La malattia litiasica delle vie biliari

SCALA DI PREVALENZA DI COLELITIASI NEL MONDO Popolazione Femmine % Maschi % Indiani Pima 75 45 Portogallo 50 20 Cile 50 20 Scozia 33 18.2 Svezia 27 13 Francia 15.2 5.7 Italia 9.4-18.6 6.5-9.5

INDIANI PIMA Pima (il cui vero nome è Akimel O odham) sono gli indiani americani che abitano nella fetta di territorio compreso tra l Arizona centrale e meridionale, negli Stati Uniti, e lo stato del Sonora in Messico. Invece il termine Pima sempra significare la contrazione della frase non so o non capisco pronunciata ripetutamente nella loro lingua nei loro primi contatti con gli europei, probabilmente invece parlanti lo spagnolo. Sampliner RE, Bennett PH, Comess LJ, Rose FA, Burch TA. Gallbladder disease in pima indians. Demonstration of high prevalence and early onset by cholecystography. N Engl J Med. 1970 Dec 17;283(25):1358

PREVALENZA DI COLELITIASI IN ITALIA Studio Maschi % Femmine % GREPCO 8,2 9,4 SIRMIONE 6,7 14,6 MICOL 9,5 18,6 CASTELLANA GROTTE 6,5 12,9

Bilancio dei liquidi nell apparato digerente Secrezioni endogene 7000 ml Succhi: Gastrico, Duodenale, Biliare, Pancreatico 9000 ml Apporto esogeno 2000 ml - 5500 ml DIGIUNO - 2000 ml ILEO - 1300 ml COLON + 200 ml

COMPONENTI DELLA SECREZIONE BILIARE Epatociti Duttuli < 15 µm Interlobular ducts15-100 µm Septal ducts 100-300 µm Segmental ducts 100-300 µm Bile canalicolare BILE CANALICOLARE (70-80%) BILE DUTTULARE/DUTTALE (20-30%) FLUSSO BILIARE 700-800 ml/die

IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILE EPATOCITI Ntcp (BS) K + Na + Oatp ATP MRP2 (GSH,bil.) HCO 3 BSEP ATP Cl - ATP H 2 0 BS PL Chol. ATP ATP mdr1a,b (drugs) mdr2,3 (PL) COLANGIOCITI secretin VIP bombesin HCO 3 CFTR + + Cl - HCO - 3 ATP Cl -(Ca++) AC + ACh H 2 0 AQ1 BILE H 2 0 - - SMS Gastrin

Sono aumentati nei soggetti con litiasi biliare

La bile è una soluzione acquosa nella quale il colesterolo, insolubile in acqua, è veicolato all interno di micelle e vescicole. La presenza delle une o delle altre dipende dalla diluizione della bile e dalla composizione della stessa principalmente in acidi biliari e in fosfolipidi. Esiste una capacità critica di tenere in soluzione il colesterolo da parte degli acidi biliari e dei fosfolipidi, superata la quale la bile diventa supersatura in colesterolo. Il colesterolo in eccesso nella bile può essere tenuto in soluzione in cristalli liquidi; Due fasi: Cristalli di colesterolo monoidrato; Cristalli liquidi. La supersaturazione biliare è il prerequisito per la formazione dei cristalli di colesterolo e della loro successiva aggregazione in calcoli.

Triangolo di Small

Litiasi pigmentaria black stones : polimero insolubile di bilirubina+ carbonato e fosfato di calcio. Si associano ad aumentata emocateresi (sferocitosi, anemia drepanocitica etc) brown stones :bilirubinato di calcio+palmitato di calcio+/-colesterolo. Si associano a frequenti infezioni delle vie biliari. Litiasi colesterolica Colesterolo puro+/- sali di calcio, pigmenti,sali biliari sovrasaturazione della bile colecistica fattori pronucleanti ipomotilità colecistica

PATOGENESI Sovrasaturazione in colesterolo Cristallizzazione del colesterolo Ipomotilità colecistica-intestinale

