La trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC: un inusuale meccanismo di «secondary resistance» ai TKIs

La trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC: un inusuale meccanismo di «secondary resistance» ai TKIs Dr.ssa Morena Fasano Dr.ssa Carminia Maria Della Corte Seconda Università degli studi di Napoli (SUN) Oncologia Medica Dipartimento medico chirurgico di internistica clinica e sperimentale «Magrassi Lanzara» Via Sergio Pansini 5 Napoli 338/8902011 morenafasano@ymail.com

Abstract Gefitinib ed erlotinib sono due piccole molecole, somministrate per via orale, in grado di inibire reversibilmente l attività delle tirosin chinasi (TK) del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Mutazioni somatiche attivanti in esoni che codificano per il dominio tirosin chinasico di EGFR sono state osservate in circa il 10% dei pazienti caucasici e fino al 50% in pazienti asiatici affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Tra queste, le mutazioni attivanti più comuni, presenti complessivamente nell'85 90% dei casi, sono la delezione nell'esone 19 e la sostituzione L858R nell'esone 21: la loro presenza correla con una risposta obiettiva nel 75% circa dei pazienti trattati con questi farmaci. Nonostante ciò il trattamento continuo con gefitinib o erlotinib, in pazienti con mutazioni attivanti, genera comunque resistenza acquisita, con conseguente progressione clinico strumentale in media un anno dopo l'inizio della terapia. Nel 50% dei campioni tumorali, ottenuti dopo progressione di malattia, la causa della resistenza è dovutaad unamutazione secondarianeldominio tirosin chinasico dell'egfr, nota come T790M. In un altro 20% alla base della resistenza acquisita ai TKIs vi è l amplificazione del proto oncogene MET (la cui presenza non è mutualmente esclusiva con la mutazione T790M). Il restante 30% dei casi di resistenza acquisita ai TKIs resta sconosciuto. In letteratura sono stati descritti altri meccanismi responsabili di perdita di sensibilità ai TKIs: tra tutti quello più inusuale è risultata la trasformazione istotipica da NSCL a SCLC. A nostra conoscenza, in letteratura sono stati pubblicati 4 case reports di pazienti che, dopo terapia con TKIs, hanno sviluppato la trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC. Qui di seguito è riportato il caso di una paziente affetta da adenocarcinoma polmonare con delezione dell esone 19 che, dopo progressione al trattamento con erlotinib, ha sviluppato SCLC sulla metastasi epatica sulla quale è stata riscontrata la stessa mutazione del tumore primitivo (delezione nell esone 19). Ciò sottolinea il ruolo che la trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC riveste nella resistenza secondaria ai TKIs.

Anamnesi PR e PP ANAMNESI FISIOLOGICA Donna 46 anni Non fumatrice PS: 1 2 sec.ecog EO: ottusità plessica associata ad ipofonesi in campo medio basale destro; dolore alla digitopressione in corrispondenza del rachide dorso lombare. Nella norma le restanti obiettività ANAMNESI FAMILIARE Negativa per patologie oncologiche ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Nel 2004: psoriasi in attuale remissione completa 10 anni fa: intervento alla mano destra per sindrome del tunnel carpale In età pediatrica intervento chirurgico di tonsillectomia

Esami effettuati: DIAGNOSI Settembre Ottobre 2011: Per tosse stizzosa, dolore in emitorace destro, dispnea a riposo, astenia intensa e febbricola serotina Esegue: Rx torace: massivo versamento pleurico a destra. FBS: l esplorazione sistematica dell apparato bronchiale di destra non mostra alterazioni della canalizzazione fino alla visibilità endoscopica. Si esegue broncolavaggio dai segmentari del bronco superiore per esame citologico. Esame citologico (EC): Quadro citologico di tipo flogistico cronico

Esami effettuati: DIAGNOSI Successivo ricovero presso la Chirurgia toracica dove esegue: Toracentesi evacuativa: aspirazione di circa 3000 cc di liquido pleurico. EC: clusters di cellule atipiche, materiale amorfo siero proteico. Biopsie pleuriche a destra: Esame Istologico (EI): gettoni di cellule carcinomatose a pattern focalmente tubulare. Il quadro depone per adenocarcinoma di origine polmonare (TTF1 +; in corso determinazione dello stato mutazionale di EGFR).

