MINI SCHEDA HTA RIVAROXABAN (XARELTO ) INDICAZIONE TROMBOSI VENOSA PROFONDA

1/9 MINI SCHEDA HTA RIVAROXABAN (XARELTO ) INDICAZIONE TROMBOSI VENOSA PROFONDA Nome Commerciale XARELTO Principio Attivo Rivaroxaban Ditta Produttrice Bayer S.p.a. ATC B01AF01 Formulazione Compresse rivestite Dosaggio 15 20 mg Categoria Terapeutica Indicazione oggetto di valutazione Classificazione ai fini della rimborsabilità Antitrombotici Inibitori diretti del fattore Xa Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP recidivante e dell embolia polmonare (EP) dopo TVP acuta nell adulto Classe di rimborsabilità A-PHT Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'aifa. Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR). Classificazione ai fini della fornitura Prezzo SSR* 1 cpr da 15 20 mg: 1,87 Registro AIFA SI L eleggibilità del paziente prevede una diagnosi di prevenzione della TVP recidivante dopo TVP prossimale acuta nell'adulto o prevenzione dell'ep dopo TVP prossimale acuta nell'adulto. Inoltre il paziente deve aver ricevuto diagnosi confermata mediante esame ecodoppler arti inferiori nelle 48 ore precedenti o terapia con Eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata o fondaparinux. *Prezzo massimo di cessione ospedaliera incluse riduzioni temporanee, al lordo degli accordi negoziali (payment by result per i primi tre mesi di trattamento) e del pay-back. Prezzo al netto dell IVA 10%

2/9 Parere CTRF Rivaroxaban risulta avere un profilo di efficacia e sicurezza paragonabile alla terapia standard (EPBM + AVK). Nello studio EINSTEIN -DVT, condotto su pazienti con TVP acuta e sintomatica è stata dimostrata la non inferiorità di rivaroxaban verso terapia standard per l end-point primario (percentuale di eventi di tromboembolismo venoso sintomatico recidivante misurata al sesto mese) e secondario (beneficio clinico netto). L endpoint primario si è verificato nel 2,1% dei casi per rivaroxaban vs. 3,0% per enoxaparina + AVK. Inoltre lo studio EINSTEIN - Extension ha dimostrato che quando il trattamento viene continuato fino a 6 mesi, rivaroxaban è efficace nel prevenire recidive, rispetto al placebo con un rischio di sanguinamento accettabile. Studi e linee guida evidenziano che i pazienti in terapia standard con EPBM ed AVK sono fuori dal range terapeutico INR per circa il 40% della durata del trattamento ed esiste una forte associazione tra il tempo fuori range ed il rischio di sanguinamenti (anche maggiori) e di eventi tromboembolici. Il trattamento con rivaroxaban, anche alla luce di questo, rappresenta quindi una valida alternativa terapeutica. Tuttavia si evidenzia che rimane la problematica della mancanza di un antidoto e di un test standardizzato per il monitoraggio dell attività del farmaco. La terapia con rivaroxaban è più costosa se confrontata con la terapia standard EBPM + warfarin, con un costo per 7 mesi di terapia di circa 475, rispetto ai circa 162 per la terapia standard. La terapia con rivaroxaban diventa economicamente conveniente se viene, invece, confrontata con gli schemi con sola EBPM: se si considerano 4 mesi di terapia con sole EPBM il costo di terapia è di circa 1000. In conclusione Efficacia: sovrapponibile rispetto alla terapia standard (EPBM + AVK). Sicurezza: profilo sovrapponibile rispetto alla terapia standard (EPBM + AVK). Costo: molto superiore se confrontato alla terapia standard EBPM + warfarin, inferiore se confrontato con gli schemi con sola EBPM.