Litiasi colesterolica FATTORI ASSOCIATI Sesso femminle Età BMI >28 Diete incongrue Ipertrigliceridemia Familiarità Numero di gravidanze MALATTIE ASSOCIATE Diabete Cirrosi epatica Cardiopatia Ischemica Ulcera peptica

CLINICA Litiasi silente: 66-80% asintomatico o sindrome dispeptica Litiasi sintomatica: colica biliare Complicanze

COLICA BILIARE

COLICA BILIARE 1-4 h Dolore continuo di intensità variabile, al fianco destro o in epigastrio, irradiato all angolo scapolare destro o alla spalla destra; può associarsi a nausea e vomito e recede sponatenamente. Un dolore di durata superiore deve far sospettare l insorgenza di una complicanza (colecistite acuta).

DIAGNOSI ANAMNESI!!: nella colica c è insorgenza acuta dei sintomi Esame Obbiettivo Area coledocico-pancreatica di Chauffard Ittero? Segno di Murphy Colecisti palpabile? Segno di Courvoisier-Terrier INDAGINI EMATOCHIMICHE Fosfatasi Alcalina Gamma-GT Transaminasi: ALT, AST (epatite satellite) Amilasi e Lipasi VES, PCR Emocromo con formula (leucocitosi?)

Colecistite litiasica

Manovra di Murphy

COLELITIASI INDAGINE DIAGNOSTICA DI PRIMO LIVELLO ECOGRAFIA

Diagnosi ecografica di colelitiasi triade formazione iperecogena mobile cono d ombra posteriore

DIAGNOSI ECOGRAFICA DI COLELITIASI SENSIBILITA > 95% SPECIFICITA 94-98% LIMITE VISIBILITA CALCOLI : Ǿ 2 mm

DIAGNOSI STRUMENTALE Ecoendoscopia: consente lo studio del coledoco retropancreatico ERCP: se calcoli in coledoco e per la loro rimozione TC? RMN?

COMPLICANZE

IDROPE Asintomatica Colecisti palpabile No ittero

EMPIEMA Escherichia coli, Klebsiella, Streptococcus, Stafilococcus e Clostridi Dolore Febbre e leucocitosi neutrofila No ittero Elevato rischio di perforazione

COLECISTITE ACUTA Dolore >6h Febbre, tachicardia,e tachipnea Leucocitosi neutrofila Contrattura della parete addominale da flogosi del peritoneo parietale

COLECISTITE CRONICA

LITIASI COLEDOCICA Ittero a carattere fluttuante Prurito Colecisti non palpabile Episodi di colangite (Triade di Charcot: dolore, febbre e ittero)

Coledoco Calcoli Cono d ombra

Colestasi Successo Sfinterotomia Endoscopica - Rimozione ostruzione - Posizionamento STENT Dotti biliari dialatati alla Ecografia ERCP Insuccesso TC Colangio- -NMR PTC+ drenaggio o STENT Chirurgia (se indicato)

Da Cancro della Testa del P. = Ostruzione completa Da calcolo =Ostruzione non complet

PANCREATITE ACUTA Pancreatite acuta lieve E caratterizzata da edema interstiziale e raramente focolai di necrosi microscopica. Può essere presente steatonecrosi peripancreatica. Ha decorso clinico favorevole, non presenta insufficienza d organo nè complicanze locali, raramente progredisce in forma severa. Pancreatite acuta severa Nella maggior parte dei casi è di tipo necrotizzante. Si associa a insufficienza d organo e/o complicanze locali quali necrosi, ascesso o pseudocisti. Richiede spesso terapia intensiva.

