MICAFUNGIN (09-09-2009) Specialità: MYCAMINE (ASTELLAS PHARMA) Forma farmaceutica: 1 flaconcino per infusione endovenosa 50 mg/10 ml - Prezzo: euro 334.21 1 flaconcino per infusione endovenosa 100 mg/10 ml - Prezzo: euro 668.42 ATC: J02AX05 Categoria terapeutica: ALTRI ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Adulti, adolescenti 16 anni di età e anziani: - Trattamento della candidosi invasiva. - Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa. - Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni. Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età: - Trattamento della candidosi invasiva. - Profilassi dell infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni. La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale di sviluppare tumori epatici. Mycamine deve perciò essere usata solo se l utilizzo di altri antifungini non è appropriato. Decisioni PTORV Data riunione: 09-09-2009 Decisione: Inserito Nota Ufficiale: INSERITO NOTA PER CATEGORIA TERAPEUTICA OMOGENEA I farmaci appartenenti alla categoria terapeutica delle echinocandine (caspofungina, anidulafungin e micafungin) sono considerati equivalenti per le indicazioni terapeutiche comuni. Le singole CT scelgano un prodotto sulla base delle indicazioni terapeutiche registrate, della documentazione scientifica disponibile e dei costi per DDD o PDD. Commenti: Si tratta dell unica echinocandina registrata nei pazienti pediatrici. Alternative nella popolazione pediatrica sono amfotericina, voriconazolo (dai 2 anni) e fluconazolo. La Commissione ritiene che per le indicazioni comuni il farmaco possa essere inserito in categoria omogenea con le altre echinocandine (caspofungina e anidulafungina). Ritiene, inoltre, debba essere effettuata una revisione delle restrizioni attualmente inserite in PTORV per i farmaci antimicotici. Tale revisione sarà oggetto di una successiva riunione. NOTA DELLA SEGRETERIA: Nel 2009, l'emea ha esteso l'utilizzo anche dell'echinocandina caspofungina per i bambini con età superiore ai 12 mesi. Tale allargamento è approvato dall'aifa (Scheda Tecnica aggiornata Luglio 2009). Caratteristiche del prodotto Il micafungin è un antimicotico echinocandinico e agisce inibendo in maniera non competitiva la sintesi dell 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi patogeni [1,2]. Micafungin dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida e inibisce in maniera importante ed efficace la crescita delle ife delle specie di Aspergillus. Il medicinale viene somministrato per via endovenosa nell arco di un ora ad un dosaggio dipendente dal peso corporeo. Il dosaggio raccomandato è il seguente:
Trattamento della candidosi invasiva(pazienti adulti e pediatrici): 100 mg/die per pz > 40 kg; 2 per pz 40 kg. La durata del trattamento deve essere di minimo 14 giorni; il trattamento deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione. Trattamento della candidosi esofagea (solo pazienti adulti, adolescenti 16 anni di età e anziani): 150 mg/die per pz > 40 kg; 3 per pz 40 kg. Il trattamento deve essere somministrato per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi. Profilassi delle infezioni da Candida (pazienti adulti e pediatrici): 50 mg/die per pz > 40 kg; 1 per pz 40 kg. Micafungin deve essere somministrato per almeno una settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai neutrofili. La scheda tecnica sottolinea che l esperienza sull uso di micafungin nei pazienti di età inferiore ai 2 anni è limitata. Inquadramento della patologia Le infezioni fungine invasive rappresentano un problema clinico di rilevante e crescente entità nella gestione dei pazienti ospedalizzati e immunocompromessi [3]. In particolare, tali infezioni sono relativamente comuni nei pazienti con HIV o AIDS, nei pazienti sottoposti a trapianto, nei pazienti oncologici e, infine, nei pazienti con altre patologie trattati con farmaci immunosoppressori. Le infezioni da Candida sono ritenute la terza o quarta causa delle infezioni ematologiche nei pazienti pediatrici, nei pazienti con patologie maligne e nei pazienti ospedalizzati, con un incidenza variabile tra l 8 e il 10%. La mortalità può variare dal 20% nei pazienti pediatrici al 47% nei pazienti nelle unità di terapia intensiva. Negli anni ottanta, il 75% delle infezioni da Candida era sostenuto dalla Specie Candida Albicans ma ora questa percentuale è scesa a valori inferiori al 60%. Parallelamente, in questo arco di tempo, si è verificato un aumento dell incidenza di infezioni da C. glabrata (da 2% a 26%), C. parapsilosis (da 10%a 20%) e C. tropicalis (da 2% a 24%) Linee guida di trattamento esistenti Linee guida dell Infectious Diseases Society of America (2009) [4]: 1. Trattamento della candidemia: a. Pazienti neutropenici: una echinocandina o amfotericina liposomiale (A-II) come prima scelta; in alternativa fluconazolo (B-III). b. Pazienti non neutropenici adulti, bambini e neonati: fluconazolo o una echinocandina come prima scelta (A-1); in caso di intolleranza si raccomanda amfotericina B desossicolato/liposomiale o voriconazolo (A-1). 2. Trattamento della candidosi esofagea: fluconazolo (A-I), una echinocandina o amfotericina desossicolato (B-II) come prima scelta, in alternativa Itraconazolo, posaconazolo o voriconazolo (A- III). 3. Trattamento della candidosi neonatale: amfotericina desossicolato (A-II) oppure fluconazolo (B-II) in prima linea, in alternativa amfotericina B liposomiale (B-III). L' echinocandine devono essere utilizzate con cautela e limitatamente ai casi di resistenza o tossicità al fluconazolo e all' amfotericina B (B-III). 4. Profilassi delle infezioni da candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali con neutropenia: il fluconazolo, il posaconazolo ed il micafungin sono raccomandati durante il periodo di neutropenia (A-I). Linee guida ECIL (2007) [5]: 1. profilassi infezioni fungine in pazienti con leucemia sottoposti a trapianto allo genico di cellule staminali: Le linee guida raccomandano fluconazolo ev/os (livello di evidenza AI), itraconazolo ev seguito da os (livello di evidenza BI), posaconazolo os (livello di evidenza AI) o micafungin (livello di evidenza CI). 1. Trattamento della candidemia: Prima dell identificazione dell agente patogeno: - popolazione complessiva a rischio (non solo pazienti neutropenici o ematologici): fluconazolo (livello di evidenza AI), amfotericina B desossicolato (livello di evidenza AI; DIII in caso di assunzione concomitante di farmaci con tossicità a livello renale, EIII in caso di insufficienza renale) o in complessi lipidici (livello di evidenza AII) caspofungin (livello di evidenza AI) o voriconazolo (livello di evidenza AI). - pazienti neutropenici o con neoplasie ematologiche: fluconazolo (livello di evidenza CIII, DIII in presenza C. glabrata, EIII in presenza C. Krusei), amfotericina B desossicolato (livello di evidenza CIII, DIII in caso di assunzione concomitante di farmaci con tossicità a livello renale, EIII in caso di insufficienza renale) o in complessi lipidici (livello di evidenza BII) caspofungin (livello di evidenza BII) o voriconazolo (livello di evidenza BII). Una volta identificata la specie di Candida all origine dell infezione: - popolazione complessiva a rischio: fluconazolo (livello di evidenza AI per C. albicans, CIII per C. glabrata e EIII for C. krusei), amfotericina B desossicolato (livello di evidenza AI per