3/9 Meccanismo d azione e posologia Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale [1]. L inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine. La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata della terapia deve essere personalizzata dopo un attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico. La durata breve della terapia (almeno 3 mesi) dev essere basata su fattori di rischio transitori (ad es. un intervento chirurgico recente, come pure un trauma od un immobilizzazione), mentre una durata più lunga dev essere basata su fattori di rischio permanenti o TVP idiopatica o EP. Efficacia Lo studio EINSTEIN-DVT [2] di non inferiorità è uno studio di fase III, multicentrico e randomizzato, in aperto, che ha comparato l efficacia e la sicurezza di rivaroxaban con la terapia standard, consistente in enoxaparina somministrata in associazione con antagonisti della vitamina K (AVK), in pazienti con TVP acuta e sintomatica. I pazienti hanno ricevuto 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno nelle prime 3 settimane di trattamento. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno, per la restante durata del trattamento. Lo studio EINSTEIN - Extension [2] è uno studio di superiorità di fase III, in doppio cieco, in cui i pazienti con confermata TVP sintomatica o embolia polmonare e che avevano ricevuto il trattamento con rivaroxaban o warfarin per almeno 6 mesi, sono stati randomizzati a ricevere rivaroxaban (20 mg al giorno) o placebo. Nello studio EINSTEIN-DVT [2], i pazienti sono stati trattati complessivamente per 3, 6 o 12 mesi, mentre nello studio EINSTEIN - Extension [2] i pazienti sono stati trattati per 6 o 12 mesi. La decisione circa la durata del trattamento è stata fatta dal ricercatore e si è basata sul profilo di rischio del paziente. In entrambi gli studi sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario. L endpoint di efficacia primario era la percentuale di eventi di tromboembolismo venoso sintomatico recidivante misurata al sesto mese, definito come l insieme di TVP recidivante e EP fatale o non fatale. L endpoint di efficacia secondario era la mortalità per qualsiasi causa, gli eventi vascolari e il beneficio clinico netto, definito come endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori. Lo studio evidenzia inoltre che, per i pazienti trattati con la terapia standard (AVK + EPBM), la percentuale media di tempo trascorso all interno del range terapeutico ( INR da 2.0 a 3.0) è stata del 57.7%.

4/9 Tabella 1. Dati di efficacia. Studio EINSTEIN- DVT [2] EINSTEIN- Extension [2] Trattamento sperimentale (numero pazienti) Rivaroxaban: 15 mg/bid per tre settimane 20 mg/die per: 3, 6 o 12 mesi. (1731) Rivaroxaban: 20 mg/die per: 6 o 12 mesi. (602) Comparator (numero pazienti) Enoxaparina (1 mg x kg/bid ) per almeno 5 giorni seguita da un antagonista della vitamina K per 3,6 o 12 mesi (1718) Placebo per 6 o 12 mesi (594) End-point End-point primario: % eventi di tromboembolismo venoso recidivante al 6 mese. End-point secondario : beneficio clinico netto al 6 mese (%) End-point primario: % eventi di tromboembolismo venoso recidivante al 6 mese. End-point secondario : beneficio clinico netto al 6 mese (%) Risultato Dimostrata la non inferiorità di rivaroxaban per l end-point primario e secondario (beneficio clinico netto). 2,1% per rivaroxaban vs. 3,0% per enoxaparina + AVK. HR: 0,68; IC 95%: 0,44 1,04; (p< 0,001). 2.9% per rivaroxaban vs 4.2 per enoxaparina + AVK. HR: 0,67; IC 95%: 0,47 0,95, (p = 0,03). Dimostrata la superiorità di rivaroxaban per l end-point primario e secondario (beneficio clinico netto). 1,3% per rivaroxaban vs. 7,1% per placebo; HR: 0,18; IC 95%: 0,09-0,39 (p<0,001). 2,0% per rivaroxaban vs. 7,1% per placebo; HR: 0,28; IC 95% 0,15-0,53 (p<0.001). Sicurezza Nello studio EINSTENT-DVT [2], l incidenza degli eventi avversi emergenti nel trattamento (escludendo sanguinamento e tromboembolismo venoso ricorrente) era comparabile tra i gruppi di trattamento ed era valutato da lieve a moderato. I più comuni eventi sono stati: nasofaringiti, mal di testa, epistassi e dolore alle estremità. Non sono state riportate differenze rilevanti tra i due trattamenti in termini di eventi avversi severi. Eventi vascolari si sono verificati nel 0,7% con rivaroxaban e nel 0,8% con il comparatore (p = 0.55). Nello studio EINSTENT-Extension [2], l incidenza degli eventi avversi emergenti nel trattamento (escludendo sanguinamento e tromboembolismo venoso ricorrente) era comparabile tra i gruppi di trattamento (complessivamente inferiore rispetto allo studio EINSTEIN-DVT). Nello studio EINSTEIN-Extension, l incidenza delle emorragie maggiori sopravvenute durante il trattamento è stata molto bassa: 0,7% nel gruppo con rivaroxaban verso 0% con placebo (p=0,1121).

