoplastica GNFM è presente nel 60-80% dei pazienti con sindrome nefrosica paraneoplastica. Il rischio di associazione con neoplasia è maggiore negli uomini ed aumenta con l età Sintomatologia: sindrome nefrosica + microematuria (30% dei casi), Ipertensione arteriosa (25%dei casi). Immunofluorescenza: depositi di IgG e C3 nella MB

48 GNF membranosa paraneoplastica La prognosi è determinata dal decorso della neoplasia Terapia: il trattamento primario, ove possibile, dovrebbe essere diretto verso il tumore; Nei tumori solidi la terapia immunosoppressiva va evitata per il pericolo di esacerbazione della neoplasia In alcuni casi la cura del tumore determina pronta remissione della GNF; a volte la risoluzione della proteinuria avviene dopo 6-8 mesi; in altri casi il quadro non si risolve nonostante l eliminazione della neoplasia

50 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA (GNMP)

51 GNMP - Definizione Patologia glomerulare caratterizzata da proliferazione mesangiale associata ad aumento di spessore delle pareti delle anse capillari.

52 GNMP Epidemiologia La forma idiopatica è relativamente rara (4% delle GN primitive) e interessa soprattutto - -bambini e giovani adulti picco fra i 3 e i 30 anni- Negli ultimi anni incidenza diminuita nei paesi industrializzati grazie al miglioramento delle condizioni igienico-ambientali (riduzione e migliore terapia delle infezioni, screening per epatite )

53 GNMP - Eziopatogenesi Immunocomplessi circolanti Ridotti valori sierici di C3 Depositi glomerulari di Ig e C

54 GNMP Secondaria Infezioni: - Endocardite - Epatite B e C - HIV - Infezioni shunt VentricoloAtriale - Ascessi viscerali - Malaria - Tubercolosi Malattie sistemiche: - LES - Crioglobulinemia - S.Henoch - Artrite Reumatoide Neoplasie ematologiche: - Linfoma - Mieloma - Leucemia - LCDD Altro: - Trapianto - Microangiopatia trombotica - Deficit alfa1antitripsina

55 GNMP - Quadro clinico Sindrome nefrosica (50 % dei casi) Anomalie urinarie isolate (15-30 %) Sindrome nefritica (15-20 %) Macroematuria (5-10%) Ipertensione arteriosa (30-40%) Insufficienza renale (15-20%) Anemia moderata (20-40%) Nelle forme di GNMP tipo II caratteristica retinopatia da depositi elettrondensi nella membrana basale dei capillari retinici

56 GNMP - Quadro clinico L esordio della malattia può essere preceduto, soprattutto nei bambini, da processi infettivi (soprattutto vie aeree superiori)

57 GNMP - Laboratorio Proteinuria Microematuria GFR normale o ridotto Ipocomplementinemia Immunocomplessi circolanti, ecc.

58 GN membranoproliferativa Biopsia Renale: Istologia Tipo I (proliferazione delle cellule mesangiali, depositi granulari -IgG/M, C3, C1q, C4- sottoendoteliali, materiale mesangiale nella m. basale) Tipo II depositi granulari -C3-, depositi densi nella m. basale.

59 GNMP - Decorso clinico Prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza renale a 10 anni del 50-60% Riduzione progressiva del GFR. IRC IR terminale

60 GNMP - Terapia Corticosteroidi Immunosoppressori Ciclofosfamide Ciclosporina Mofetilmicofenolato Anticoagulanti Antiaggreganti piastrinici, ecc.

61 GLOMERULOPATIE SECONDARIE

62 Glomerulopatie secondarie Affezioni renali che conseguono a malattie che interessano primitivamente altri organi L'interessamento glomerulare è una parte - più o meno importante- della malattia principale.

63 Glomerulopatie secondarie In alcuni casi, la nefropatia può essere il primo sintomo che svela la malattia principale, in altri casi la manifestazione terminale della malattia.

64 Glomerulopatie secondarie Sistemiche: LES, connettivopatie, Porpora di S-H, Artrite reumatoide, Sarcoidosi, Sindrome di Goodpasture Infettive: HIV, epatite, Sepsi Vascolari: vasculite, CID Metaboliche: diabete, iperuricemia, ipercalcemia, ecc Ematologiche: amiloidosi, MGUS, MM, M. di Waldestrom, ecc Crioglobulinemie Sindrome paraneoplastica