I NAO NEL TRATTAMENTO DEL TEV Roberta Re Medicina II AOU Maggiore Carità Novara
Incidenza di TEV in Ospedale Goldhaber, CHEST 2000
LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA Mortalità ospedaliera 10% della mortalità ospedaliera è dovuta a EP 1,2 1% di tutti i ricoveri ospedalieri muore per EP 2,3 1/3 delle morti sono morti improvvise 4 1 Sandler, J R Soc Med 1989 2 Lindblad, BMJ 1991 3 Cohen, Haemostasis 1996 4 Heit, Blood 2005
MORTALITA IN PAZIENTE MEDICO E CHIRURGICO Sandler, J R Soc Med. 1989
PERCHE TRATTO IL TEV? Un corretto disease management della TEV deve portare ad una diagnosi precoce per poter attuare un trattamento tempestivo per tre motivi: Ridurre la morbidità e mortalità connesse con le manifestazioni acute Ridurre le recidive Ridurre l incidenza della sindrome post-flebitica e dell ipertensione polmonare post trombotica La mortalità di una embolia polmonare non trattata è pari al 30%, mentre un trattamento adeguato riduce la mortalità al 2-8% Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet 2012;379:1835-46
CHI DEVO TRATTARE? PE Clive Kearon CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419S e494s
COME? QUANDO? CON COSA? Giancarlo Agnelli. N Engl J Med 2010;363:266-74
COME? QUANDO? CON COSA? C.Becattini. Thrombosis Research 129 (2012) 392 400
PER QUANTO TEMPO? Samuel Z. Goldhaber. Circulation 2011;123;664-667
Rischio di ricorrenza dopo l interruzione della terapia anticoagulante è determinato dal rischio intrinseco del paziente ma anche da una non adeguata durata del trattamento della TVP. Lo scopo delle TAO nel lungo termine è quello di utilizzare la durata più breve della terapia in grado di ridurre al massimo il rischio di ricorrenza alla sospensione della TAO senza aumentare in modo significativo il rischio emorragico. Fattori che determinano un elevato rischio di ricorrenza sono il TEV idiopatico ed il cancro in fase attiva ( c è un vantaggio significativo nel prolungare la terapia ed in modo indipendente dall elevato rischio emorragico). TERAPIA A LUNGO TERMINE La decisione di estendere la terapia anticoagulante per lunghi periodi o per un tempo indeterminato risente del rischio di sanguinamento
DOVE LI TRATTO? In patients with acute DVT of the leg and whose home circumstances are adequate, we recommend initial treatment at home over treatment in hospital (Grade 1B).
LIMITI DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE TRADIZIONALE Necessità di utilizzare nella fase acuta 2 farmaci Interferenze farmacologiche e con il cibo Necessità di monitoraggio terapeutico Problemi con peso o con insufficienza renale ed epatica PERCHE TRATTARE IL TEV CON I NAO
STUDI CLINICI SUL TEV CON I NAO C.Becattini. Thrombosis Research 129 (2012) 392 400
Apixaban 5 mg x2, 10 mg x2 al giorno o 20 mg una volta al giorno, o EBPH + TAO. per 84-91 giorni L endpoint primario di efficacia: ricorrenza del TEV sintomatico o asintomatico valutato con ecografia bilaterale da compressione o scintigrafia polmonare. L end -point principale di sicurezza era costituito dai sanguinamenti maggiori clinicamente rilevanti e da quelli minori. L endpoint primario: API 4.7% (95%CI, 2.8-7.5%) EBPM/AO 4.2% (95% CI, 1.4-9.6%). TEV sintomatico: API 2.3% e EBPM/AO 2.3% Il principale end-point di sicurezza 7.3% API, 7.9% EBPM/AO Non si dimostrò un rapporto dose risposta. Pertanto questo studio di dose-ranging dimostrò che tutti e tre i dosaggi di apixaban sono efficaci e presentano un profilo di sicurezza simile rispetto alla terapia tradizionale con EBPM seguita degli AO. APIXABAN TP DVT BOTTICELLI SI È PERTANTO DECISO DI UTILIZZARE IL DOSAGGIO PIÙ RIDOTTO (5 MG 2 VOLTE AL GIORNO) NEL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE MENTRE UN DOSAGGIO MAGGIORE (10 MG 2 VOLTE AL GIORNO) PER IL PERIODO INIZIALE DI TRATTAMENTO Botticelli Investigator Writing Committe, Buller H. J Thromb Haemost 2008;1313-8