Esami effettuati: STADIAZIONE TC cranio torace addome completo con e senza mdc: Cranio: oncologicamente negativo. Torace: falda di versamento pleurico a destra e presenza di area di addensamento a losanga a livello del lobo medio in sede paracardiaca. Immagine di consolidamento pseudo nodulare di circa 3.5 cm superiormente al segmento anteriore del lobo superiore e presenza di nodulo ipodenso di circa 6 mm verosimilmente di pertinenza linfonodale a destra, in stretta contiguità con il bronco lobare superiore ed antero superiormente al ramo destro della polmonare. Ispessimento intrascissurale limitrofo con alcune minute immagini bottoniformi contestuali (linfonodi intrascissurali?). In sede sovradiaframmatica esigua falda di versamento organizzato che circoscrive la VCI e nel cui contesto si descrivono immagini pseudonodulare a carattere disomogeneo (noduli). Altre lesioni a placca si descrivono adese al piano pleurico. Addome: assenza di lesioni secondarie epatiche. PET total body: iperaccumulo del tracciante a livello di: Versamento pleurico (SUV 4,67); Tutto il rachide (SUV max su C2: 2,62, D11: 3,75 ed L3: 2,85), ala iliaca sinistra (SUV 3,95), articolazione sacro iliaca destra (SUV 4,27) e sinistra (SUV 2,73), sterno (SUV 2,64), XI articolazione costo vertebrale destra di D11 (SUV 3,5), ultime coste di destra (SUV 4,35); Linfonodi retro laringei (SUV 3,51), linfonodi in sede laterocervicale destra (SUV 3,32) e sinistra (SUV 3,89); Colon dx (SUV 5,0) Eseguita colonscopia risultata oncologicamente negativa.

Esami effettuati: STADIAZIONE TC cranio torace addome completo con e senza mdc: Cranio: oncologicamente negativo. Torace: falda di versamento pleurico a destra e presenza di area di addensamento a losanga a livello del lobo medio in sede paracardiaca. Immagine di consolidamento pseudo nodulare di circa 3.5 cm superiormente al segmento anteriore del lobo superiore e presenza di nodulo ipodenso di circa 6 mm verosimilmente di pertinenza linfonodale a destra, in stretta contiguità con il bronco lobare superiore ed antero superiormente al ramo destro della polmonare. Ispessimento intrascissurale limitrofo con alcune minute immagini bottoniformi contestuali (linfonodi intrascissurali?). In sede sovradiaframmatica esigua falda di versamento organizzato che circoscrive la VCI e nel cui contesto si descrivono immagini pseudonodulare a carattere disomogeneo (noduli). Altre lesioni a placca si descrivono adese al piano Presenza pleurico. di Addome: malattia assenza a livello di lesioni secondarie epatiche. TORACICO ed OSSEO PET total body: iperaccumulo del tracciante a livello di: Versamento pleurico (SUV 4,67); Tutto il rachide (SUV max su C2: 2,62, D11: 3,75 ed L3: 2,85), ala iliaca sinistra (SUV 3,95), articolazione sacro iliaca destra (SUV 4,27) e sinistra (SUV 2,73), sterno (SUV 2,64), XI articolazione costo vertebrale destra di D11 (SUV 3,5), ultime coste di destra (SUV 4,35); Linfonodi retro laringei (SUV 3,51), linfonodi in sede laterocervicale destra (SUV 3,32) e sinistra (SUV 3,89); Colon dx (SUV 5,0) Eseguita colonscopia risultata oncologicamente negativa.