C. albicans, BI per C. glabrata e BI per C. krusei CIII; DIII in caso di assunzione concomitante di farmaci con tossicità a livello renale, EIII in caso di insufficienza renale) o in complessi lipidici (livello di evidenza AII per C. albicans, BII per C. glabrata o C. krusei), caspofungin (livello di evidenza AI per C. albicans, BI per C. glabrata o C. krusei) o voriconazolo (livello di evidenza AI per C. albicans, CIII per C. glabrata e BI for C. krusei). - pazienti neutropenici o con neoplasie ematologiche: fluconazolo (livello di evidenza CIII per C. albicans, DIII per C. glabrata e EIII for C. krusei), amfotericina B desossicolato (livello di evidenza CIII per C. albicans, glabrata e krusei; DIII in caso di assunzione concomitante di farmaci con tossicità a livello renale, EIII in caso di insufficienza renale) o in complessi lipidici (livello di evidenza B II per C. albicans, glabrata o C. krusei), caspofungin (livello di evidenza B II per C. albicans, glabrata o C. krusei),o voriconazolo (livello di evidenza C III per C. albicans, glabrata o C. krusei). Micafungin viene provvisoriamente raccomandato con un livello di evidenza A II per il trattamento della candidemia nella popolazione generale ma non nei pazienti neutropenici, considerata la scarsità dei dati disponibili al momento della stesura delle linee guida. Linee guida British Society for Haematology (2008), relative alla profilassi delle infezioni fungine [6]: La profilassi delle infezioni fungine dovrebbe essere attuata solo nei pazienti ad alto rischio. I farmaci di prima scelta sono itraconazolo (efficacia clinica significativa; rischio di interazione con altri medicinali assunti dal paziente) e posaconazolo (efficacia non superiore a itraconazolo), entrambi più efficaci di voriconazolo. L impiego di voriconazolo in profilassi non è giustificato. La profilassi non è raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali, in quanto ritenuti a basso rischio. Trattamenti alternativi Nella profilassi e/o trattamento delle infezioni da candida, sono attualmente registrati: Echinocandine: - Caspofungin (ev): trattamento della candidiasi invasiva (adulti e bambini dai 12 mesi ai 17 anni). - Anidulafungin (ev): trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti non neutropenici. Derivati triazolici: - posaconazolo (os) (solo adulti): trattamento della candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica; profilassi di infezioni fungine invasive nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive [indicazione non ancora valutata dal PTORV]. - itraconazolo (os): candidosi sistemiche (adulti e bambini) e profilassi infezioni da candida (off-label la formulazione in cps, label la sospensione orale ma scarsamente palatabile). - voriconazolo (ev, os) (adulti e bambini>2anni): trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici; trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). - fluconazolo (ev, os) (adulti e bambini): candidiasi sistemiche: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie; pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. Antibiotici: - Amfotericina B (ev) (Fungizone): trattamento delle infezioni micotiche disseminate, potenzialmente gravi e progressive (non va usata per micosi non invasive). - Amfotericina in complessi lipidici (ev) Abelcet: trattamento delle candidosi invasive sistemiche; terapia di seconda linea nel trattamento di infezioni fungine sistemiche documentate o presunte in pazienti che non hanno risposto alla comune amfotericina B o ad altri agenti antifungini; in pazienti con insufficienza renale o che hanno sviluppato danno renale da amfotericina B convenzionale, o comunque con controindicazioni all amfotericina B convenzionale (adulti e bambini). - Amfotericina liposomiale Ambisome (ev) : trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde (tra cui candidasi disseminate) in pazienti che non hanno risposto o che hanno sviluppato nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in pazienti con controindicazioni renali (adulti e bambini). Dati di efficacia Trattamento della candidosi invasiva e della candidemia L efficacia di micafungin nel trattamento della candidosi invasiva e della candidemia è stata valutata principalmente in due RCT di fase III, in doppio cieco, di non inferiorità, verso amfotericina liposomiale [7] e verso caspofungin [8]. Nel primo RCT, 531 pazienti sono stati randomizzati a ricevere micafungin o amfotericina liposomiale (Ambisome ) [7]. Ambisome è stato ritenuto un comparator adeguato in quanto possiede lo spettro di
attività antimicrobica dell amfotericina B ma al tempo stesso presenta un miglior profilo di tollerabilità [2]. In questo studio micafungin si è dimostrato non inferiore ad Ambisome nella percentuale di successo complessiva, definita come risposta clinica e microbiologica raggiunta alla fine del trattamento e valutata nella popolazione per protocol (end-point primario di efficacia). La differenza nel successo globale di trattamento considerando le condizioni di neutropenia al basale è risultata pari a 0,7% (95% IC; 5.3-6.7). I risultati di efficacia non dipendevano dalla specie di Candida all origine dell infezione, dal sito primario di infezione, dalla condizione di neutropenia, dal punteggio APACHE II e dalla rimozione/sostituzione del catetere nel corso dello studio. I risultati relativi alla popolazione pediatrica (n=106) sono stati valutati separatamente in un sottostudio di supporto e con finalità esclusivamente descrittive. In questo sottostudio la percentuale di successo complessiva è stata di 69,2% nel braccio micafungin vs 74,1% nel braccio Ambisome. Nel secondo RCT, 595 pazienti sono stati randomizzati a ricevere micafungin a due diversi dosaggi (100 mg/die o 150 mg/die) oppure caspofungin (70 mg il giorno 1 e 50 mg/die i giorni successivi) [8]. La randomizzazione era stratificata in base al punteggio APACHE