GLOMERULAR DISEASE. Federico Pieruzzi. SS3 Nefrologia aa 2015/ /05/2016

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA DIPARTIMENTO DI MEDICINA E CHIRURGIA CLINICA NEFROLOGICA GLOMERULAR DISEASE Federico Pieruzzi SS3 Nefrologia aa 2015/ /05/2016

2 GLOMERULOPATIE Alterazioni morbose dei glomeruli renali, unificate dalle sindromi cliniche che possono indurre, ma diversificate per caratteristiche anatomo-patologiche e patogenesi e conseguentemente per prognosi e trattamento.

3 GLOMERULONEFRITI Glomerulopatie determinate da un processo infiammatorio, con coinvolgimento variabile delle cellule endogene, un rimaneggiamento della matrice extracellulare e una possibile infiltrazione di cellule esogene. Occupano il secondo/terzo posto tra le cause di insufficienza renale cronica terminale* * Il primo posto è occupato dal diabete e dell ipertensione arteriosa

4 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GLOMERULARI EZIOLOGICA PATOGENETICA ISTOLOGICA CLINICA

5 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA Forme Primitive Unico organo bersaglio: rene Forme Secondarie a Malattie Sistemiche Molteplici organi colpiti Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete Disordini ematologici: es. mieloma Forme Ereditarie o Congenite Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche

6 IMMUNOLOGICA CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA IMMUNOCOMPLESSI (CIRCOLANTI, IN SITU) ANTICORPI ANTI MEMBRANA BASALE GLOMERULARE IPERSENSIBILITA CELL MEDIATA NON IMMUNOLOGICA DIABETE IPERTENSIONE AMILOIDOSI. INFETTIVA GENETICA

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8 Patogenesi del Danno Glomerulare Fattori genetici Fattori ambientali Auto ab Meccanismi Immunologici Immuno-complessi Immun. Cellulare Non immunologici Mutazioni genetiche Metabolici Tossici Overflow proteine anomale Emodinamici Complemento Citochine Danno strutturale Podocita C. mesangiale Endotelio Mediatori Prostanoidi PMN Monociti Piastrine/coagulaz. NO Stress ossidativo Matrice extracell. Esiti Proliferazione Espansione Matrice Permeabilità glom. Sclerosi Glomerulare Interstiziale (atrofia tubulare) Vascolare Recupero

9 CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Le diverse patologie glomerulari sono definite in base alle caratteristiche alterazioni del reperto bioptico: - microscopia ottica (MO) - immunofluorescenza (IF) - microscopia elettronica (ME)

10 MALATTIE GLOMERULARI PRIMITIVE: ENTITA ANATOMO-CLINICHE Sindrome nefrosica minimal changes Glomerulosclerosi focale e segmentaria Nefropatia membranosa IgA Nephropathy GN proliferativa essudativa (acuta post-infettiva) GN membranoproliferative (GNMP) GN rapidamente progressive (necrotizzanti ed extracapillari)

11 CLASSIFICAZIONE CLINICA Manifestazioni cliniche delle malattie glomerulari Proteinuria Ematuria Riduzione GFR Edema Ipertensione SINDROMI

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13 La regola del 4 nel rene Glomeruli: filtrazione Tubuli: riassorbimento modulazione Vasi: filtrazione nutrimento Interstizio: supporto

14 Aspetti macroscopici rene normale

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20 La biopsia renale può modificare la diagnosi clinica A B 20

21 La biopsia renale può modificare l impostazione terapeutica 21

22 In Italia la prima biopsia renale fu eseguita nel 1951 presso la Clinica Medica dell Università di Pisa. La prima pubblicazione italiana risale al 1952, ad opera di Torsoli A e coll, che hanno descritto una metodica che usava un ago tranciante, con paziente in posizione prona, previa insufflazione retroperitoneale per meglio visualizzare il rene. 22

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26 BIOPSIA RENALE Biopsia eco-guidata real time sonde dedicate con guida fissa a 45 gradi o con scanalatura centrale di guida ortogonale (sonda coassiale): l operatore introduce l ago nella guida e segue sul monitor dell ecografo sia il tragitto di penetrazione dell ago, indicato da un marker direzionale, che la sede e la profondita del rene bersaglio

27 BIOPSIA RENALE AGHI: meccanismo di campionamento eventuale parziale o totale automatizzazione della manovra calibro ( Gauge) ecogenicità della punta