Indicazione terapeutica I linea Novembre 2012 Gennaio 2013: Chemioterapia sec. schema cisplatino pemetrexed per 4 cicli totali. Avviata anche terapia con bifosfonati dopo valutazione odontostomatologica ed esecuzione di ortopantomografia. Dopo 2 cicli di chemioterapia (Dicembre 2012): beneficio clinico (scomparsa di tosse, miglioramento della dispnea e della sintomatologia algica precedentemente descritta), SD toracica ed SD ossea alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea Novembre 2012 Gennaio 2013: Chemioterapia sec. schema cisplatino pemetrexed per 4 cicli totali. Avviata anche terapia con bifosfonati dopo valutazione odontostomatologica ed esecuzione di ortopantomografia. Dopo 2 cicli di chemioterapia (Dicembre 2012): beneficio clinico (scomparsa di tosse, miglioramento della dispnea e della sintomatologia algica precedentemente descritta), SD toracica ed SD ossea alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea. Alla rivalutazione intermedia di malattia perviene esito dello stato mutazionale di EGFR: EGFR mutato (presenza di delezione nell esone 19). In considerazione del notevole beneficio clinico, della sostanziale stabilità di malattia, della buona tollerabilità alla terapia medica oncologica avviata e della non disponibilità in letteratura di forti indicazioni a sospendere la chemioterapia in atto a favore degli inibitori tirosin chinasici (TKIs) una volta in possesso del dato mutazionale di EGFR, abbiamo deciso, dopo riunione collegiale, di proseguire il trattamento per ulteriori due cicli e di valutare, in base alla risposta radiologica, la possibilità di avviare terapia con pemetrexed a mantenimento o terapia con TKI.

Indicazione terapeutica I linea Dopo 4 cicli di chemioterapia (Febbraio 2013): ulteriore beneficio clinico, RP toracica (notevole riduzione del versamento pleurico, nodulo polmonaredi21mmvs35mm)edsd ossea alla rivalutazione TC toraceaddome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea Dopo 4 cicli di chemioterapia (Febbraio 2013): ulteriore beneficio clinico, RP toracica (notevole riduzione del versamento pleurico, nodulo polmonaredi21mmvs35mm)edsd Beneficio ossea clinico, allarp rivalutazione toracica, TC toraceaddome completo con e senza mdc con finestra SD ossea.

Indicazione terapeutica I linea Dopo 4 cicli di chemioterapia (Febbraio 2013): ulteriore beneficio clinico, RP toracica (notevole riduzione del versamento pleurico, nodulo polmonaredi21mmvs35mm)edsd ossea alla rivalutazione TC toraceaddome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea In considerazione della risposta clinica e radiologica ottenuta dopo 4 cicli di chemioterapia con cisplatino e pemetrexed e in accordo con i risultati dello studio PARAMOUNT, si decide di proseguire con pemetrexed a mantenimento. Studio PARAMOUNT1

Indicazione terapeutica I linea In considerazione della risposta clinica e radiologica ottenuta dopo 4 cicli di chemioterapia con cisplatino e pemetrexed e in accordo con i risultati dello studio PARAMOUNT, si decide di proseguire con pemetrexed a mantenimento. Studio PARAMOUNT1 Primary objective Progression-free survival (PFS): nella popolazione non squamosa: 4.4 vs 1.8 mesi (HR 0.47) Secondary objectives Overall survival (OS): ad un follow-up a 24.3 mesi nei pz vivi: 13.9 vs 11.0 mesi (HR 0.78)2 Resource utilisation Patient-reported outcomes (EQ-5D) Objective tumour response rate (RR) (RECIST 1.0): 2.8 vs 0.6 dverse events (AEs)