II e al paese in cui si svolgeva la sperimentazione (Nord America, Europa, Brasile o India). In questo studio micafungin si è dimostrato non inferiore a caspofungin nella percentuale di successo complessiva alla fine del trattamento (end-point primario di efficacia). Alcuni clinici hanno, tuttavia, criticato la modalità utilizzata per effettuare la randomizzazione e hanno riscontrato delle differenze rilevanti nelle caratteristiche dei pazienti appartenenti ai diversi bracci di trattamento che potrebbero aver influenzato i risultati a favore di micafungin [9]. In particolare, nel braccio trattato con caspofungin sono state osservate una percentuale maggiore di Candida parapsilosis (specie dotata di maggiore resistenza alle echinocandine rispetto ai composti azolici e alle amfotericine), una percentuale significativamente maggiore di pazienti chirurgici e una percentuale minore (p=ns) di pazienti con diabete. Gli i autori hanno, comunque, dimostrato che tali differenze non hanno influenzato il risultato finale dello studio clinico [10]. Una recente revisione ritiene che l impiego di echinocandine (caspofungin, micafungin, anidulafungin) non possa essere raccomandato nei pazienti con candidosi sistemica/candidemia e neutropenia, dato il numero limitato di pazienti con tali patologia inclusi nei relativi studi ad oggi pubblicati [3]. Trattamento della candidosi esofagea L efficacia di micafungin nel trattamento della candidosi esofagea è stata valutata principalmente in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di non inferiorità verso caspofungin [2] e fluconazolo [11] e in due studi di dose ranging [12,13]. Il primo studio, controllato con caspofungin, è stato condotto su 450 pazienti con candidosi esofagea confermata endoscopicamente, randomizzati a ricevere micafungin a due diversi dosaggi (150 mg/die o 300 mg ogni due giorni alternando con placebo) oppure caspofungin 50 mg/die [2]. L analisi primaria di efficacia ha confrontato micafungin 150 mg/die vs caspofungin: in questo studio micafungin 150 mg/die è risultato non inferiore a caspofungin in termini di guarigione su base endoscopica (grado endoscopico 0) alla fine del trattamento (end-point primario di efficacia). Il secondo studio, controllato con fluconazolo, è stato condotto su 523 pazienti con candidosi esofagea confermata endoscopicamente e non precedentemente trattati [11]. In questo studio micafungin è risultato non inferiore a fluconazolo in termini di guarigione su base endoscopica (grado endoscopico 0) alla fine del trattamento (end-point primario di efficacia). Il tasso di recidive ha presentato un trend maggiore con micafungin rispetto a fluconazolo sia a 2 settimane (6,3% vs 3,8%, p=ns) che a 4 settimane (9,2% vs 7,4%, p=ns) dalla conclusione della terapia, seppur non statisticamente significativo. Un ulteriore RCT di dose-ranging è stato condotto su 245 pazienti con HIV i quali sono stati randomizzati a ricevere micafungin ev a tre diversi dosaggi (50, 100 o 150 mg) oppure fluconazolo 200 mg ev per 14-21 giorni [12]. I risultati indicano una correlazione tra il tasso di eradicazione e la dose utilizzata, con una differenza statisticamente significativa tra i diversi bracci di trattamento (68,8% con 50 mg, 77,4% con 100 mg e 89,9% con 150 mg, p=0.024). Il tasso di eradicazione riscontrato con fluconazolo (86,7%) è comparabile con quello ottenuto con micafungin 150 mg (p=ns), con un trend a favore di micafungin. Il tasso di recidive era, tuttavia, superiore con micafungin rispetto a fluconazolo (4,9% vs 0%). Una revisione conclude che per il trattamento delle candidosi esofagee le echinocandine presentano un tasso di successo simile a fluconazolo ma al tempo stesso sono associate ad un tasso di recidiva entro 2 settimane dalla conclusione della terapia superiore a quello riscontrato per fluconazolo [3]. Pertanto, in considerazione dell elevato costo, il loro impiego risulta meno conveniente rispetto a fluconazolo, in assenza di patogeni fluconazolo-resistenti. Profilassi in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche L efficacia di micafungin nella profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stata valutata principalmente in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di non inferiorità, controllato con fluconazolo [14]. Non risultano ad oggi pubblicati RCT su caspofungin o anidulafungin in questa tipologia di pazienti. Questo studio è stato condotto su 882 pazienti adulti e pediatrici. End-point primario di efficacia era il successo del
trattamento, definito quale assenza di una infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del trattamento e l assenza di un infezione sistemica fungina comprovata o probabile al termine dello studio. In questo studio micafungin si è dimostrato non inferiore a fluconazolo relativamente all end-point primario di efficacia: la percentuale di successo di trattamento nei pazienti trattati con micafungin è stata superiore rispetto alla percentuale riscontrata con fluconazolo (80,0% vs 73,5% rispettivamente); la significatività di tale differenza non ha valore statistico. Tuttavia, questo studio ha incluso principalmente (70%) pazienti sottoposti a trapianto autologo e pazienti sottoposti a trapianto allogenico a basso rischio e non ha valutato l efficacia nella prevenzione delle infezioni fungine tardive [5]. Secondo l EMEA il trattamento con micafungin potrebbe essere utile nei pazienti con infezioni sostenute da patogeni resistenti agli altri antifungini [2]. Relativamente all impiego in profilassi, i pazienti trattati con micafungin sembrano avere un rischio basso di sviluppare una infezione fungina da specie resistenti agli antifungini azolici. L EMEA riconosce che, allo stato attuale, le opzioni disponibili per il trattamento di pazienti pediatrici con infezioni fungine invasive sono limitate. Il fluconazolo è registrato per questa indicazione ma non è efficace in tutti i casi, dato il possibile rischio di resistenze mentre il voriconazolo è registrato nei pazienti di età > 2 anni ma solo per la candidasi. In ogni caso, tutti i derivati triazolici hanno un elevato potenziale di interazione con il citocromo p450 per cui un elevato numero di pazienti con pluripatologie dovrebbero essere esclusi da un possibile trattamento con antifungini azoici. Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicinali metabolizzati dalle vie mediate attraverso il CYP3A. Inoltre, micafungin ha dimostrato una attività fungicida vs Candida (a differenza di fluconazolo che presenta una attività esclusivamente fungistatica) e questo aspetto è molto importante specie nei pazienti immunocompromessi.