5395 PZ CON TEV ACUTO IN DOPPIO CIECO. APIXABAN 10 MG X 2 VOLTE PER 7 GIORNI SEGU ITI DA 5 MG X 2/DIE PER 6 MESI VERSUS ENOXA SC + TAO OE: RECIDIVA DI TEV O DECESSO X TEV FU 6 MESI RISULTATI: OE: 2.3% APIXABAN, 2.7% ENOXA+TAO RR 0.84; 95% [CI], 0.60 TO 1.18 APIXABAN N ON E IN FERIORE ALLA TP C ONVENZION ALE (P<0.001 ) LIMITI: PAZ GIOVANI, NORMOPESO, POCHE NEOPLASIE AMPLIFY G. Agnelli N Engl J Med 2013;369:799-808.
OS: SANGUINAMEN TI MAGGIORI E CLINICAMENTE RILEVANTI. RISULTATI: MAJOR BLEEDING 0.6% APIXABAN, 1.8% ENOXA + TAO RR, 0.31; 95% CI, 0.17 TO 0.55; P<0.001 PER SUPERIORITA APIXABAN NON E INFERIORE ALLA TP C ONVENZIONALE MA SI ASSOC IA C ON MIN ORI SANGU INAMENTI(P<0.001 PER SUPERIORITÀ ) AMPLIFY G. Agnelli N Engl J Med 2013;369:799-808.
2482 pz in studio randomizzato in doppio cieco: Apixaban (2.5 mg e 5 mg 2 vo lte al giorno ) versus placebo in pazienti con TEV che avevano completato 6 o 12 mesi di terapia anticoagulante e nei quali non vi fossero indicazioni precise per continuare o smettere la terapia anticoagulante. OE: ricorrenza del TEV o morte 8.8% in placebo, 1.7% con 2.5 o 5 mg di apixaban (P < 0.001 per entrambi i confronti). AMPLIFY-EXT OS I sanguinamenti maggiori furono 0.5% placebo, 0.2% apixaban2.5 mg e 0.1% apixaban 5 mg. I sanguinament i minori ma clinicamente rilevant i:2.3% placebo, 3.0% apixaban 2.5 mg e 4.2% apixaban 5 mg. Estendere la terapia anticoagulante con apixaban ad un dosaggio pro filattico (2.5 mg/ bid) riduce il rischio di ricorrenza del TEV senza aumentare i sanguinamenti maggiori. Limiti: solo il 15% dei pazienti di questo studio aveva un età > 75 anni e pochi avevano un peso inferiore a 60 kg o un insufficienza renale moderata o severa. G.Agnelli. N Engl J Med 2013;368:699-708.
Primo EINSTEIN-DV T è randomizzato in doppio cieco e confronta differenti dosi di rivaroxaban con il trattamento tradizionale con EBPM e warfarin nel trattamento della TVP. Furono arruolati 543 pazienti con TVP, trattati con 20, 30, 40 mg una volta al giorno per dodici settimane. In confronto con una terapia standard con EBPM seguiti da inibitori della vitamina K. La dose di 20 mg una volta al giorno offre garanzie sufficienti nella riduzione dell estensione e della ricorrenza del TEV. Un altro studio di dose-ranging, ODIXA-DV T, sempre in pazienti con TVP, che valutò le variazioni nella crescita del trombo dopo tre mesi di terapia, misurato con ripetute ultrasonografie venose ed utilizzando soprattutto un trattamento che comprendeva una dose refratta in due somministrazioni al giorno, dimostrò che un trattamento iniziale con un dosaggio di 15 mg due volte al giorno può essere associato ad una migliore risoluzione del trombo. RIVAROXABAN DOSE FINDING
Lo studio EINSTEIN-DV T (3.449 pz) è un trial randomizzato in aperto di non inferiorit à per efficacia e sicurezza del RIVAROXABAN (15 mg BID X 3 set t imane seguito da 20 mg in mo no somministrazione giornaliera per tre, sei o dodici mesi ) versus la terapia tradizionale con enoxaparina (1,0 mg/kg due volte al giorno per almeno cinque giorni) e vitamina K (INR range 2-3) nei pazienti con una T VP acuta e sintomatica senza EP sintomatica. EINSTEIN DVT EXT The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499-510... N Engl J Med 2012; 366 (14): 1287-1297.