PANCREATITE ACUTA EPIDEMIOLOGIA Età di comparsa: 40-60 anni Rapporto M/F: 1:0.9 (eziologia biliare M/F 0.6:1) Incidenza: 5-6 nuovi casi/100.000 abitanti

Causes of Acute Pancreatitis Alcohol 30% Gallstone 30-70%

PANCREATITE ACUTA: PATOGENESI Ostruzione del dotto pancreatico (spasmo, edema, fibrosi papilla, per passaggio calcoli) Reflusso biliare nel dotto, lesione dell epitelio, penetrazione nell interstizio Reflusso duodenale (poco probabile) Attivazione intracellulare di enzimi proteolitici

PANCREATITE ACUTA: PATOGENESIA Alcool Meccanismo diretto: assorbito per via sistemica, metabolizzato ed escreto in elevate concentrazioni, può provocare spasmo di Oddi Meccanismo indiretto: alterazioni sul metabolismo lipidico, sulla secrezione enzimatica e sui livelli degli inibitori endogeni delle proteasi

PANCREATITE ACUTA Quadro clinico Dolore Sede: epigastrica-periombelicale con irradiazione agli ipocondri (a barra) e posteriormente al dorso e diffusione frequente ai fianchi (a cintura) Tipo: trafittivo, continuo poco sensibile agli antispastici Caratteristiche: posizione seduta con tronco flesso e ginocchia rialzate Nausea, vomito, distensione addominale Talora tachicardia, lieve iperpiressia

PATOGENESI DEL DOLORE 1) Distensione acuta della capsula pancreatica 2) Irritazione terminazioni nervose simpatiche intraparenchimali e liberazione locale di sostanze algogene 3) Infiltrazione del plesso celiaco da parte di essudato contenente enzimi attivati 4) Distensione dei dotti pancreatici e del coledoco intrapancreatico 5) Ileo paralitico 6) Peritonite chimica PANCREATITE ACUTA

PANCREATITE ACUTA Diagnosi Quadro clinico Es. laboratorio (Leucocitosi, Iperamilasemia lipasemia, Ipo-Calcemia) Rx diretto dell addome Ecotomografia TAC

Esame obiettivo Addome disteso, con dolorabilità alla palpazione Ipoperistaltismo con reazione di difesa Tumefazione addominale palpabile Ascite, versamento pleurico Ittero Manifestazioni cutanee, segno di Cullen (chiazze ecchimotiche periombelicali, segno di Grey-Turner (ecchimosi ai fianchi) Noduli sottocutanei PANCREATITE ACUTA

Manifestazioni cutanee, segno di Cullen (chiazze ecchimotiche periombelicali, segno di Grey-Turner (ecchimosi ai fianchi) Le taches de Bougie o Macchie di Cera = Saponificazione (2 ac grassi + Ca ++ del grasso omentale per la liberazione di enzimi LIPASI

PANCREATITE ACUTA: Imaging Ansa sentinella

Pancreatite Acuta Necrotico- -Emorragica

1) Sedare il dolore PANCREATITE ACUTA Principi di terapia 2) Bloccare l azione degli enzimi pancreatici (anti attivatori enzimatici: Gabesato mesilato) e contrastare l effetto sistemico dei mediatori dell infiammazione 3) Rimpiazzare le perdite caloriche ed elettrolitiche 4) Prevenire e trattare le complicanze locali (atb) e sistemiche Emodinamiche (Shock settico!!)

La Pancreatite Cronica (Manuale UNIGASTRO ed 2016-18

Definizione La pancreatite cronica (PC) è una malattia irreversibile, nella quale infiammazione e fibrosi portano ad una progressiva riduzione sia della componente acinare che endocrina del pancreas con graduale deterioramento delle funzioni dell organo. La patogenesi della PC non è completamente chiarita, a causa del suo carattere multifattoriale. Tuttavia la pancreatite acuta (PA) rappresenta in genere l evento iniziale indispensabile per dare l avvio ai processi che porteranno alla cronicizzazione. La progressione della malattia determina un aumento della fibrosi, a carattere segmentario o diffuso. Maldigestione/Malassorbimento (steatorrea) e diabete, compaiono per la inevitabile compromissione delle componenti acinare ed endocrina.

