100 anni di esperimenti su animali di laboratorio per studiare la relazione fra restrizione calorica senza malnutrizione e incidenza del cancro

100 anni di esperimenti su animali di laboratorio per studiare la relazione fra restrizione calorica senza malnutrizione e incidenza del cancro Moreschi C Rous P Lavik PS Tannenbaum Carrol KK Kritchevski Boissonneault Roggeri BA Klurfeld DM... Colman RJ 1909 Immunitaetsforsch 1914 J. Exp. Med. 1943 Cancer Res. 1944 Cancer Res 1971 Lipids 1984 Cancer Res. 1986 JNCI 1987 Bio. Biophys. Acta 1989 Int. J. Cancer 2009 Science

Influenza del regime calorico e lipidico nella cancerogenesi chimica sulla cute del topo Introito calorico %Grassi Incidenza % Basso Bassa 0 Basso Alta 28 Alto Bassa 54 Alto Alta 66 Lavik e Baumann 1943

Ad libitum diet 27.6 years of age Calorie restriction

Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys Ricki J. Colman et al. Science July 2009

DIANA-1: 312 volunteers 50 to 65 yrs Serum testosterone 104 women with high testosterone level Baseline (blood & 24h urine) random Dietary intervention group (52 women) Control group (52 women) Blood & 24 h urine sample at 5 months

DIANA-1: Distributzione delle partecipanti secondo il cambiamento del rapporto testosterone/shbg nel corso dell intervento alimentare TESTOSTERONE / SHBG AUMENTATO DDIMINUITO DEL 1-33% >33% TOTAL GRUPPO CONTROLLO 20 24 5 49 GRUPPO INTERVENTO 2 21 27 50 Gruppo di intervento secondo il cambiamento di peso 4.5 Kg or + (media 5.8) - 4 14 18 3.4 to 4.4 Kg (media 4) - 7 9 16 3 Kg or less (media 2.2) 2 10 4 16

Circonferenza vita e rischio di cancro nelle infermiere americane Zhang, Circulation 2008 85 cm

Rischio di morire di cancro delle infermiere americane secondo il sovrappeso e il rapporto vita/fianchi. Zhang (NHS) Circulation 2008

Fattori ormonali e metabolici che influenzano il rischio di cancro mammario Sindrome metabolica Insulina Stato infiammatorio Sovrappeso Fattori crescita Carcinoma mammario Vita e sue recidive sedentaria Androgeni & estrogeni Dieta occidentale Consumo di alcol

RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN FUNZIONE DEL NUMERO DI FATTORI DI SIDROME METABOLICA 3 2.6 (1.5-4.6) RR 2,5 2 1.9 (1.1-3.2) * 1,5 1 0,5 * RR * = limite di confidenza inferiore >1 0 0 1-2 fattori 3-5 fattori Fonte: Progetto ORDET (postmenopausa). Agnoli et al. 2009

3 HR =2.65 (1.61-4.36) 2,5 2 Aggiustamento 1,5 1 multivariato + BMI + E2 0,5 0 1 2 3 4 Quartile WHI-OS Gunter JNCI 2009: 835 casi incidenti di cancro mammario postmenopausali RR di cancro mammario secondo i livelli plasmatici di insulina

Il rischio di recidiva aumenta con I livelli di insulina nel siero

Studi prospettici su testosterone sierico postmenopausale e cancro mammario Trend P=0.003 P= 0.4 P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.005 P<0.001 P<0.001

Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori a seconda del livello di testosterone in 194 pazienti postmenopausali operate per CM (97) 100 (97) (86) (76) (65) Survival % 75 50 (81) (61) (43) (38) (7) Testosterone < 0.40 ng/ml (25) 25 Testosterone 0.40 ng/ml (5) 0 Log - rank test: P = 0.004 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Follow-up (y) NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse, regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancer at non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)