L endpoint primario e di efficacia fu il TEV sintomatico e ricorrente, definito dalla T VP o dell ep fatale e non fatale. L endpoint di sicurezza furono i sanguinamenti clinicamente rilevanti. Gli endpoint secondari comprendevano tutte le cause di mortalità, gli eventi vascolari (sindrome coronarica acuta, stroke ischemico, attacco ischemico transitorio o l embolizzazione sistemica) ed il beneficio clinico netto (NCB ). In aggiunta, l analisi degli effetti favorevoli e degli effetti collaterali del trattamento furono studiati in funzione del peso, età, sesso e funzione renale. Per quanto riguarda l ef ficacia, il rivaroxaban ha ampiamente dimostrato di essere non inferiore rispetto all enoxaparina-avk: 2,1% ver sus 3,0%, (HR 0,68; 95% C I 0,44-1,04; p < 0,001) EINSTEIN DVT Criteri di esclusione: fibrinolitici, filtri cavali, Crcl<30, epatite acuta, epatite cronica attiva o cirrosi o un livello di transaminasi 3x alla norma, PAS>180 mmhg o PAD> 110 mmhg, gravidanza, uso concomitante di potenti inibitori del cit P -450 (es ketoconazolo) o induttori (es rifampicina, carbamazepina ), concesso l acido acetilsalicilico 100 mg al giorno o il clopidogrel 75 mg. The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499-510.
EINSTEIN DVT EXT
Rivaroxaban risulta essere non inferiore alla tp standard con EBPM ed TAO ed offre per la prima volta la possibilità dell uso sin dal 1 gg di un solo farmaco per via orale nel trattamento in acuto dell EP. Lo studio EINSTEIN -PE (4.832 pazienti con EP acuta sintomatica senza DV T o con circa il 25% anche DV T sintomatica ) randomizzato, in aperto, di non-inferiorit à rivaroxaban (15 mg bid per 3 set t, seguito da 20 mg/die ) con enoxaparina ed AVK per 3,6,12 mesi l outcome primario di efficacia fu la ricorrenza del TEV mentre il principale outcome di sicurezza furono i sanguinamenti maggiori e minori ma clinicamente rilevanti. L outcome primario di efficacia: 2,1% nel gruppo rivaroxaban ed 1,8% nel gruppo in tp standard, per un HR di 1,12 (95% CI, 0,75-1,68; p=0,003 per non-inferiorità e p=0,57 per la superiorità) EINSTEIN PE - L outcome principale di sicurezza si manifestò in 10,3% nel gruppo rivaroxaban 11,4% nel gruppo in terapia standard (HR 0,90; 95% CI, 0,76-1,07; p=0,23). Un sanguinamento maggiore si manifestò 1,1% nel gruppo rivaroxaban e 2,2% nel gruppo in terapia standard (HR 0,49; 95% CI, 0,31-0,79, p=0,003). The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499-510... N Engl J Med 2012; 366 (14): 1287-1297.
Lo studio RECOVER (2539 pz) è randomizzato, in doppio cieco, con un disegno di non-inferiorità in pz con TEV acuto che erano trattati inizialmente con una terapia anticoagulante parenterale per una media di 9 giorni (da 8 a 11) e quindi posti in trattamento con dabigatran, alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, o con il warfarin (INR 2-3). L end point primario fu l incidenza a 6 mesi di eventi sintomatici e le mortalità. Gli end point di sicurezza: eventi emorragici, SCAo altri eventi avversi o alterazioni epatiche Il trattamento del TEV con una dose di dabigatran di 150 mg x 2 è efficace e sicura come la terapia standard RECOVER Schulman N Engl J Med 2009;361:2342-52.