Indicazione terapeutica I linea Mantenimento Febbraio 2013 Maggio 2013: Pemetrexed a mantenimento per ulteriori 4 cicli. Dopo 4 cicli di chemioterapia di mantenimento: peggioramento clinico (incremento della dispnea per sforzi di lieve entità e della sintomatologia algica in corrispondenza del rachide dorso lombare), PD toracica (incremento del versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 32 mm vs 21 mm, incremento dimensionale delle linfoadenopatie in sede mediastinica) e PD ossea (comparsa di nuova lesione a livello di D6) alla TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea Mantenimento Febbraio 2013 Maggio 2013: Pemetrexed a mantenimento per ulteriori 4 cicli. Dopo 4 cicli di chemioterapia di mantenimento: peggioramento clinico (incremento della dispnea per sforzi di lieve entità e della sintomatologia algica in corrispondenza del rachide dorso lombare), PD toracica (incremento Peggioramento del versamentoclinico, pleurico apd destra, nodulo polmonare di 32 mm vs 21 mm, incremento dimensionale delle linfoadenopatie in sede mediastinica) e PD ossea (comparsa di nuova lesione a livello toracica, di D6) allapd TC torace addome ossea completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea Mantenimento Febbraio 2013 Maggio 2013: Pemetrexed a mantenimento per ulteriori 4 cicli. Dopo 4 cicli di chemioterapia di mantenimento: peggioramento clinico (incremento della dispnea per sforzi di lieve entità e della sintomatologia algica in corrispondenza del rachide dorso lombare), PD toracica (incremento Peggioramento del versamentoclinico, pleurico apd destra, nodulo polmonare di 32 mm vs 21 mm, incremento dimensionale delle linfoadenopatie in sede mediastinica) e PD ossea (comparsa di nuova lesione a livello toracica, di D6) allapd TC torace addome ossea completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica I linea Mantenimento Febbraio 2013 Maggio 2013: Pemetrexed a mantenimento per ulteriori 4 cicli. Dopo 4 cicli di chemioterapia di mantenimento: peggioramento clinico (incremento della dispnea per sforzi di lieve entità e della sintomatologia algica in corrispondenza del rachide dorso lombare), PD toracica (incremento del versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 32 mm vs 21 mm, incremento dimensionale delle linfoadenopatie in sede mediastinica) e PD ossea (comparsa di nuova lesione a livello di D6) alla TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea. Indicazione terapeutica 2 linea Maggio 2013-Novembre 2013: In considerazione del peggioramento clinico, della progressione di malattia, dello stato mutazionale di EGFR e alla luce anche dei dati presenti in letteratura in base ai quali l impiego dei TKIs in pazienti con mutazione del gene EGFR risultano superiori alla chemioterapia standard anche in linee successive alla prima (RR in 2 linea: 47.4 % vs 28.5%; riduzione del rischio di progressione del 70% in tutte le linee)3, dopo discussione collegiale, viene posta indicazione ad avvio di trattamento con Erlotinib 150 mg cpr Avviata anche RT a finalità antalgica a livello dell articolazione sacro iliaca destra ed in corrispondenza di D6

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza dell articolazione sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del rachide in toto che allo stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza Beneficio dell articolazione clinico, RP toracica, sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del RP rachide ossea, insospetta toto che allo PD stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, epatica cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza Beneficio dell articolazione clinico, RP toracica, sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del RP rachide ossea, insospetta toto che allo PD stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, epatica cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea.

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza Beneficio dell articolazione clinico, RP toracica, sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del RP rachide ossea, insospetta toto che allo PD stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, epatica cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea. In considerazione del dato TC, la paziente esegue PET total body risultata negativa per lesioni secondarie epatiche (la paziente ha anche eseguito ecografia dell addome completo che non è risultata dirimente tra lesione benigna o maligna). Dopo ulteriori 2 mesi di terapia (Novembre 2013): mantenimento del beneficio clinico, sostanziale SD toracica (mantenimento di RP), SD ossea e PD epatica (comparsa di lesioni nodulari multiple, confluenti, del diametro max di circa 7 cm) confermate dall esame PET total body (captazione alla grande ala epatica con SUV 16.81 e alla regione sottoglissoniana con SUV 2.3).

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza Beneficio dell articolazione clinico, RP toracica, sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del RP rachide ossea, insospetta toto che allo PD stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, epatica cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea. In considerazione del dato TC, la paziente esegue PET total body risultata negativa per lesioni secondarie epatiche (la paziente ha anche eseguito ecografia dell addome completo che non è risultata dirimente tra lesione benigna o maligna). Dopo ulteriori 2 mesi di terapia (Novembre 2013): mantenimento del beneficio clinico, sostanziale SD toracica (mantenimento di RP), SD ossea e PD epatica (comparsa di lesioni nodulari multiple, confluenti, del diametro Beneficio max di clinico, circa 7 cm) SD confermate toracica, dall esame PET total body (captazione alla grande ala SD epatica ossea, con PD epatica SUV 16.81 e alla regione sottoglissoniana con SUV 2.3).