28 Meccanismo di campionamento

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32 Complicanze, maggiori (incidenza globale %) Infezione: raramente con batteriemia e sepsi Ematoma di grosse dimensioni (1% dei casi) Fistola artero-venosa, che non si risolve in ore, persistente per 2-3 settimane ( %). Incidenza più elevata, se ricercata con angio TA Rottura di rene (rara) Macroematuria persistente e/o con coaguli o tale da richiedere emotrasfusione ( %) Dolore prolungato Altre (rare): puntura altri organi addominali, pneumotorace 32

33 LA BIOPSIA RENALE Si esegue per via percutanea. Viene eseguita sotto guida ecografica Il frustolo di tessuto renale viene poi analizzato: 1. Al microscopio ottico quantificazione del danno glomerulare 2. Con processi di immunoistochimica identificazione del tipo di immunocomplessi 3. Al microscopio elettronico individuazione della presenza e sede del danno ultrastrutturale 33

34 Valutazione dei dati bioptici Dati clinici e laboratoristici Valutazione preliminare a piccolo ingrandimento Studio analitico delle strutture (glomeruli, tubuli, interstizio, vasi) Ipotesi diagnostica Valutazione dati IF e ME Correlazioni clinico-patologiche Diagnosi definitiva stadiazione della malattia 34

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43 Algoritmo Ematurie Ripetere l esame (2 o più volte) Urinocultura e screening laboratoristico di base Ecografia addome e morfologia delle emazie (sedimento) Eco anomala e/o emazie monomorfe Eco normale + emazie dismorfiche Screening malattie autoimmuni Screening urologico Biopsia renale se proteinuria>1g/24h o in casi selezionati

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45 SINDROME NEFROSICA Proteinuria >3.5 gr/24h Ipoalbuminemia < 3gr/ml Edema (volto, piedi, mani) Dislipidemia Lipiduria (Ipercoagulabilità)

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47 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Edema - L edema compare nella fase iniziale nella zone dove la pressione interstiziale è bassa. - Zona periorbitale e volto - Arti inferiori (arto destro) zona pretibiale - Versamento ascitico - Versamento pleurico - Versamento pericardico - Esteso al corpo L evoluzione dell edema è apprezzabile con la valutazione giornaliera del peso corporeo. Spostamento dell edema in orto- e clinostatismo.

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51 SINDROME NEFROSICA - PATOGENESI - Condizioni che causano la perdita della proteine attraverso il filtro glomerulare: 1) alterata o ridotta distribuzione delle cariche anioniche sulla barriera glomerulare (GN a Lesioni Minime) Proteine tra 70 e 150 Kd 2) alterazione anatomica dei pori da parte delle lesioni istologiche (GN Membranosa) Proteine >150 Kd

52 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - Fattori responsabili della triade sintomatologica della sindrome nefrosica Alterata distribuzione delle cariche + Alterato diametro dei pori Proteinuria anioniche nel filtro glomerulare del setaccio glomerulare Perdita proteica della albumina sierica + Ridotta sintesi epatica di albumina Ipoalbuminemia Difetto post-recettoriale dell ANP Aumentato riassorbimento Edema di sodio nel tubulo distale ANP = Peptide Atriale Natriuretico

53 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Proteinuria - Fattori che contribuiscono alle variazioni della proteinuria: 1) Riduzione del filtrato glomerulare 2) Concentrazione di Albumina plasmatica 3) Dieta (contenuto di proteine)

54 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Ipoalbuminemia - Albuminemia < 2,5 g/dl L ipoalbuminemia compare quando la sintesi epatica di albumina non compensa più la perdita urinaria

55 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Iperlipidemia - - Ipercolesterolemia - Ipertrigliceridemia - Incremento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) - Incremento delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) - Aspetto lattescente del siero - Aterosclerosi accelerata - Lipiduria (presenza di corpi birifrangenti nel siero) Cause: Perdita urinaria di fattori regolatori del metabolismo lipidico Incrementata sintesi epatica di VLDL Alterato catabolismo delle lipoproteine

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57 SINDROME NEFROSICA - EPIDEMIOLOGIA - Bambini: Glomerulonefrite a Lesioni Minime (34,5%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (16,9%) Adulti: Glomerulonefrite Membranosa (32,9%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (12,3%) Glomerulonefrite a Lesioni Minime (12%)

58 SINDROME NEFROSICA GN SECONDARIE: Lupus Eritematoso Sistemico Crioglobulinemia Mista Essenziale Porpora di Schönlein-Henoch Amiloidosi Renale Diabete Mellito Gestosi