Rischio di carcinoma mammario (ORDET) e di recidive (DIANA-2) in presenza di sindrome metabolica e di testosterone alto 7 6 * 5 4 3 2 * * incidenza recidive 1 * 0 Sindrome Met NO SI NO SI Testosterone basso basso alto alto * = limite di confidenza inferiore >1

Dieta ipercalorica Radicali Insulina IGF-I PDGF liberi GHR IGF-R MUTAZIONI X PROLIFERAZIONE

Fattori di crescita Recettori Trasduzione Traduzione Trascrizione

(Proto)Oncogeni sono geni che codificano per Fattori di crescita: es SIS (da simian sarcoma virus) PDGF Recettori tirosin chinasici di fattori di crescita es. PDGFR, EGFR, VEGFR Trasduttori del segnale tirosinchinasici, es. SRC (da sarcoma retrovirale del pollo), Abl Trasduttori del segnale serinchinasi-treoninchinasi es. RafK, CDK, mtor Fattori di trascrizione es. MYC (da mielocitomatosi virale)

Antioncogeni o geni oncosopressori Mentre per attivare un oncogene è sufficiente che uno dei due alleli sia attivato, per disattivare un oncosopressore è in genere necessario disattivare entrambi gli alleli (es. Rb, BRCA, APC, PTEN, ). Fanno eccezione alcune mutazioni di p53, in cui la proteina alterata ostacola la funzione dell allele sano

Via MAPK (mitogen aktivated protein kinase) già ERK (extracellular signal-activated kinase) EGF e altri fattori di crescita attivano EGFR che si autofosforila consentendo l attracco di GRB2 che attiva SOS, che a sua volta consente a RAS di liberarsi da GDP e legarsi a GTP che lo attiva consentendogli di attivare RAF* che fosforila MEK che a sua volta fosforila MAPK attivandola e consentendole di migrare nel nucleo. MAPKKK MAPKK MAPK**: -fosforila RSK (40S Ribosomal S6 Kinase) che fosforila la proteina S6 attivando la trascrizione di mrna -fosforila MNK che fosforila CREB -fosforila MYC, tutti fattori di trascrizione -fosforila JUN *Il sorafenib è un inibitore di RAF ** sono noti almeno 6 gruppi di MAPK

La restrizione calorica stimola la chinasi attivata da AMP Insulina, IGF-I, EGF IR,IGF1R, EGFR. RAS NF1 LKB1 AMP/ATP PI3K Restrizione PIP3 PTEN ERK MAPK calorica AMPK PDK1 AKT Metformina p53 p21 CD1/CDK GSK3β TSC MYC TNFα mtor S6K Rb Rb-P HIF VHL WNT VEGF, PDGF, TGF glicolisi

Revisione sistematica della letteratura scientifica su alimentazione e cancro del Fondo Mondiale per la Ricerca sul Cancro (WCRF 2007) www.dietandcancer report.org

WCRF 2007: Istruzioni nutrizionali per la prevenzione del cancro e delle sue recidive: Mantenersi snelli per tutta la vita Praticare quotidianamente esercizio fisico Limitare cibi ad alta densità calorica ed evitare bevande zuccherate Basare l alimentazione quotidiana prevalentemente su cibi di provenienza vegetale con un ampia varietà di cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta Limitare in consumo di carni rosse ed evitare il consumo di carni conservate Limitare il consumo di bevande alcoliche Limitare il consumo di sale e cibi conservati sotto sale, ed evitare cereali e legumi conservati in ambienti umidi Meglio non usare integratori alimentari Allattare i figli Le stesse regole valgono per chi ha avuto un cancro

EPIC: aumento di peso in età adulta e cancro mammario 3.06 3,5 3,0 2.50 2.67 2,5 Relative Risk 2,0 1,5 1,0 1.00 1.20 1.49 0,5 0,0 +/-2 kg 2-15 kg >15 kg no yes Current hormone use Weight gain (kg) Lahmann, Berrino et al. Br J Cancer 2005, 93:582-9