Indicazione terapeutica 2 linea Dopo circa 3 mesi di terapia (Agosto 2013): beneficio clinico (miglioramento della dispnea, regressione della sintomatologia algica precedentemente descritta), RP toracica (minima falda di versamento pleurico a destra, nodulo polmonare di 20 mm vs 32 mm che appare più sfumato, invariate le linfoadenopatie mediastiniche), RP ossea (non più evidente la lesioni ossea in corrispondenza dell articolazione sacro iliaca destra, meno evidenti le lesioni in corrispondenza del rachide in toto che allo stato attuale appaiono meno addensate), sospetta PD epatica (area ipodensa, di 13 mm, in sede sottocapsulare, cisti? Lesione secondaria?) alla rivalutazione TC torace addome completo con e senza mdc con finestra ossea. In considerazione del dato TC, la paziente esegue PET total body risultata negativa per lesioni secondarie epatiche (la paziente ha anche eseguito ecografia dell addome completo che non è risultata dirimente tra lesione benigna o maligna). Dopo ulteriori 2 mesi di terapia (Novembre 2013): mantenimento del beneficio clinico, sostanziale SD toracica (mantenimento di RP), SD ossea e PD epatica (comparsa di lesioni nodulari multiple, confluenti, del diametro Beneficio max di clinico, circa 7 cm) SD confermate toracica, dall esame PET total body (captazione alla grande ala SD epatica ossea, con PD epatica SUV 16.81 e alla regione sottoglissoniana con SUV 2.3).

Indicazione terapeutica dopo riscontro di PD In considerazione del dato radiologico che ha evidenziato RP polmonare ed RP ossea dopo 3 mesi di trattamento, confermata dopo ulteriori 2 mesi di terapia, in contrasto con l esplosione di malattia a livello epatico si è deciso di eseguire un accertamento diagnostico diretto (biopsia) a livello epatico. EI: il quadro morfologico mostra parenchima epatico sede di infiltrazione neoplastica costituita da elementi di piccola e media taglia ipercromici con focali immagini di apoptosi/carioressi (sing cell necrosis). Tali cellule hanno mostrato positività diffusa all immunocolorazione per TTF1, CD56, sinaptofisina. Diagnosi: reperto di carcinoma a piccole cellule di origine polmonare. In considerazione della storia clinica, non si può escludere una trasformazione istotipica da carcinoma a cellule non piccole a carcinoma a piccole cellule descritta fra i possibili meccanismi di resistenza alla terapia anti EGFR. Ricerca dello stato mutazionale di EGFR: presenza della delezione nell esone 19. In corso determinazione dei marcatori neuroendocrini (NSE, cromogranina) e mutazioni di PIK3CA. In considerazione della diagnosi di SCLC sulla biopsia epatica, abbiamo deciso di ripetere anche la biopsia a livello polmonare e di riesaminare la prima biopsia polmonare per determinare se una piccola quota di SCLC era già presente alla diagnosi (entrambe le procedure sono attualmente in corso).

Principali meccanismi di resistenza a EGFR-TKIs KRAS MUT (20%)4 T790M (50%)7 HER2 MUT (2%)5 PTEN5 RESISTENZA PRIMARIA RESISTENZA ACQUISITA MET AMPL (20%)8 IGF1 R5 ALK EML4 (3 7%)6 EMT9 SCLC10

Principali meccanismi di resistenza a EGFR-TKIs I due principali meccanismi di resistenza acquisita sono: Mutazioni T790M: presente in più del 50% dei NSCLC con resistenza acquisita a EGFR TKIs. La presenza della mutazione T790M predice uno scarso outcome alla terapia con TKIs. Amplificazione di MET: proto oncogene responsabile del 15 20% delle resistenze ai TKIs per attivazione di HER3 (ErbB3) che a sua volta sostiene l attività di PI3K e AKT (pathway indipendente da EGFR) nelle vie di segnale a valle. Il restante 30% circa dei meccanismi di resistenza resta sconosciuto. Sono stati descritti ulteriori meccanismi di resistenza. Tra questi: IGF 1R EMT (traformazione epitelio mesenchimale) Trasformazione istotipica da carcinoma a cellule non piccole (NSCLC) a carcinoma a piccole cellule (SCLC)