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61 SINDROME NEFROSICA - COMPLICANZE - Stato anasarcatico (grave ipoalbuminemia per perdita urinaria) Incrementata suscettibilità alle infezioni (perdita di Transferrina, IgG e fattori del Complemento) Stato di Ipercoagulabilità e Trombofilia per perdita urinaria di Antitrombina III (Trombosi della Vena Renale) Perdita urinaria di alcuni metalli: Fe, Zn, Cu Perdita urinaria di globulina legante la tiroxina (TBG) Perdita urinaria di Lecitina-Colesterolo-Acil-Transferasi (LCAT) Perdita urinaria di globulina che lega il colecalciferolo ( Vit.D) Grave ipoprotidemia: alcalosi metabolica persistente

62 GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFROSICA - GN A LESIONI MINIME - GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA - GN MEMBRANOSA - GN MEMBRANOPROLIFERATIVA

63 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Eziopatogenesi Età pediatrica: 80% dei casi Età adulta: 25% delle sindromi nefrosiche Immunopatogenesi cellulare - virus - allergeni - alterata funzione dei linfociti T suppressor - abnorme produzione di linfochine (fattore circolante che modula l espressione delle proteine di superficie sul podocita e di quelle che lo ancorano alla membrana basale) Alterata distribuzione delle cariche anioniche Riduzione numerica delle cariche anioniche. Abnorme passaggio di albumina nelle urine.

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67 PROTEINURIA GLOMERULARE SELETTIVA

68 GN A LESIONI MINIME

69 GN A LESIONI MINIME

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71 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Decorso clinico - Guarigione definitiva - Insorgenza di un nuovo episodio dopo molti anni - Ripetuti episodi di riacutizzazione - Sindrome cortico-dipendente - Sindrome cortico-resistente

72 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Terapia Metilprednisolone 1mg/Kg/die (4settimane) 0,5mg/Kg/die (4settimane) Citostatici (CY 2-3 mg/kg/die) Ciclosporina A Antiflogistici non-steroidei ACE-inibitori Allontanamento dall antigene specifico(dieta oligoantigenica)

73 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Risposta alla terapia Remissione completa: (proteinuria <300mg/die) Remissione parziale (proteinuria <3g/die) Assenza di remissione (proteinuria >3g/die)

74 N. MEMBRANOSA EPIDEMIOLOGIA PREDISPOSIZIONE GENETICA popolazione caucasica: HLA DR3 asitici HLA DR % DEI CASI DI SN DELL ADULTO 2-3 CAUSA DI UREMIA TERMINALE TRA LE GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE PICCO DI INCIDENZA : ANNI RAPPORTO MASCHI : FEMMINE = 2 : 1 Primitiva 70-80% Associata a neoplasie, malattie sistemiche, farmaci 20-30%

75 N.Membranosa Patogenesi Modello sperimentale NEFRITE DI HEYMANN 1-FORMA ATTIVA: immunizzazione del ratto con estratto autologo di brush border del tubulo prossimale 2-FORMA PASSIVA: inoculazione diretta degli Ab anti-border preformati Montaggio in situ dell immunocomplesso per reazione fra un Ab circolante e un Ag strutturale glomerulare o un Ag planted in sede sottoepiteliale.

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79 NEFROPATIA MEMBRANOSA Caratteristiche morfologiche IgG

80 NEFROPATIA MEMBRANOSA Caratteristiche cliniche S. Nefrosica 70-80% Proteinuria asintomatica 20-30% Microematuria 50 % Complemento C3-C4, ANA, adna, ANCA, F.Reumatoide, nella norma* GFR generalmente normale Ipertensione Art. nelle fasi avanzate Generalmente non responsiva agli steroidi Evoluzione lenta e cronicizzante nella > parte dei casi Remissioni spontanee nel %, inducibile con trattamenti prolungati di steroidi e citostatici nel 60-70% * In caso di ANA/sDNA positivi si sospetta una forma di LES che può esordire con manifestazioni renali anche anni prima dei sintomi sistemici

81 NEFROPATIA MEMBRANOSA Storia naturale

82 Sesso M NEFROPATIA MEMBRANOSA Fattori prognostici sfavorevoli Età avanzata Grave SN (proteinuria > 8 g/d) Insufficienza renale all esordio Ipertensione arteriosa Sclerosi glomerulare Lesioni tubulo-interstiziali Proteinuria elevata dopo 6 mesi di follow-up

83 NEFROPATIA MEMBRANOSA Associata a neoplasie Nel 10% degli adulti la NM è associata a tumore, (20-25% oltre i 60 anni di età). Il 70% delle SN associate a tumore sono NM Le neoplasie più frequenti sono i tumori solidi (colon, polmone, rene, mammella stomaco) Segnalati casi di remissione spontanea dopo asportazione della neoplasia Spesso la SN precede la comparsa di segni clinici di neoplasia Nei pazienti con NM > 60 a. vanno eseguiti screening oncologici accurati (sangue occulto, colonscopia, gastroscopia, mammografia ecc.