MS associated diseases Diabetes CVD Cancer: Metabolic Alzheimer syndrome Liver Colon Breast Prostate Endometrium Pancreas Kidney Osteoarthritis Gallstone disease Prostatic hyperplasia NAFLD Cirrhosis

WINS, Women Initiative on Nutrition Study Chlebowsky 2005 (ASCO), 2006 (JNCI) N di pazienti N. di randomizzati recidive RR p Intervento 975 96 Controllo 1462 181 0.76 0.034» ER positive 0.85 0.277» ER negative 0.58 0.018» ER - & PR - 0.44 0.004

WINS: Women Initiative on Nutrition Study

WHEL, Women Healthy Eating & Living Pierce 2007 (JAMA) N. di pazienti N. di randomizzati recidive RR p Intervento* 1537 256 Controllo 1551 262 0.96 0.63 * Riduzione dei grassi e aumento di frutta e verdura» ER+ & PR+ 0.92» ER - & PR - 1.13 P interazione 0.88

WINS: grammi di grasso al giorno 60 50 40 30 20 Interv. Contr. 10 0 Base line 12 24 36 48 60 mesi Riduzione dei grassi (Interv.- Controllo) = - 8.0 % delle calorie Cambiamento di peso (Interv Controllo) = - 2.7 Kg

WHEL: energia da grassi % 35 30 25 20 15 10 Interv. Contr. 5 0 Base line 12 24 36 48 72 mesi Cambio di peso: +1.1-0.1 Kg

La restrizione calorica stimola la chinasi attivata da AMP Insulina, IGF-I, EGF IGF1R, EGFR. RAS NF1 LKB1 AMP/ATP PI3K Restrizione PTEN ERK MAPK calorica AMPK AKT Metformina p53 TSC p21 TNFα mtor CD1/CDK GSH3β HIF VHL WTN VEGF, PDGF, TGF

L acido ellagico (fragole, mirtilli, melograno, noci) inibisce l espressione di EGFR

Luteolina (tarassaco, rosmarino inibisce la fosforilazione di ERK e di AKT Quercetina (cipolle, mele ) attiva PTEN Apigenina, curcumina, antocianidine inibiscono MAPK Polifenoli della cannella inibiscono IGF-IR, ERK e COX-2

Studi randomizzati di chemioprevenzione con sostanze alimentari Studio tumori sostanze risultato bersaglio CARET polmone β-carotene + retinolo +28% ATBC polmone β-carotene +18% SELECT prostata Vitamina E +13% WHI colonretto Ca + Vit D + 8% Linxian tutti i tumori Mo + Vit C + 6% SELECT prostata Selenio + 4% SUVIMAX tutti (donne) basse dosi di Vit &Min + 4% Linxian tutti i tumori Zn + Retinolo = ATBC polmone Vitamina E -1% PHS tutti i tumori β-carotene - 2% Linxian tutti i tumori Se + βcar + Vit E - 7% SUVIMAX tutti (uomini) basse dosi di Vit &Min -31% giallo = p < 0.05

Studi randomizzati di chemioprevenzione con sostanze alimentari Studio tumori sostanze risultato bersaglio CARET polmone β-carotene + retinolo +28% NPSC pelle Selenio +25% ATBC polmone β-carotene +18% SELECT prostata Vitamina E +13% WHI colonretto Ca + Vit D + 8% Linxian tutti i tumori Mo + Vit C + 6% SELECT prostata Selenio + 4% SUVIMAX tutti (donne) basse dosi di Vit &Min + 4% Linxian tutti i tumori Zn + Retinolo = ATBC polmone Vitamina E -1% PHS tutti i tumori β-carotene - 2% Linxian tutti i tumori Se + βcar + Vit E - 7% SCPS pelle retinolo -26% SUVIMAX tutti (uomini) basse dosi di Vit &Min -31% giallo = p < 0.05