5/9 L incidenza delle emorragie maggiori e di quelle non maggiori ma clinicamente significative è stata più elevata nel gruppo con rivaroxaban (6,0%) che nel gruppo con placebo (6,0% vs 1,2%; HR: 5,185, IC 95% 2,307-11,652). Analogamente, l'incidenza di emorragie non maggiori ma clinicamente rilevanti era maggiore nel gruppo rivaroxaban (5,4%) rispetto al gruppo con placebo (1,2%). Linee guida Le Linee Guida dell ACCP aggiornate al 2012 citano rivaroxaban tra le opzioni terapeutiche sia per il trattamento della fase acuta della TVP che per la prevenzione a lungo termine degli eventi trombotici recidivanti [3]. I criteri indicati per la scelta del trattamento sono l accettazione da parte del paziente delle iniezioni quotidiane con le eparine a basso peso molecolare, la possibilità per il paziente di sottoporsi al monitoraggio dei parametri della coagulazione per il trattamento con il warfarin e i costi del trattamento. In particolare, in pazienti con TVP senza cancro, viene raccomandata la terapia con AVK rispetto a quella con EBPM per la terapia a lungo termine (livello di raccomandazione 2C ). Per i pazienti che non sono trattabili con AVK viene raccomandata la terapia a lungo termine con EBPM rispetto a quella con dabigatran o rivaroxaban (livello di raccomandazione 2C). In pazienti con TVP e cancro, vengono raccomandate le EBPM rispetto alla terapia TAO (livello di raccomandazione 2B). Le linee guida evidenziano che il trattamento della TVP con dabigatran o rivaroxaban potrebbe rivelarsi essere associato a migliori risultati clinici della terapia con TAO e/o EBPM ma che tuttavia al momento della stesura di queste linee guida (ottobre 2011) non erano disponibili studi post-marketing di sicurezza. Pertanto, data la scarsità di dati attualmente disponibili ed il fatto che stanno rapidamente emergendo nuovi dati, viene data una raccomandazione debole a favore di AVK e EPMB rispetto a dabigatran e rivaroxaban, e non viene fatta alcuna raccomandazione a favore di uno dei nuovi agenti rispetto all'altro. Per quanto riguarda la durata della terapia della TVP le linee guida raccomandano: - per i pazienti con TVP associata ad un fattore di rischio reversibile una TAO breve (3-6 mesi), dato il minor rischio di recidiva cui sono sottoposti; - per i pazienti con TVP associata ad un fattore di rischio persistente (trombofilia ereditaria, malattia neoplastica) o idiopatica (compresa la sindrome APA/LAC primaria) possono giovarsi di TAO più prolungata (1 anno) o anche protratta a tempo indeterminato; tuttavia una tale decisione deve essere improntata dalla prudenza, considerando che non tutte le condizioni trombofiliche hanno la stessa penetranza clinica e che il rischio di emorragie maggiori è pari al 3% per anno e di emorragie cerebrali pari allo 0.5% per anno. Le linee guida sottolineano infine che negli studi si è osservata una forte relazione tra il tempo trascorso nel range terapeutico (TTR) e il rischio di sanguinamento o di eventi tromboembolici. Questo rischio aumenta durante il tempo in cui i pazienti hanno dei valori INR fuori range. Report di HTA Sia il NICE che l agenzia scozzese (SMC) raccomandano l utilizzo di rivaroxaban come opzione per il trattamento della TVP e della prevenzione della TVP recidivante e dell embolia polmonare dopo diagnosi di TVP acuta nell adulto [4,5].