La malattia, pur uniforme nello stadio avanzato, presenta una dinamica evolutiva del tutto differente sia per patogenesi che per presentazione clinica, prevedendo una diversa gestione terapeutica (tabella1). TIPO DI MALATTIA Associata a stenosi della papilla di Vater secondaria a: - litiasi biliare - disfunzione primitiva (SOD) Stenosi duttali secondarie ad episodi di pancreatite acuta severa (con necrosi ghiandolare) Paraduodenale Autoimmune Associata a tumori a lenta crescita - della papilla di Vater - neuroendocrini - tumori mucinosi intraduttali papillari secernenti (IPMN) Associata a mutazioni dei geni - CFTR - PRSS1 (codoni 122 e 29) - SPINK1 (codoni 16,22,23) Associata a pancreas divisum MECCANISMO FISIOPATOLOGICO Ostruzione sul sistema duttale pancreatico Ostruzione sul sistema duttale pancreatico Infiammazione di un pancreas eterotopico presente all interno della parete duodenale Anticorpi reagenti contro strutture acinari/duttali pancreatiche Ostruzione sul sistema duttale pancreatico Alterazione della composizione del succo pancreatico auto-inibizione della tripsina Alterazione dell inibitore secretorio pancreatico della tripsina (PSTI) con inibizione della tripsina Ostruzione parziale sul sistema duttale pancreatico per incompetenza dello sfintere della papilla minor

EPIDEMIOLOGIA, EZIOLOGIA, FATTORI DI RISCHIO L esordio della PC avviene generalmente tra la quarta e quinta decade d età, colpisce prevalentemente il sesso maschile con un rapporto M/F di 3:1. L incidenza è stata stimata intorno a 10-15 nuovi casi/100.000 ab./anno e risulta essere in costante aumento. La forma ereditaria/familiare e, in generale, le forme associate ad alterazioni genetiche, si caratterizzano per la giovane età dei pazienti. I fattori di rischio sono rappresentati dall abuso di bevande alcoliche (vino, birra, superalcolici) e dal fumo di sigaretta. Gli squilibri dietetici giocherebbero un ruolo secondario. L abuso etilico è riconosciuto come associato alla malattia nel 40% dei pazienti affetti da PC, è dosedipendente e correlato al tempo di esposizione, mediamente di 15-20 anni.

I fattori di rischio sono tuttavia molteplici e la classificazione TIGAR-O (Tabella) è quella più comunemente utilizzata per identificare i fattori di rischio di PC. TOSSICO METABOLICI (T) Alcol, Fumo di sigaretta Ipercalcemia Iperparatiroidismo Iperlipemia (rara) Insufficienza renale cronica da iperparatiroidismo secondario Farmaci (Fenacetina), Composti tossici (es. DBTC) IDIOPATICI (I) Esordio giovanile/esordio tardivo Tropicale pancreatite cronica tropicale (calcifica) diabete con pancreas fibrocalcifico GENETICI (G) Autosomica dominante da mutazioni del gene PRSS1 (codoni 29 e 122) Autosomica recessiva da mutazioni del gene della fibrosi cistica (CFTR) da mutazioni del gene SPINK1 (codoni 16,22,23) da mutazioni del gene dell 1 -antitripsina (possibile) AUTOIMMUNI (A) Isolata (non associata ad altre m. autoimmuni) Associata ad altre malattie autoimmuni Sindrome di Sjögren Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Cirrosi biliare primitiva PANCREATITE RICORRENTE E SEVERA (R) Post-necrotica (Pancreatite acuta severa) Pancreatite ricorrente Ischemica Post-irradiazione OSTRUTTIVI (O) Pancreas divisum Disordini dello Sfintere di Oddi (SOD, controversa) Ostruzione del dotto pancreatico (neoplasia) Distrofia cistica della parete duodenale Post-traumatica (stenosi cicatriziale del dotto)

PATOGENESI La patogenesi rimane ancora non ben definita, perché multifattoriale. Una sorta di precipitazione di aggregati (cosiddetti plugs), causati da una ipersecrezione proteica, non compensata da una adeguata produzione intraduttale di bicarbonati, rappresenterebbe il substrato che consente al calcio di precipitare. Ne derivano multiple ostruzioni intraduttali, dalle quali origina l infiammazione e, conseguente fibrosi, che portano alla progressiva atrofia, non solo del tessuto acinoso esocrino, ma anche in fase tardiva di quello endocrino (isole di Langherans) (Figura 1). Figura 1 (da Muniraj et al, 2014)