Pattern alimentari prevalentemente vegetariani e carcinoma mammario 1 Autore Studio pattern Rischo Relativo Sieri 2004 ORDET salad-olive 0.66 (0.46-0.94) Mannisto 2005 NLSC vegetable 0.90 SMC 0.91 Velie 2005 BCDDP traditional 0.78 (0.65-0.95) Fung 2005 NHS prudent 0.62 (0.45-0.88) Ronco 2006 Montevideo healthy 0.46 (0.31-0.69) Cui 2007 Shanghai veg-soy 1.00 Hirose 2007 HERPACC prudent 0.73 (0.54-0.96) Murtaugh 2008 FCBSS mediterranean 0.54 (0.37-0.90) Wu 2009 Asian-American veg-soy 0.72 (0.54-0.96) mediterranean 0.65 (0.46-0.95) Cottet 2009 EPIC-E3N mediterranean 0.85 (0.75-0.95)

Pattern alimentari e carcinoma mammario nelle donne Americane-siatiche Legumi, verdure, cavoli, tofu, latte di soia Carni, patate, farine raffinate, fritti etnici 2,5 2 1,5 1 RR RR WHR 0,5 0 0 1 2 3 4 5 6+ P trend = 0.0005 Wu AH 2009 AJCN 89:1145

Dieta mediterranea e cancro mammario Cereali +legumi +verdure +frutta +pesce +M/P carni latte e formaggi zuccheri alcol = 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0-3 4 5 6 7 8+ Indice mediterraneo P trend=0.009 Wu AH 2009 AJCN 89:1145

Rischio di recidiva nei pazienti operati di cancro del colon localmente avanzato Aggiustato x sesso, età, T, N, perforazione, ostruzione, stato generale, braccio di trattamento, cambiamento di peso, attività fisica e calorie (Meyerhardt 2007) 3 2,5 2 * * RR=2,9 (1,7-4,1 1,5 1 Ptrend = 0.005 0,5 0 1 2 3 4 5 Intensità di pattern alimentare occidentale

Correlazioni con: Pattern prudente Altre verdure 0.72 Verdure a foglia 0.71 Verdure verdi 0.67 Crocifere 0.65 Legumi 0.56 Frutta 0.55 Condimenti leggeri 0.48 Pomodoro 0.46 Pesce 0.46 Aglio 0.39 Pollo 0.37 Succo di frutta 0.35 Cereali integrali 0.32 Vino 0.19 Condimento x insalata 0.19 Patate 0.17 Patate fritte -0.17 Té 0.16 Zuppe con panna 0.16 Bevande zuccherate -0.15 Pattern occidentale Formaggi grassi 0.67 Formaggi magri 0.64 Cereali raffinati 0.60 Carni rosse 0.53 Dolci Condimenti grassi 0.53 0.51 Margarina 0.50 Carni conservate 0.45 Patate 0.45 Maionese 0.35 Patate fritte 0.37 Pomodoro 0.36 Salatini 0.36 Burro 0.33 Uova 0.30 Noci (Nuts) 0.30 Caffè 0.29 Bevande zuccherate 0.29 Pizza 0.26 Zuppe con panna 0.25 Birra 0.22 Condimento x insalata 0.19

WCRF 2007: Evitare bevande zuccherate Limitare le bevande alcoliche Limitare i cibi ad alta densità calorica Basare l alimentazione quotidiana prevalentemente su un ampia varietà di cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta Limitare le carni rosse Limitare sale e cibi conservati sotto sale Evitare le carni conservate

Il Tao, di cui si può parlare, non é l eterno Tao il principio del Cielo e della Terra Il Tao non può essere compreso, perchè è infinito, mentre la mente dell uomo è finita Non possiamo comprenderlo, come non possiamo comprendere la realtà perchè troppo complessa, ma possiamo farne esperienza Del Tao si possono conoscere le manifestazioni, ma del Tao stesso si può solo fare esperienza. Non dobbiamo cercare il Tao come fosse un tesoro, è solo percependo noi stessi come parte del Tao, un riflesso del principio universale, che lo troviamo Dalla traduzione di Rosenthal