84 Glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) Terminologia Focale: lesione che coinvolge alcuni glomeruli (contrapposto a diffuso) Segmentaria: lesione che coinvolge solo parte di un glomerulo (contrapposto a globale) FSGS Accumulo di materiale ialino con obliterazione di alcune anse capillari di alcuni glomeruli Nelle forme più avanzate tutti i glomeruli possono essere colpiti e alcuni glomeruli possono essere completamente sclerotici (ialini)

85 FSGS-PAS

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87 MALATTIE GLOMERULARI ENTITA ANATOMOCLINICHE Sindrome nefrosica minimal changes Glomerulosclerosi focale e segmentaria Nefropatia membranosa IgA Nephropathy GN proliferativa essudativa (acuta post-infettiva) GN membranoproliferativa (GNMP) GN rapidamente progressive (necrotizzanti ed extracapillari)

88 Glomerulonefrite a depositi di IgA Definizione E una forma caratterizzata da una prevalente deposizione di IgA nel mesangio, proliferazione delle cellule mesangiali e accumulo di matrice extracellulare che può condurre alla distruzione glomerulare, con perdita progressiva della funzione renale

89 GN a depositi di IgA Caratteristiche cliniche Età giovanile (frequente nei bambini) Sesso M:F = 2:1 Nel 40-50% dei casi esordisce con macroematuria scatenata da episodi febbrili (generalmente infezioni respiratorie) La macroematuria si verifica durante l episodio infettivo Gli episodi si possono ripetere ad ogni episodio febbrile (ematuria ricorrente) specie nei bambini. Nell intervallo tra un episodio e l altro in genere persiste microematuria e proteinuria Nel 50-60% dei casi si manifesta con microematuria isolata o associata a proteinuria asintomatica (specie negli adulti)

90 GN a depositi di IgA Laboratorio Funzione renale generalmente normale (modesto deficit GFR durante gli episodi di macroematuria) Proteinuria non nefrosica, talora minima Incremento IgA seriche incostante Complemento C3-C4, ANA, adna, ANCA, F.Reumatoide, nella norma. TASLO generalmente normale (nei bambini può essere elevato in modo aspecifico) Sedimento urinario: dismorfismo eritrocitario, talora cilindri eritrocitari

91 GN a depositi di IgA Associazioni S. di Schoenlein Henoch Cirrosi alcoolica, epatopatie Malattia celiaca, Crohn, colite ulcerosa Dermatite erpetiforme Spondilite anchilosante, artrite reumatoide Sarcoidosi Infezione HIV Neoplasie

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94 IgA Nephropathy Immunofluorescenza Composizione dei depositi IgA 100% C3 70% IgG 50-70% IgM 30-60% Distribuzione spesso focale e segmentaria in aree di sclerosi Fibrina 30-40% In corrispondenza dei crescents. Talora in sede mesangiale e parietale, specie nei casi SHS

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97 GN a depositi di IgA Patogenesi Fattori genetici: forme familiari, associazione con HLA (Bw35, B12, DR4), differente distribuzione etnica (> asia, area mediterranea) Associazione con infezioni interessanti le mucose IgA circolanti: IgA 1 polimeriche IgA nel mesangio: IgA 1 polimeriche solitamente associate a IgA e C3 Alterata glicosilazione delle IgA circolanti e mesangiali (IgA de-galattosilate) IgA Rheumatoid factor Ricorrenza nel trapianto

98 GN a depositi di IgA Evoluzione L insufficienza renale cronica si sviluppa nel 5-25 % dei casi dopo 10 anni e nel 25-50% dopo 20 anni Una remissione spontanea è riportata nel 10-30% dei casi La progressione verso l IRC si accompagna generalmente a incremento della proteinuria e ipertensione

99 SINDROME NEFRITICA Ematuria (microscopica e/o macroscopica), emazie danneggiate nel sedimento, cilindri eritrocitari Proteinuria (n genere < 2 gr/ 24 ore) Oliguria (< GFR) Ipertensione ( >volume plasmatico), fino a encefalopatia ipertensiva Edemi ( > pressione idrostatica), spesso periorbitari Iperazotemia, ipercreatininemia