Nello studio REMEDY i pazienti (2856) con TEV che avevano inizialmente ricevuto una terapia anticoagulante per 3-12 mesi, sono stati randomizzati, con un disegno in doppio cieco, ad assumere dabigatran 150 mg x 2 volte al giorno o con war farin ( INR tra 2.0 e 3.0) per un ulteriore periodo di 6-36 mesi. L end-point di efficacia fu la ricorrenza del TEV sintomatico e della relativa mortalità. 1.8% Dabigatran e 1.3% warfarin (HR 1.44;95% ci 0.78-2.64;p=0.03 per la non inferiorità) REMEDY L end point di sicurezza: sanguinamenti maggiori: 0.9% dabi, 1.8% warfarin (HR 0.52; 95% ci, 0.27-1.01) Un sanguinamento si manifestò in 19% dabigatran, 26% con warfarin (HR 0.71;95% CI, 0.61-0.83). Una SCA in 0.9% con dabigatran ed in 0.2% con warfarin (P=0.02). Il dabigatran pertanto è efficace quanto il warfarin nel trattamento a lungo termine del TEV ed è associato con un rischio ridotto di sanguinamento Schulman. N Engl J Med 2013;368:709-18.
Nello studio RESONATE furono arruolati pazienti (1343) che avevano completato 6-18 mesi di terapia anticoagulante e randomizzati, con un disegno in doppio cieco, al trattamento con dabigatran 150 mg 2 volte al giorno o con il placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. La ricorrenza del Tev si manifestò 0.4% dabigatran e 5.6% placebo (HR 0.08;95% ci 0.02-0.25; p<0.0001). Il principale out come di sicurezza furono i sanguinamenti maggiori (0.39% con dabigatran GE; nessuno con placebo p=0.05) oltre a sanguinamenti minori (5.3% dabigatran 1.8% placebo p=0.001) la mortalità e gli eventi cardiovascolari. RESONATE Un evento cardiovascolare si manifestò nello 0.4% con il dabigatran ed in 0.3% con il placebo. Pertanto la terapia a lungo termine con dabigatran fu associata con una riduzione del rischio relativo del 92% di ricorrenza del Tev e con un basso rischio di eventi emorragici maggiori. Schulman. N Engl J Med 2013;368:709-18.
S tudio r andom izzato doppio cieco di non infer ior ità in paz (8240) con TEV acuto ( T VP e EP) che hanno inizialm ente r icevuto e p a r i na ( e n oxa o E N F p e r 5 gg) a d a s s u m er e e d ox a ban a l l a d o s e d i 6 0 m g m o n o s o m m i ni strazi on e o 3 0 m g d i e ( se cr cl 30-50 m l o peso <60 k g), oppure a r icever e war farin per 3-1 2 m esi. Outcom e di ef ficacia : r ecidiva di TEV sintom atico 3,2% edoxaban, 3,5% War farin ( P<0.001 Per la non infer ior ità) Outcom e di sicurezza: sanguinamenti m aggior i e clinicamente r ilevanti: 8,5% edoxaban e e 10,3% in war farin ( P=o,oo4 per super ior ità ) HOKUSAY 938 p a z c o n E P avev ano d i s f u nzi on e d e l v e n t r i col o d e s t r o e > B NP, la recidiva di TEV è stata 3,3% per edoxaban e 6,2% in warfarin ( HR 0.52; 95% C I, 0.28-0.98) E D OX AB AN È R I S U LTATO N O N I N F E R I OR E A D U N A T E R A P IA S TA N DAR D A N C H E N E I PA Z I E N TI C O N EP S E V E R A, C AU S AN DO S I G N IF I CATI VA MENTE M E N O S A N GUINAMENTI. Buller N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1306638
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