Tra le varie ipotesi patogenetiche, Whitcomb ha recentemente (2013) proposto un modello patogenetico a due fasi (hits): il primo hit è rappresentato da un episodio di PA che attraverso l attivazione del sistema immunitario dà inizio al danno pancreatico; il secondo hit risulterebbe in una alterazione della normale risposta infiammatoria, in quanto comporta una prolungata attivazione delle cellule stellate pancreatiche, con irreversibile esito verso la fibrosi (Figura 2). Figura 2 (da Muniraj et al, 2014)

La litiasi biliare rappresenta comunque la causa più frequente di PA, attraverso un meccanismo ostruttivo a livello della papilla di Vater. Pancreatite Autoimmune La pancreatite autoimmune (PAI) interessa meno del 5% dei pazienti con PC ed esistono due forme differenti: tipo 1, con intensa infiltrazione di plasmacellule e linfociti T CD4+ che esita in fibrosi e sclerosi dell organo. Le plasmacellule esprimono sulla superficie IgG4 che aumentano nel siero, anche se questo non implica un loro ruolo specifico nella patogenesi, prevalentemente cellulo-mediata; tipo 2 che interessa unicamente il pancreas, compare nel giovane e non si associa ad aumento di IgG4. In entrambe le forme, la compromissione morfologica può essere diffusa o segmentaria e si associa alle stenosi multiple dei dotti intrapancreatici.

CLINICA Il dolore, a partenza epigastrica, è il sintomo principale nella PC e viene riferito continuo, con irradiazione ad entrambi gli ipocondri ( a barra ), anche posteriormente ( a cintura ). Si esacerba dopo il pasto, specie se accompagnato da bevande alcoliche e si può associare a nausea e vomito. La patogenesi del dolore è multifattoriale: l aumentata pressione del succo all interno dei dotti, stenosi da concomitante o pregressa infiammazione, la compressione delle terminazioni nervose da parte di cisti da ritenzione (Figura 3). Con la progressiva disfunzione ghiandolare sia esocrina che endocrina. Nelle fasi più avanzate, si manifestano i segni/sintomi del malassorbimento secondario a maldigestione e il diabete. Figura 3 (da Muniraj et al, 2014)

Le complicanze che si possono avere durante le riacutizzazioni di PC sono riportate nella Tabella Lesioni cavitarie Ostruzione duodenale Ittero Emorragia digestiva da varici esofagee Ascite pancreatica Adenocarcinoma pancreatico Pseudocisti quale esito di necrosi pancreatica; Cisti da ritenzione Stenosi del lume da estensione dell infiammazione della parete duodenale Stenosi del coledoco intrapancreatico da fibrosi ghiandolare Secondarie ad ipertensione distrettuale per trombosi della vena splenica Secondaria a rottura del sistema duttale pancreatico per pancreatite acuta Verosimilmente secondario a infiammazione cronica

DIAGNOSI BIOUMORALE La limitata sensibilità e specificità degli attuali esami bioumorali non permette una diagnosi certa di PC. Amilasemia e Lipasemia permettono solo la diagnosi in caso di riacutizzazione della malattia. Tuttavia il laboratorio può essere utile per testare l insufficienza sia esocrina che endocrina del pancreas. La maldigestione dei grassi può essere misurata con la determinazione dei grassi fecali nelle 24 h, per altro di limitato impego clinico per la complessità della procedura. Più specifica e sensibile è la determinazione dell Elastasi-1 fecale: funzione esocrina normale per valori superiori a 200 g/g feci; lieve insufficienza esocrina per valori compresi tra 100 e 200 g/g feci; severa insufficienza per valori inferiori a 100 g/g feci. La funzione endocrina può essere valutata inizialmente con una determinazione delle glicemie post-prandiali; mentre la curva da carico di glucosio con determinazione di glicemia, insulinemia e C-peptide permette di valutare la riserva insulinica e una eventuale insulinoresistenza.