6/9 HAS France [6] non ha attribuito a rivaroxaban, utilizzato per l indicazione in esame, alcun miglioramento del servizio medico (ASMR V)1. Nel report dell agenzia francese infatti viene evidenziato che il vantaggio teorico di rivaroxaban è che il trattamento anticoagulante può essere ottenuto utilizzando un singolo farmaco, senza la necessità di misurare INR o eseguire test per la conta piastrinica. Tuttavia, l utilizzo di un farmaco orale fin dall esordio potrebbe non essere un fattore positivo nella fase acuta della TVP. Inoltre, la mancanza di possibilità di un monitoraggio costante dell efficacia potrebbe complicare la gestione di alcuni pazienti, soprattutto quelli scarsamente complianti. Sarebbe quindi particolarmente utile una valutazione di rivaroxaban nella pratica corrente, al fine di ottenere una migliore stima dell'incidenza di sanguinamento e della sua gestione, tanto più per il fatto che ad oggi non è disponibile alcun antidoto. Costo dei trattamenti Il paragrafo analizza i costi sanitari diretti sostenuti e rimborsati dal Servizio Sanitario Regionale (SSR). Si sono stimati 3 diversi scenari. Nel primo scenario (Tabella 2) si è confrontato il rivaroxaban vs il trattamento eparina a basso peso molecolare (EBPM) + warfarin, ipotizzando una durata di trattamento pari a 7 mesi, come da studio clinico EINSTEIN-DVT [2], anche se le linee guida raccomandano durate diverse di trattamento (3-6 mesi per i pazienti con TVP associata ad un fattore di rischio reversibile, più prolungata per i pazienti con TVP associata ad un fattore di rischio persistente trombofilia ereditaria, malattia neoplastica o idiomatica). Per il costo di rivaroxaban si è ipotizzato che questo venga erogato attraverso la distribuzione diretta (DD) con un costo per compressa pari a 2,06 (IVA 10% inclusa), mentre per le EBPM il costo in DD di enoxaparina sodica (prezzo da Gara Regionale, incluso di IVA 10%), pari a 3,26 per una siringa da 8.000 UI. Per determinare il costo medio/paziente del trattamento con warfarin sono stati utilizzati i dati dell Osservatorio ARNO Veneto (Ottobre 2011 Settembre 2012) relativi alla spesa farmaceutica convenzionata, stimando un costo medio/die di 0,04 per paziente. Al costo dello schema di terapia con warfarin si deve aggiungere anche il costo del monitoraggio INR stimato paria alla tariffa ambulatoriale attualmente vigente in Veneto (Codice Prestazione 89.02.V) di 8,9 per singola seduta, includendo la visita, il prelievo venoso e l esame del PT-INR. Per i pazienti con questo schema di terapia si ipotizza una visita ogni 3 settimane per un totale di 10 esami, ed una spesa pari a 89 a paziente. 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

7/9 Tabella 2. Costo terapie a 7 mesi. Farmaco Rivaroxaban Schedula 1 cpr 15 mg BID per 3 sett. 1 cpr da 20 mg/die per le restanti sett. Costo die* Per le prime 3 sett = 4,11 Restanti = 2,06 Durata terapia Costo Farmaco* Costo Monitor Costo Totale* 7 mesi 475,73 0 475,73 EBPM + Warfarin EBPM: 1 iniezione da 8.000 U.I. axa/0,8 ml BID per 10 giorni ** + Warfarin: 2,5 10 mg/die EBPM = 6,51 Warfarin = 0,04 # 7 mesi 73,23 89 162,23 (Rivaroxaban EBPM/Warfarin) + 402,50-89 + 313,50 * Costo incluso di IVA 10%;** Si ipotizza un peso medio di 70 kg paziente; Prezzo da Gara Regionale 2011 IVA 10% inclusa; # Costo medio convenzionata da dati Osservatorio ARNO Veneto. La Prestazione 89.02.V (Controllo periodico per terapia anticoagulante orale) include: Cod. 89.02 visita a completamento della prima, Cod. 91.49.2 prelievo di sangue venoso, cod. 90.75.4 tempo di Protrombina (pt). Nel secondo e terzo scenario si è stimato il costo per quei pazienti che non sono trattati con warfarin, confrontando il rivaroxaban vs le sole EBPM. La strategia terapeutica che prevede il trattamento prolungato con EPBM (4 mesi) non trova riscontro dalle linee guida e si tratta di fatto di un regime off-label, che tuttavia risulterebbe essere praticato in quei pazienti che non possono assumere warfarin e che risultano ad alto rischio di ricaduta di TVP. Per lo schema con EBPM si è ipotizzata un erogazione: 1) Del primo mese in DD e dei restanti 3 in convenzionata nel secondo scenario (Tabella 3). 2) Dei primi 3 mesi in DD e in convenzionata dell ultimo mese nel terzo scenario (Tabella 4). Per entrambi gli scenari si è ipotizzato per rivaroxaban una durata di terapia di 7 mesi ed erogato mediante DD. Tabella 3. Costo Terapia: EBPM erogato in DD per un mese e in Convenzionata per tre mesi, rivaroxaban 7 mesi in DD. Farmaco Schedula Costo die* Durata terapia Costo Farmaco* 1 cpr 15 mg BID Prime 3 sett = Rivaroxaban per 3 sett. 4,11 1 cpr da 20 mg/die 7 mesi 475,73 per le restanti sett. Restanti = 2,06 1 iniezione da 8.000 DD = 6,51 DD = 1 mese EBPM U.I. axa/0,8 ml BID 1.453,42 per 10 giorni ** Conv = 13,98# Conv = 3 mesi (Rivaroxaban EBPM) - 977,69 * Costo incluso di IVA 10%; ** Si ipotizza un peso medio di 70 kg paziente; Prezzo da Gara Regionale 2011 IVA 10% inclusa; # Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 9% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6.

8/9 Tabella 4. Costo Terapia: EBPM erogato in DD per tre mesi e in Convenzionata per un mese, rivaroxaban 7 mesi in DD Farmaco Schedula Costo die* Durata terapia Costo Farmaco* 1 cpr 15 mg BID 3 sett = 4,11 per 3 sett. Rivaroxaban 7 mesi 475,73 1 cpr da 20 mg/die Restanti = 2,06 per le restanti sett. 1 iniezione da 8.000 DD = 6,51 DD = 3 mese EBPM U.I. axa/0,8 ml BID 1.005,43 per 10 giorni ** Conv = 13,98# Conv = 1 mesi (Rivaroxaban EBPM) - 529,70 * Costo incluso di IVA 10%; ** Si ipotizza un peso medio di 70 kg paziente; Prezzo da Gara Regionale 2011 IVA 10% inclusa; # Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 9% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6. La terapia con rivaroxaban è più costosa se confrontata con la terapia standard EBPM + warfarin, mentre diventa economicamente conveniente se confrontata con gli schemi con sola EBPM. Popolazione target Per l Italia è possibile stimare dei tassi di incidenza annuale per la TVP pari a 50-150 casi su 100.000 abitanti [7]. Applicandoli alla popolazione residente in Veneto nel 2012 pari a 4.853.657 [8] è possibile quindi stimare un numero di pazienti compreso tra 2.430 e 7.280. Questo intervallo comprende la stima del numero dei pazienti che si avrebbe in Regione Veneto secondo i dati riportati nel documento di HAS [6], pari a circa 6.600 pazienti. Impatto di budget I dati del Registro RIETE [9] riportano che su 896 pazienti italiani con TVP il 15% di essi sono inizialmente indirizzati al solo trattamento con sole EBPM e che questa quota aumenta fino al 33%. Come mostrato nello stesso studio si deve inoltre evidenziare che ad oggi in Europa queste percentuali di terapia sono tra loro molto diverse. Si ipotizza pertanto: 1) Una popolazione di eleggibili pari a 7.280. 