Referenza Pazienti trattamento e Disegno e fase Misure di esito primarie Risultati principali efficacia Risultati principali sicurezza Jadad score Kuse ER. et al. The Lancet 2007, 369: 1519-27. [7] 531 pz con candidemia o candidosi invasiva. M: 100 mg/die per pz >40 kg e 2mg/Kg pz <=40kg (n=264) AMB: 3 i.v. (n=267) RCT Fase III Random 1:1 Non inferiorità Doppio cieco PP % di successo alla fine del trattamento % complessiva di successo nella popolazione PP (N=392): 89.6% nel braccio M vs 89.5% nel braccio F. Durata mediana del trattamento: 15 giorni. Eventi avversi più frequenti nel braccio M: lieve aumento ALTe AST (3% M vs 1.1% AMB; p=ns). Tossicità epatica: 7 pz M (1 grave) e 3 pz A (1 grave) hanno sospeso il trattamento. Eventi avversi più frequenti nel braccio AMB: ipokalemia (6.8% vs 12%, p=ns), rigor (0,8% vs 6,4%, p=0.0006), aumento creatinina sierica (1,9% vs 6,4%, p=0,015), dolore alla schiena (0,4% vs 4,5%, p=0,003) e reazioni all'infusione (17,0% vs 28,8%, p=0,001). 5 Pappas P. et al. CID 2007; 45:883-9. [8] 595 pz con candidemia o candidosi invasiva. M 100mg/die i.v.(n=200) M 150mg/die i.v.(n=202) C dose iniziale 70mg/die i.v. seguita da 50 mg/die (n=193) RCT Fase III Random 1:1:1 Non inferiorità Doppio cieco m-itt % di successo clinico (risposta completa + risposta parziale) e micologico. Non inferiorità di M dimostrata per l'endpoint I per entrambi i dosaggi. % successo clinico: M 100mg: 76.4% M 150mg: 71.4% C: 72.3% ADE più frequenti (>2%) comuni nei tre bracci: aumento fosfatasi alcalina sierica, alterazione test funzionalità epatica, ipokalemia, rash. Eventi avversi fatali (nessuno correlato al trattamento): 29% M 100 mg, 33.2% M 150 mg, 26.4% C. 3 EMEA Scientific Discussion [2] 450 pz con candidosi esofagea confermata endoscopicamente M a due diversi dosaggi: 150 mg/die o 300 mg ogni due giorni alternando con placebo C 50 mg/die RCT Fase III Random 1:1:1 Non inferiorità Doppio cieco % di successo (es. guarigione su base endoscopica): confronto M 150 mg/die vs C Non inferiorità di M dimostrata per l'endpoint I: ITT: 92,1% M vs 91,4% C - Non attribuibile non essendo disponibile l articolo in full text
De Wet N, et al, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 899-907. [11] 523 pz con candidosi esofagea documentata endoscopicamente. M: 150 mg/die i.v. (n=265) F: 200 mg/die i.v. (n=258) RCT Doppio cieco Fase III Random 1:1 Non inferiorità m-itt % di successo (es. guarigione su base endoscopica di grado 0 alla fine del trattamento) Non inferiorità dimostrata per l'endpoint I % di successo: 87.7% nel braccio M vs 88.0% nel braccio F ADE sovrapponibili tra i due bracci. ADE più frequenti: rash (4.2% vs 1.9%), leucopenia (3.8% vs 1.2%), flebiti (3.8% vs 2.3%), dolore addominale (2.3% vs 1.6%). 58 decessi (30 pz nel braccio M e 28 nel braccio F), non ritenuti correlati al trattamento (eccetto un pz trattato con M). 4 N. de Wet et al. CID 2004;39: 842-849. [12] Van Burik J. et al CID 2004;39: 1407-16. [13] 245 pz immunocompromessi (HIV/AIDS) con candidosi esofagea. M a 3 diversi dosaggi: 50 (n=64) o 100 (n=62) o 150 mg/die i.v. (n=59), per 14-21 gg F: 200 mg/die i.v. (n=60) 882 pz adulti e pediatrici neutropenici sottoposti a trapianto (autologo o allo genico) di cellule staminali ematopoietiche M: 50 mg/die i.v. in pz peso>= 50 kg e 1mg/kg in pz con peso<50 kg (n=425) F: 400 mg/die i.v. e 8 mg/kg in pz con peso<50 kg (n=457) RCT Doppio cieco Random 1:1:1:1 Non inferiorità ITT RCT Fase III Random 1:1 Non inferiorità Doppio cieco m-itt % di guarigione su base endoscopica % di successo (assenza di una infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del trattamento e l assenza di un infezione sistemica fungina comprovata o probabile al termine dello studio). % di guarigione su base endoscopica: F: 86.7% vs M 50 mg: 68.8% (p=0.021) M 100 mg: 77.4% (p=0.136) M 150 mg: 89.9% (p=0.606) M 100+150 mg: 83,5% (p=0,548) Non inferiorità dimostrata per l'endpoint I % di successo: 80% M vs 73.5% F (p=0.03) M: micafungin AMB: Ambisome C: caspofungin F: fluconazolo m-itt: modified Intention-To-Treat PP: Per-Protocol Incidenza di ADE: 93.3% nei gruppi M e 89.2% nel gruppo F ADE più frequenti ritenuti correlati al trattamento: febbre, dolore addominale, nausea, diarrea, leucopenia, reazione al sito di iniezione, mal di testa Lievi aumenti ALT, ASP, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica riscontrati in entrambi i bracci (24/185 pz M e 7/60 pz F). 10 decessi dopo la fine del trattamento non ritenuti correlati a M/F. 2,8% pz M e 2,4% pz F hanno sospeso la somministrazione del medicinale per ADE. 14 pz (7 M e 7 F) per alterazioni dei parametri di funzionalità epatica. 15,1% pz M e 16,8 pz F hanno avuto un ADE ritenuto correlato al farmaco. 3 5
Dati di sicurezza La sicurezza di micafungin è stata valutata su un totale di 3028 pazienti 2732 adulti e 296 bambini) che hanno ricevuto almeno una dose di micafungin nel corso degli studi clinici: 2002 pazienti affetti da infezioni da Candida (comprendenti candidemia, candidosi invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti affetti da aspergillosi invasiva (principalmente infezioni refrattarie) e 651 pazienti trattati per la profilassi di infezioni sistemiche fungine. Va specificato che i pazienti trattati con micafungin durante gli studi clinici costituiscono una popolazione di pazienti in condizioni critiche e spesso in pericolo di vita (pazienti con tumori ematologici o infezioni da HIV, pazienti trapiantati, e/o ricoverati in terapia intensiva). Gli eventi avversi ritenuti correlati al trattamento con micafungin più frequentemente segnalati sono stati nausea (2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell aspartato aminotransferasi (2,3%). In particolare, il trattamento con micafungin è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento di ALT, AST o bilirubina totale > 3 volte l ULN) e sono stati segnalati episodi di disfunzioni epatiche più gravi, epatiti o insufficienza epatica, inclusi casi fatali. I pazienti pediatrici < 1 anno di età possono essere maggiormente soggetti a danni epatici [2]. La scheda tecnica che nei ratti si è osservato lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e di tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento di 3 mesi o maggiore. Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo di tumori è approssimativamente all interno dell intervallo di esposizione clinica. La rilevanza di questo risultato per l uso terapeutico nei pazienti non può essere esclusa. Le funzionalità epatiche devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con micafungin. Per minimizzare il rischio di rigenerazione indotta e la potenziale successiva formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti di ALT/AST, si consiglia un interruzione precoce del trattamento. Il trattamento con micafungin deve essere condotto eseguendo un attenta analisi del rapporto rischio/beneficio, in particolare nel caso di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con patologie epatiche croniche note per rappresentare una condizione preneoplastica quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti che includano proprietà epatotossiche e/o genotossiche [1]. Per minimizzare il rischio di eventi epatici seri la ditta produttrice ha prodotto una checklist da compilare prima della somministrazione del farmaco, con l'intento di promuovere una corretta valutazione del rapporto rischio-beneficio. L'incremento degli enzimi epatici si osserva comunemente durante il trattamento con le echinocandine, infatti il monitoraggio della funzionalità epatica viene raccomandato anche durante il trattamento con anidulanfungin [14], mentre con caspofungina è richiesto solo in caso di co-somministrazione con ciclosporina [15]. Micafungin può causare problemi renali, insufficienza renale e test di funzionalità renale anomali per cui i pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare un eventuale peggioramento della funzionalità renale. Nel corso della somministrazione si possono verificare reazioni anafilattoidi compreso lo shock anafilattico e sono stati, infine, riportati casi rari di emolisi compresa emolisi acuta endovascolare o anemia emolitica. Secondo l EMEA micafungin dovrebbe essere considerato come opzione terapeutica di prima linea per le indicazioni per cui è stato registrato nel momento in cui il rischio di epatocancerogenicità ad esso associato possa essere escluso. Tuttavia, poiché allo stato attuale questo rischio non è ancora stato escluso, il rapporto rischio/beneficio per tutti gli altri agenti antifungini è superiore nei casi clinici non complessi (es. assenza di ceppi resistenti, assenza di pluripatologie e quindi di pluriterapie, assenza di insufficienza renale) mentre l impiego di micafungin dovrebbe essere riservato a quelle situazioni che mettono in reale pericolo la vita del paziente, quando l impiego delle altre opzioni terapeutiche disponibili non risulta appropriato [2]. Indicazione studi in corso Nell' osservatorio sulla sperimentazione clinica dell' AIFA è registrato un solo studio clinico di fase II, già concluso, che ha valutato l'efficacia del micafungin come terapia di salvataggio in pazienti con aspergillosi invasiva [16]. Nel registro americano, risulta registrato un solo RCT in fase di reclutamento per confrontare il micafungin con itraconazolo nella prevenzione di infezioni fungine. Uno studio di confronto fra il micafungin ed amfotericina B, per il trattamento di candidosi neonatale, è stato sospeso per ottenere ulteriori dati di farmacocinetica nella popolazione in studio [17]. Altri report HTA Secondo l' agenzia francese Has-France micafungin non apporta alcun miglioramento rispetto alle alternative disponibili nella popolazione adulta (ASMR livello V), mentre riconosce un miglioramento minore nella popolazione pediatrica (ASMR livello IV) in virtù delle limitate alternative terapeutiche disponibili [18]. Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda l'utilizzo del micafungin limitatamente all' indicazione "trattamento della candidosi invasiva nei pazienti adulti, anziani e pediatrici". Il produttore ha
presentato un' analisi di costo-efficacia per il trattamento della candidosi, in cui il micafungin è stato confrontato con il caspofungin e l' amfotericina B liposomiale. Sulla base dei dati derivati dagli studi clinici registrativi, il micafungin determina una percentuale di successo, in termini di risposta al trattamento e sopravvivenza, del 60% con costi di 28.916 vs. il 58% del caspofungin con costi di 29.953. Nel confronto con l' amfotericina B liposomiale l' efficacia del micafungin è stata stimata del 53% con costi di 26.838 rispetto al 49% del comparator con costi di 29.545. Per le altre indicazioni la ditta produttrice non ha presentato analisi economiche utili per la valutazione costo-efficacia [19]. L' All Wales Medicines Strategy Group non raccomanda l' utilizzo del micafungin per il trattamento della candidosi invasiva nei pazienti adulti, anziani e pediatrici, in quanto non è stata dimostrata la costoefficacia. Le altre indicazioni non sono state valutate, perché l' azienda produttrice non ha sottoposto