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC Nel lavoro di Sequist et al10 sono stati studiati i meccanismi di resistenza acquisita alla terapia con TKIs attraverso analisi genetiche e istologiche eseguite su biopsie tumorali di 37 pazienti affetti da NSCLC con EGFR mutato al momento della progressione. In tutti i tumori divenuti resistenti sono stati individuati i seguenti meccanismi di resistenza: mutazione T790M (in 18 pz, 49% del totale) amplificazione del gene MET (in 2 pz, 5% del totale) amplificazione del gene EGFR (in 3 pz, 8% del totale) mutazione del gene PIK3CA (in 2 pz, 5% del totale) mutazioni di β catenina (in 2 pz, 5% del totale) transizione epitelio mesenchimale (in 3 pz, 8% del totale) trasformazione da NSCLC a SCLC (in 5 pz, 14% del totale) Tutti i pazienti che avevano sviluppato la trasformazione da NSCLC a SCLC avevano: Istologia adenocarcinomatosa prima dell avvio della terapia con TKIs Avevano mantenuto la mutazione di EGFR anche dopo la trasformazione in SCLC e un paziente aveva sviluppato anche la mutazione di PIK3CA 4 dei 5 pazienti sono stati trattati con il classico schema chemioterapico impiegato nel SCLC (cisplatino+etoposide) ottenendo 3 risposte marcate, il 4 paziente aveva ottenuto una risposta iniziale al trattamento radiante regredita rapidamente dopo CT di salvataggio Sequist et al, Science Transl Med 2011

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC Nel lavoro di Sequist et al10 sono stati studiati i meccanismi di resistenza acquisita alla terapia con TKIs attraverso analisi genetiche e istologiche eseguite su biopsie tumorali di 37 pazienti affetti da NSCLC con EGFR mutato al momento della progressione. In tutti i tumori divenuti resistenti sono stati individuati i seguenti meccanismi di resistenza: mutazione T790M (in 18 pz, 49% del totale) amplificazione del gene MET (in 2 pz, 5% del totale) amplificazione del gene EGFR (in 3 pz, 8% del totale) mutazione del gene PIK3CA (in 2 pz, 5% del totale) mutazioni di β catenina (in 2 pz, 5% del totale) transizione epitelio mesenchimale (in 3 pz, 8% del totale) trasformazione da NSCLC a SCLC (in 5 pz, 14% del totale) Tutti i pazienti che avevano sviluppato la trasformazione da NSCLC a SCLC avevano: Istologia adenocarcinomatosa prima dell avvio della terapia con TKIs Avevano mantenuto la mutazione di EGFR anche dopo la trasformazione in SCLC e un paziente aveva sviluppato anche la mutazione di PIK3CA 4 dei 5 pazienti sono stati trattati con il classico schema chemioterapico impiegato nel SCLC (cisplatino+etoposide) ottenendo 3 risposte marcate, il 4 paziente aveva ottenuto una risposta iniziale al trattamento radiante regredita rapidamente dopo CT di salvataggio Sequist et al, Science Transl Med 2011

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC Nel lavoro di Sequist et al10 sono stati studiati i meccanismi di resistenza acquisita alla terapia con TKIs attraverso analisi genetiche e istologiche eseguite su biopsie tumorali di 37 pazienti affetti da NSCLC con EGFR mutato al momento della progressione. In tutti i tumori divenuti resistenti sono stati individuati i seguenti meccanismi di resistenza: mutazione T790M (in 18 pz, 49% del totale) amplificazione del gene MET (in 2 pz, 5% del totale) amplificazione del gene EGFR (in 3 pz, 8% del totale) mutazione del gene PIK3CA (in 2 pz, 5% del totale) mutazioni di β catenina (in 2 pz, 5% del totale) transizione epitelio mesenchimale (in 3 pz, 8% del totale) trasformazione da NSCLC a SCLC (in 5 pz, 14% del totale) Tutti i pazienti che avevano sviluppato la trasformazione da NSCLC a SCLC avevano: Istologia adenocarcinomatosa prima dell avvio della terapia con TKIs Avevano mantenuto la mutazione di EGFR anche dopo la trasformazione in SCLC e un paziente aveva sviluppato anche la mutazione di PIK3CA 4 dei 5 pazienti sono stati trattati con il classico schema chemioterapico impiegato nel SCLC (cisplatino+etoposide) ottenendo 3 risposte marcate, il 4 paziente aveva ottenuto una risposta iniziale al trattamento radiante regredita rapidamente dopo CT di salvataggio Sequist et al, Science Transl Med 2011