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102 GN proliferativa essudativa Acuta post-infettiva E caratterizzata da proliferazione endocapillare diffusa con infiltrazione di PMN nelle anse, depositi puntiformi di IgG e C3 nelle anse E il prototipo della GN da immunocomplessi circolanti conseguente alla risposta anticorpale ad un antigene batterico La forma più comune è la GNA post-streptococcica da infezioni delle alte vie o da infezioni cutanee di Str. Gruppo A (tipo 1,2,4,12) Nei paesi occidentali l incidenza di GNA-PS è fortemente diminuita specie nei bambini Segnalato trend di incremento di forme da stafilococco e da gram- nell adulto specie diabetici e alcoolisti

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104 GN acuta post-infettiva Quadro clinico Esordio improvviso con edemi, oliguria, ipertensione, ematuria con un intervallo libero dopo l infezione Possibili forme lievi oligo-sintomatiche e forme gravi con encefalopatia ipertensiva o scompenso Rari i casi di oligo-anuria richiedenti dialisi Spontaneamente reversibile nella > parte dei casi

105 GN acuta post-infettiva Laboratorio Riduzione del GFR di grado variabile, Proteinuria talora nefrosica Sedimento nefritico (eritrociti dismorfici, cilindri ematici, leucociti) C3 ridotto, C4 ridotto nelle fasi iniziali (importante il monitoraggio seriale) TASLO elevato nelle forme post-streptococciche, ma non specifico (altri ab più specici: adnase-b, antizymogen) Spesso IgG seriche elevate, presenza di fattore reumatoide e crioglobuline Generalmente la biopsia renale non è necessaria specie nel bambino

106 GN acuta post-infettiva Patogenesi Il modello è quello della malattia da siero, ma ancora vi sono molte incertezze sulla natura dell antigene e sulla modalità di deposizione glomerulare degli iimunocomplessi

107 GN acuta post-infettiva Evoluzione La funzione renale migliora in 1-2 settimane e i valori di C3 si normalizzano in 3-4 sett. Le anomalie urinarie possono persistere fino a 2-3 mesi nel bambino e 6-12 mesi nell adulto Guarigione completa delle forme post-streptococciche nel 90-95% nel bambino e nel 70-80% nell adulto Raramente rimane un deficit permanente di funzione renale Prognosi severa per le forme con infezione persistente (endocardite, shunt nephritis )

108 MALATTIE GLOMERULARI ENTITA ANATOMOCLINICHE Sindrome nefrosica minimal changes Glomerulosclerosi focale e segmentaria Nefropatia membranosa IgA Nephropathy GN proliferativa essudativa (acuta post-infettiva) GN membranoproliferativa (GNMP) GN rapidamente progressive (necrotizzanti ed extracapillari)

109 GN rapidamente progressive Necrotizzanti ed extracapillari Istologia Proliferazione cellulare nello spazio di Bowman (semilune o crescents) Proliferazione o necrosi intracapillare Clinica IRA o progressione rapida verso l uremia Patogenesi Tipo I: agbm ab,tipo II: immunocomplessi, Tipo III (paucimmene): ANCA (vasculite limitate al rene)

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112 GN rapidamente progressive Necrotizzanti ed extracapillari Tipo I Fattori eziologici (infezioni), modalità di esordio e markers simili alle GNA post-infettive Tipo II Fattori eziologici: esposizione a idrocarburi, fumo. Molto rara nei paesi mediterranei, equivalente renale della s. di Goodpasture (alveolite emorragica), Tipo III Generalmente associata ad ANCA a-mpo (P- ANCA), equivalente renale della micropoliarterite

113 GN rapidamente progressive Necrotizzanti ed extracapillari Evoluzione e prognosi Il quadro clinico è similare nei tre tipi. E importante dosare gli ANCA e altri markers (C3-C4, ANA) ed eseguire tempestivamente la BR. La prognosi è grave ma sono malattie trattabili con steroidi, immunosoppressori e plasmaferesi

114 GLOMERULOPATIE PRIMITIVE Diagnosi differenziale S.cliniche MC FSGS NM Pr. essud IgA GNMP Pr. extra S. nefrosica (+) ++ + S. nefritica Anomalie urinarie IRA/IRRP

115 GLOMERULOPATIE PRIMITIVE Diagnosi differenziale Markers MC FSGS NM Pr. essud IgA GNMP Pr. extra C C TASLO (+) ANA (+) - - (+) - ANCA