una richiesta d' inserimento nel servizio sanitario nazionale [20]. Analisi economiche Sono ad oggi pubblicate due analisi costo efficacia condotte, rispettivamente, in USA [21] e in Germania [22]. Lo studio americano ha valutato il rapporto costo-efficacia di micafungin vs fluconazolo nella profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I dati di efficacia sono stati ricavati dallo studio registrativo di micafungin per la suddetta indicazione. L analisi economica è stata condotta dalla prospettiva dell ospedale, utilizzando i costi derivanti dal ricovero fino alla dimissione dei pazienti. A ciascun paziente sono stati attribuiti dei valori di costo e di esito, sulla base dei risultati ottenuti nello studio registrativo. I costi ospedalieri sono stati stimati sulla base dei dati di letteratura pubblicati in relazione ai costi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, alla profilassi, alla terapia antifungina empirica e al trattamento delle infezioni da Candida o Aspergillus probabili o comprovate. Allo scopo di valutare la variabilità dei risultati utilizzando campioni ripetuti, è stata effettuata una analisi con il metodo del bootstrapping, facendo 1000 simulazioni di campioni casuali con 100 pazienti per ogni braccio di trattamento. È stata, infine, condotta una analisi di sensibilità variando i singoli componenti dei costi. Nella base case analisi, i costi totali sono risultati pari a $121.098 per paziente trattato con micafungin vs $124.957 per paziente trattato con fluconazolo, con una differenza di $ 3.859 tra i due trattamenti. Nello studio registrativo la percentuale di successo di trattamento nei pazienti trattati con micafungin è stata significativamente superiore rispetto alla percentuale riscontrata con fluconazolo (80,0% vs 73,5% rispettivamente) per cui l impiego di micafungin risulterebbe meno costoso e più efficace rispetto a fluconazolo. Tali risultati sono stati confermati anche dall analisi condotta con il metodo di bootstrapping (una tecnica statistica di ricampionamento) e dalle analisi di sensibilità. Questo studio presenta, tuttavia, alcuni limiti. Innanzi tutto, i costi non sono stati acquisiti direttamente dalle strutture ospedaliere in cui è stata effettuata la sperimentazione ma sono stati stimati dai dati di letteratura relativi a una popolazione simile di pazienti (pazienti sottoposti a profilassi, trattati con terapia empirica e che hanno manifestato delle infezioni). Tuttavia, gli studi utilizzati per la stima dei costi erano stati condotti su pazienti piuttosto diversi da quelli arruolati nello studio registrativo e in tempi differenti. In secondo luogo, sebbene la metodica del bootstrapping abbia consentito di variare simultaneamente costo ed efficacia, la distribuzione della probabilità utilizzata era necessariamente basilare, data la modalità impiegata per l assegnazione dei costi e pertanto, la variabilità del rapporto costo-efficacia sarebbe stata diversa qualora fosse stata utilizzata una distribuzione continua dei costi. Inoltre, la scelta della terapia empirica è stata effettuata sulla base di una revisione retrospettiva dei dati, focalizzata sull impiego di amfotericina liposomiale e amfotericina convenzionale, mentre non sono stati tenuti in considerazione altri farmaci successivamente commercializzati quali voriconazolo e caspofungin. Tuttavia, considerato che le amfotericine sono ancora attualmente molto utilizzate come terapia empirica, è ragionevole pensare che il modello utilizzato non si discosti in maniera significativa da quello che avviene realmente nella pratica clinica. Infine, i dati di efficacia utilizzati nella conduzione di questa analisi economica sono stati ricavati dallo studio registrativo, che è stato condotto su una bassa numerosità di pazienti altamente selezionati relativamente a età, comorbidità e terapie precedenti e/o concomitanti. I risultati non sono, pertanto, completamente generalizzabili alla pratica clinica. Lo studio tedesco ha valutato il rapporto costo-efficacia di micafungin vs amfotericina liposomiale nel trattamento della candidosi invasiva e della candidemia. I dati di efficacia sono stati ricavati dallo studio registrativo di micafungin per la suddetta indicazione. L analisi economica è stata condotta dalla prospettiva dell ospedale, considerando un periodo di 14-20 settimane a partire dall inizio della terapia. Nella base case analisi, i costi totali sono risultati pari a 43.243 per paziente trattato con micafungin vs 49.216 per paziente trattato con amfotericina. Nello studio registrativo la percentuale di successo di trattamento nei pazienti trattati con micafungin è stata superiore rispetto alla percentuale riscontrata con amfotericina (52,9% vs 49,1% rispettivamente) per cui l impiego di micafungin risulterebbe meno
costoso e più efficace rispetto ad amfotericina. L'analisi di sensibilità ha mostrato, però, che tali differenze non possono essere considerate significative a causa dell'elevata variabilità dei parametri. Una recente revisione riporta che il trattamento per 14 giorni con micafungin al dosaggio di 150 mg/die (3.906$) è più conveniente dal punto di vista economico rispetto a caspofungin 70 mg come dose di carico e 50 mg/die come mantenimento (5.649$), amfotericina 5 liposomiale (18.463$) o in complessi lipidici 5 (13.440$), itraconazolo 200 mg bid per 4 gg poi 200 mg/die (3.841$) e voriconazolo due dosi di carico 6 mg/kg e poi 4 mg/kg bid (6.399$). Resta, invece, più costoso della amfotericina convenzionale 1 (546$) e del fluconazolo 200 mg/die (1.448$) o 400 (2.117$) [23].