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC A nostra conoscenza, in letteratura sono stati riportati 4 case reports di pazienti con trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC: Il primo caso è stato pubblicato su NEJM11 nel 2006: Donna di 45 anni, non fumatrice, con diagnosi di adenocarcinoma polmonare in IV stadio per lesione al lobo frontale. Non eseguita mutazione di EGFR per esiguità di materiale Avviata RT stereotassicasu SNC e terapia con erlotinib 100 mg/die ottenendo RP Dopo 18 mesi: PD polmonare ed encefalica per le quali è stata avviata RT panencefalica e terapia con gefitinib Assenza di risposta alla rivalutazione di malattia dopo due mesi di trattamento: potenziata la terapia in atto con l aggiunta di mitomicina e vinblastina per ulteriori due mesi senza alcun beneficio Eseguita una nuova biopsia con diagnosi di SCLC e presenza di delezione nell esone 19 Avviata terapia con gefitinib+etoposide per ulteriori 6 mesi senza alcun beneficio All autopsia dopo decesso della paziente presenza di SCLC metastatico in 5 organi. Eseguite biopsie in tutti gli organi interessati: presenza della stessa mutazione nell esone 19 riscontrata nella seconda biopsia polmonare

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC A nostra conoscenza, in letteratura sono stati riportati 4 case reports di pazienti con trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC: Il primo caso è stato pubblicato su NEJM11 nel 2006: Donna di 45 anni, non fumatrice, con diagnosi di adenocarcinoma polmonare in IV stadio per lesione al lobo frontale. Non eseguita mutazione di EGFR per esiguità di materiale Avviata RT stereotassicasu SNC e terapia con erlotinib 100 mg/die ottenendo RP Dopo 18 mesi: PD polmonare ed encefalica per le quali è stata avviata RT panencefalica e In questo case report non era chiaro se entrambe le terapia con gefitinib componenti (adenocarcinoma e SCLC) erano Assenza di risposta alla presenti rivalutazione alla diagnosi di malattia iniziale dopo due o se mesi la trasformazione di trattamento: potenziata la terapia in atto con l aggiunta di mitomicina e vinblastina per ulteriori due mesi senza alcun era avvenuta in seguito alla terapia con erlotinib beneficio Eseguita una nuova biopsia con diagnosi di SCLC e presenza di delezione nell esone 19 Avviata terapia con gefitinib+etoposide per ulteriori 6 mesi senza alcun beneficio All autopsia dopo decesso della paziente presenza di SCLC metastatico in 5 organi. Eseguite biopsie in tutti gli organi interessati: presenza della stessa mutazione nell esone 19 riscontrata nella seconda biopsia polmonare

Trasformazione istotipica da NSCLC a SCLC Il secondo caso è stato pubblicato su Lung Cancer12 nel 2007: Donna di 46 anni, giapponese, non fumatrice, con diagnosi di adenocarcinoma polmonare in stadio IIIb per localizzazione al lobo inferiore sinistro e diffusione pleurica Avviata prima linea con cisplatino+vinorelbina ottenendo una RP di breve durata Avviata nuova linea chemioterapica con gemcitabina+paclitaxel con lieve risposta alla rivalutazione Per ulteriore PD polmonare: avviata terapia con gefitinib ottenendo SD per 10 mesi Per ulteriore PD polmonare: arruolamento in uno studio di fase I Per PD encefalica: resezione chirurgica e RT panencefalica. All EI delle lesioni encefaliche: diagnosi di SCLC Nuova biopsia polmonare: diagnosi di SCLC con presenza di delezione nell esone 19 Avviata terapia con cisplatino+irinotecano per 4 cicli ottenendo una RP Per ulteriore PD polmonare: eseguita nuova biopsia polmonare: diagnosi di adenocarcinoma (stesso sottotipo della diagnosi iniziale con la stessa delezione nell esone 19)