2) Che lo schema con sole EBPM abbia una durata di 4 mesi. 3) Che le EBPM vengano erogate per un mese in DD e 3 mesi in convenzionata (rappresentando la convenzionata, in Veneto, più dell 80% dell erogazione di EBPM). 4) Che lo schema con EBPM + warfarin abbia una durata di 7 mesi. 5) Che rivaroxaban abbia una quota di penetrazione sul mercato del 20%. 6) Che rivaroxaban si sostituisca in maniera proporzionale alle due alternative terapeutiche. 7) Che il rivaroxaban abbia una durata di trattamento sempre di 7 mesi e che venga erogato in DD. A partire da queste ipotesi si è sviluppata un analisi che ha valutato l impatto del rivaroxaban considerando non solo i costi farmaceutici, ma anche quelli sanitari, dovendosi aggiungere per lo schema terapeutico con warfarin il costo del monitoraggio INR. Nell analisi si ipotizza che nello scenario base (Scenario 1), senza cioè rivaroxaban, i pazienti in trattamento con sole EBPM siano il 15% [9] ed i restanti con EBPM + warfarin (Tabella 5).

9/9 Tabella 5. Impatto di Spesa con Rivaroxaban con terapia EBPM 15% nello scenario base. Scenario 1: Rivaroxaban 0% Scenario 2: Rivaroxaban 20% Terapia Tot. Costo Tot Costo Tot. Costo Tot Costo Pz Pz Farmaco Sanitario Farmaco Sanitario EBPM + warf. 6.188 453.145 1.033.877 4.950 362.516 803.101 EBPM 1.092 1.587.130 1.587.130 874 1.269.704 1.269.704 Riva. 0 0 0 1.456 692.669 692.669 Totale 7.280 2.040.275 2.591.007 7.280 2.324.889 2.765.474 In questa analisi l introduzione di rivaroxaban, fronte di una spesa di 693 mila euro, comporta un incremento sulla spesa farmaceutica di 285 mila euro e di 174 mila euro sulla spesa sanitaria (Tabella 6). Tabella 6. Variazione di Spesa con rivaroxaban e con terapia EBPM 15% nello scenario base. Confronti Spesa Farmaceutica Spesa Sanitaria Scenario 2 vs Scenario 1 + 284.614 + 174.467 Da evidenziare che rivaroxaban ha un diverso impatto sulla spesa in funzione delle terapie cui eventualmente si sostituisce: qualora rivaroxaban venga utilizzato prevalentemente nei pazienti che ad oggi sono in trattamento con solo EBPM, si potrebbero avere dei risparmi. Ipotizzando quindi di considerare esclusivamente i pazienti che ad oggi si presume vengono trattati con sole EBPM, 1.092 pazienti per una spesa di quasi 1,6 milioni di euro (tabella 4), ed ipotizzando che rivaroxaban abbia in questo sottogruppo una percentuale di sostituzione del 50% (546 pazienti trattati con rivaroxaban e 546 con sole EBPM), si avrebbe una spesa nel nuovo scenario di 1,05 milioni di euro (di cui solo 260 mila euro per rivaroxaban) ed un risparmio di circa 534 mila euro. Bibliografia [1] Scheda tecnica [2] Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N England Journal of Medicine 2010; 363(26):2499-2510. [3] Ageno W. Et al; Chest 2012; 141(2)(Suppl):e44S e88s [4] www.nice.org.uk Guidance TA261 [5] www.scottishmedicines.org.uk SMC (755/12) [6] www.has-france.fr Avis 14 marzo 2012 [7] Spadonaro F, Mancassi RL, Terranova L et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients. Farmeconomia. Health Economics and Therapeutic Pathways 2013; 14(2s): 1-36. [8] http://demo.istat.it/ [9] Di Micco P, Bura-Riviere A, Poggio R et al. Clinical characteristics of italian patients with venous thromboembolism enrolled in the RIETE Registry. Italian Journal of Medicine 2011; 5:255-260