Referenza Metodologia/tipo di analisi Confronti Nazione/Punto di vista Pazienti/time horizon Misura efficacia/misura di costo Risultati Cronely OA, et al. Curr Med Research Opin 2008; 24: 1743-53. (reperito solo abstract) [22] Schonfeld W, et al. Clin Ther 2008; 5: 964-73. [21] Analisi costo efficacia Analisi costo efficacia Micafungin vs amfotericina liposomiale Micafungin vs fluconazolo M: micafungin L: amfotericina liposomiale; F: fluconazolo Germania/ ospedale USA/ospedale pz con candidemia o candidosi invasiva periodo: 14-20 settimane a partire dall'inizio del trattamento pz sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche % di pz che hanno raggiunto una risposta clinica e micologica dopo il trattamento iniziale ancora in vita alla fine dello studio / costi del trattamento farmacologico % di successo/ costi ospedalieri della profilassi e/o terapia empirica o mirata per infezioni fungine (candida e aspergillus) e costi associati al trapianto esiti: 52,9% M vs 49,1% A. costi per paziente: 43.243 M vs 49.21 A Il trattamento con M è risultato più efficace e meno costoso di A costi per paziente: 121.098 $ M vs 124.957$ F Profilassi con micafungin ha fatto risparmiare nel 72.4% del campione il fluconazolo nel 9.4%
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Nell' indicazione trattamento della candidosi invasiva, il micafungin ( 5100 ) presenta costi superiori rispetto ad anidulafungina ( 4.600 ), voriconazolo e.v. ( 4.600 ) ed orale ( 1.100 ), Abelcet ( 4.200 ), fluconazolo e.v (max 430 ), itraconazolo e.v. ( 970 ) ma inferiori rispetto ad Ambisome ( 8.700 ) e caspofungin ( 5.700 ). Il costo con micafungin ( 7.600 ) per il trattamento della candidosi esofagea e per la profilassi d'infezioni da candida è nettamente superiore rispetto alle alternative: posaconazolo, itraconazolo os, fluconazolo fl, fluconazolo orale. I costi sono relativi a trattamenti di 14 giorni. Costo del farmaco per il trattamento candidosi invasiva Principio attivo Micafungin Dosaggio Adulti: 100 mg/die Bambini: 2 Neonati: 2 Costo all'ospedale per ciclo di terapia (14 gg)* 5.117 2.559 914 Spreco di farmaco 402 (110 mg) Note La fiala ricostituita ha validità di 48 ore Costo del farmaco per il trattamento candidosi esofagea Principio attivo Micafungin Dosaggio Adulti: 150 mg/die Bambini: 3 Neonati: 3 Costo all'ospedale per ciclo di terapia (14 gg)* 7.676 3.836 Spreco di farmaco 914 146 (40 mg) Note Costo del farmaco per la profilassi infezioni da candida Principio attivo Micafungin Dosaggio Adulti: 50 mg/die 2.559 Bambini: 1 Neonati: 1 Costo all'ospedale per ciclo di terapia (14 gg)* 1.279 914 Spreco di farmaco 657 (180 mg) Note Costo delle alternative per il trattamento della candidosi invasiva: Costo all'ospedale Principio attivo Dosaggio per ciclo di terapia (14 gg)* Adulti: 5 4.222 No Spreco di farmaco Note Amfotericina B complessi lipidici (Abelcet ) Bambini: 5 mg/kg/die 1.508 Neonati: 5 603 50 mg (43 ) 350 mg (302 ) Le fiale aperte sono conservabili per 24 ore Amfotericina B liposomiale (AmBisome ) Adulti: 3 Bambini: 3 8.732 3.119 No Amfotericina B desossicolato Adulti:1 104 20 mg (2.1 )
Bambini: 1 36.54 No Caspofungina Anidulafungina Adulti: dose carico 70mg poi 50 mg/die 5.726 No Bambini: dose carico 70mg/m 2 poi 50 4.986 No mg/m 2** Adulti: dose carico 200mg poi 100 mg/die 4.590 No Posaconazolo Adulti: 400mg BID 1.733 217 Itraconazolo fl Voriconazolo cps Adulti: 200 mg BID poi 200 mg/die Adulti (peso>40 kg): 400mg BID poi 200mg BID Bambini (2-12 anni; peso< 40 kg): 200mg BID poi 100mg BID 975 1134 566 Voriconazolo fl Adulti: dose carico 6 mg/kg BID poi 4 mg/kg BID 4.609 Bambini (2-12 anni): 7 mg/kg ogni 12 ore 2.810 Adulti: dose carico 400 mg poi 200-400 mg/die 230-433 80 mg (45 ) 100 mg (56 ) No Fluconazolo fl Bambini: 6-12 162-322 No Neonati: 6-12 mg/kg ogni 48 h 24-39 90 mg - 80 mg **Per il calcolo dell'area della superficie corporea deve essere utilizzata la formula di Mosteller [peso(kg) x altezza cm/ 3600] 1/2 E' stato considerato un peso di 25kg ed un'altezza di 130 cm. Costo alternative per il trattamento della candidosi esofagea. Sono riportati per confronto solo i principi attivi che presentano la specifica indicazione. Le altre alternative terapeutiche (amfotericina ed echinocandine) non riportate nella tabella sottostante sono raccomandate nelle linee guida ai medesimi dosaggi della tabella precedente : Principio attivo Posaconazolo os Itraconazolo sosp orale Itraconazolo cp Fluconazolo fl Dosaggio Adulti: 200 mg/die poi 100 mg/die Costo all'ospedale per ciclo di terapia (14 gg)* Spreco di farmaco 232 418 Adulti: 200 mg/die 97 7 Adulti: 100-200 mg/die 8.82-17.6 Adulti: 50-100 mg/die 59-118 Bambini: 3 89 4 Neonati: 3 18 7.6 Fluconazolo Adulti: 50-100 mg/die 20-21 (cps o Bambini: 3 32 sospensione) Neonati: 3 10.5 no Note
Costo alternative per la profilassi infezione da candida: Principio attivo Itraconazolo cpr Dosaggio Adulti: 100-200 mg Costo all'ospedale per ciclo di terapia (14 gg)* 8.82-17.6 Itraconazolo os Adulti: 5mg/kg 170 36 Posaconazolo Fluconazolo fl Fluconazolo (cps o sospensione) Adulti: 200 mg TID Adulti: 50-400 mg/die Bambini: 3-12 Neonati: 3-12 Adulti: 50-400 mg/die Bambini: 3-12 Neonati: 3-12 1.300 59-433 89-333 6 18-71 21-75 32-58 10.5-31.5 Spreco di farmaco No Note Off-label sistematico La scarsa palatabilità, riduce la compliance per cui è poco utilizzato Secondo le linee guida IDSA 2009 la terapia per il trattamento della candidemia deve durare almeno 14 gg. Per il calcolo dei costi è stato considerato un peso di 70 Kg per gli adulti, di 25Kg per i bambini e di 5 Kg per i neonati. * Prezzo ex-factory da listino ditte Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Mycamine. EMEA Scientific Discussion. http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/mycamine/mycamine.htm 14.08.08) 3. Cappelletty D. et al. Pharmacotherapy 2007; 27 : 369-88. 4. Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004; 38 : 161-89. 5. EJC 2007; 5S : 43-48. 6. http://www.b-s-h.org.uk (accesso del 14.08.08) 7. Kuse E. R. et al. Lancet 2007 ; 369: 1519-1527 8. Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : 883-93. 9. Eiland E, et al. Clin Infect Dis 2008; 46 : 640-1. 10. Rotstein C, et al. Clin Infect Dis 2008; 46 : 641. 11. de Wet N, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:899 907. 12. de Wet N, et al. Clin Infect Dis 2004;39:842 9. 13. van Burik J-AH, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1407 16. 14. Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Ecalta 15. Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Cancidas 16. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it (accesso del 31.07.2008) 17. http://www.clinicaltrial.gov (accesso del 31.07.2008) 18. http://www.has-sante.fr 19. www.scottishmedicines.org.uk 20. www.wales.nhs.uk 21. Schonfeld W. Clin Ther. 2008;30:964-73. 22. Cornely OA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:1743-53. 23. Jomy J, et al. Pharmacotherapy 2007 ; 27 : 53-67. (accesso del SINTESI Caratteristiche del prodotto
Il micafungin è un antimicotico echinocandinico e agisce inibendo in maniera non competitiva la sintesi dell 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi patogeni [1,2], dimostrando una attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida. Il medicinale viene somministrato per via endovenosa nell arco di un ora ad un dosaggio dipendente dal peso corporeo. Il farmaco è registrato negli adulti e adolescenti >16 anni per candidosi invasiva, candidosi esofagea quando si ritenga appropriata una terapia ev e profilassi di infezioni da candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti in cui si prevede si possa manifestare neutropenia per 10 gg o più nella popolazione pediatrica (bambini inclusi neonati e adolescenti < 16 anni) nella candidosi invasiva e nella profilassi delle infezioni da candida. Inquadramento della patologia Le infezioni fungine invasive rappresentano un problema clinico di rilevante e crescente entità nei pazienti con HIV o AIDS, nei pazienti sottoposti a trapianto, nei pazienti oncologici e, infine, nei pazienti con altre patologie trattati con farmaci immunosoppressori [3]. Linee guida di trattamento esistenti Le recentissime linee guida dell Infectious Diseases Society of America (2009) riportano per il trattamento della candidemia: a. Pazienti neutropenici: una echinocandina o amfotericina liposomiale (A-II) come prima scelta; in alternativa fluconazolo (B-III). b. Pazienti non neutropenici adulti, bambini e neonati: fluconazolo o una echinocandina come prima scelta (A-1); in caso di intolleranza si raccomanda amfotericina B desossicolato/liposomiale o voriconazolo (A-1). Nel trattamento della candidosi esofagea: fluconazolo (A-I), una echinocandina o amfotericina desossicolato (B-II) come prima scelta, in alternativa Itraconazolo, posaconazolo o voriconazolo (A-III). Nel trattamento della candidosi neonatale: amfotericina desossicolato (A-II) oppure fluconazolo (B-II) in prima linea, in alternativa amfotericina B liposomiale (B-III). L' echinocandine devono essere utilizzate con cautela e limitatamente ai casi di resistenza o tossicità al fluconazolo e all' amfotericina B (B-III). Nella profilassi delle infezioni da candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali con neutropenia: il fluconazolo, il posaconazolo ed il micafungin sono raccomandati durante il periodo di neutropenia (A-I). Le linee guida ECIL del 2007 raccomandano nella profilassi delle infezioni fungine in pazienti con leucemia sottoposti a trapianto di midollo osseo fluconazolo (os/ev) e posaconazolo (os) entrambi con livello di evidenza AI, itraconazolo ev seguito da os con livello BI e micafungin, ma con livello CI. Il farmaco viene anche raccomandato nel trattamento della candidemia con livello A II solo nella popolazione generale e non nei pazienti neutropenici considerata la scarsità di dati disponibili. Trattamenti alternativi Nel trattamento delle candidiasi invasive sono registrati: caspofungin e anidulafungin (echinocandine); posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo (derivati triazolici); le diverse formulazioni di amfotericina (antimicotici-antibiotici). Nel trattamento della candosi esofagea sono registrati: fluconazolo, itraconazolo e posaconazolo. Nella profilassi della candida (nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico) sono impiegati: fluconazolo, itraconazolo sospensione orale (che presenta però scarsa compliance a causa della pessima palatabilità del prodotto, mentre le compresse sono diffusamente utilizzate ma off-label), posaconazolo (indicazione non ancora valutata dalla Commissione PTORV). Le echinocandine e le diverse formulazioni di amfotericina prevedono solo somministrazione ev, mentre voriconazolo e fluconazolo sono disponibili per entrambe le vie di somministrazione ev e os, itraconazolo e posaconazolo solo per os. Dati di efficacia L efficacia di micafungin nel trattamento della candidosi invasiva e della candidemia è stata valutata principalmente in due RCT di fase III, in doppio cieco, di non inferiorità, verso amfotericina liposomiale [7] e verso caspofungin [8]. In entrambi gli studi micafungin si è dimostrato non inferiore rispetto al controllo nella percentuale di successo complessiva, definita come risposta clinica e microbiologica alla fine del trattamento. L efficacia di micafungin nel trattamento della candidosi esofagea è stata valutata principalmente in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di non inferiorità verso caspofungin [2] e fluconazolo [11] e in due studi di dose ranging [12,13]. Nello studio vs caspofungin [2] l'analisi primaria di efficacia ha dimostrato che micafungin 150 mg/die è risultato non inferiore a caspofungin in termini di guarigione su base endoscopica (grado endoscopico 0) alla fine del trattamento. Nello studio di fase III vs fluconazolo [11] micafungin è risultato non inferiore a fluconazolo in termini di guarigione su base endoscopica (grado endoscopico 0) alla fine del trattamento (end-point primario di efficacia). Il tasso di recidive era, tuttavia, superiore con micafungin rispetto a