Farmacologia polmonare

Meccanismi cellulari nell asma

Meccanismi cellulari nella BPCO

Via inalatoria Effetti rapidi; Consente som. farmaco a dosaggi efficaci ma con rischio di e. collaterali sistemici minori rispetto ad altre v.d.s Inalatori dosati pressurizzati, inalatori di polveri, nebulizzatori

Via inalatoria Effetti rapidi; Consente som. farmaco a dosaggi efficaci ma con rischio di e. collaterali sistemici minori rispetto ad altre v.d.s Inalatori dosati pressurizzati, inalatori di polveri, nebulizzatori Per os La dose di farmaco e > di quella richiesta per via inalatoria (in genere 20:1) maggiori e. sistemici In genere seconda scelta rispetto a v. inalatoria Via parenterale Riservata in genere a pazienti gravi E. collaterali frequenti

Farmaci broncodilatatori rilassano m. delle vie aeree (azione immediata) e prevengono broncocostrizione Previene la brocncocostrizione, ma non ha attivita broncodilatatrice ed e inefficace se broncocostrizione e in atto Debole effetto broncodilatatore in alcuni pazienti; anche azione profilattica Non hanno alcun effetto diretto sulla contrazione delle vie aeree

I beta2-agonisti provocano broncodilatazione in vivo non solo per effetto diretto su muscolatura liscia delle vie aeree, ma anche indirettamente attraverso inibizione della liberazione di mediatori (da cellule infiammatorie; es mastociti) e neurotrasmettitori (da terminazioni nervose colinergiche) broncocontratturanti antagonisti funzionali prevengono broncocostrizione indipendentemente dall agente contrattile

Breve durata d azione Rapido inizio (quasi immedato dopo inalaz.) Sollievo per circa 3-6 h (in genere somm. 4-6 volte al giorno) Resistenti a COMT e ricaptazione Utili nell asma per tratt. sintomatico acuto Lunga durata d azione (LABA) La catena laterale lipofila nella loro struttura ne aumenta l affinita per recettori beta2

Breve durata d azione Rapido inizio (quasi immedato dopo inalaz.) Sollievo per circa 3-6 h (in genere somm. 4-6 volte al giorno) Resistenti a COMT e ricaptazione Utili nell asma per tratt. sintomatico acuto Lunga durata d azione (LABA) La catena laterale lipofila nella loro struttura ne aumenta l affinita per recettori beta2 Disponibili inalatori con combinazioni LABA-ICS Assicurano broncodilatazione per almeno 12 h (ma insorgenza d azione lenta non utili contro attacchi acuti) In genere somministrati 2 volte al giorno L impiego dei LABA da soli e controindicato per controllare l asma (non trattano infiammazione sottostante). Da utilizzarli in aggiunta a ICS Nella BPCO, i LABA sono efficaci broncodilatatori, da soli o in associazione

Effetti collaterali Associati a stimolazione recettori beta extrapolmonari Meno comuni se farmaco somministrato per via inalatoria Tremori muscolari (+ comuni) Tachicardia e palitazioni Ipokaliemia Disallineamento ventilazione/perfusione Effetti metabolici (aumento acidi grassi liberi, di insulina, di glucosio) dopo dosi elevate sistemiche

NOTA I pazienti con BPCO sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari (incluso infarto miocardico), e hanno una minore probabilità di sopravvivenza dopo un infarto rispetto ai soggetti non affetti da BPCO. Circa un terzo dei decessi tra i soggetti con BPCO è attribuibile a malattie cardiovascolari e per ogni riduzione del 10% del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) la mortalità cardiovascolare aumenta del 28%. I β-bloccanti sono efficaci nel ridurre la mortalità nei soggetti con infarto miocardico, anche in quelli affetti da BPCO e sindrome coronarica acuta. Nonostante crescenti evidenze sulla sicurezza e sulla reale efficacia dei β-bloccanti in pazienti con BPCO, il loro utilizzo in questo sottogruppo di pazienti continua a essere molto limitato. È un fenomeno mondiale dovuto alla convinzione che questi farmaci possano essere dannosi nei soggetti con BPCO in particolare per il rischio di broncospasmo Tali convinzioni sono state recentemente confutate. I β-bloccanti cardioselettivi hanno un rischio minore di indurre broncospasmo e tale rischio può essere ulteriormente ridotto avviando la terapia a dosi più basse, incrementandole lentamente (start low, go slow).

NOTA Uno studio di coorte ha analizzato gli effetti dell utilizzo di β-bloccanti (in confronto con il non utilizzo) sulla sopravvivenza in soggetti con BPCO e primo infarto miocardico diagnosticato tra gennaio 2003 e dicembre 2008. L indagine è stata eseguita su 1063 pazienti e 193 di essi hanno ricevuto la classe di farmaci in studio. I β-bloccanti più frequentemente prescritti sono stati bisoprololo (57,5%), atenololo (24,9%), metoprololo (11,4%). La durata media del follow-up dopo l infarto è stata di circa 3 anni I pazienti con BPCO a cui è stato prescritto un β-bloccante durante il ricovero per infarto miocardico hanno avuto una sopravvivenza statisticamente maggiore rispetto ai non trattati (hazard ratio 0,45 CI 95% 0,34-0,60, p < 0,001 e 0,72, 0,57-0,90, p = 0,004), ovvero un dimezzamento del rischio di morte. L analisi aggiustata (per sesso, età, abitudine al fumo, comorbilità, tipo e severità dell infarto) non ha modificato i risultati. I benefici sono stati dimostrati sia a breve sia a lungo termine. I risultati di questo studio, il primo sul tema effettuato su una popolazione ampia, dimostrano che i pazienti con BPCO e infarto miocardico trattati con β-bloccanti hanno un minor rischio di mortalità I dati del presente studio hanno altresì evidenziato che i β-bloccanti riducono la mortalità cardiovascolare e anche quella non-cardiovascolare, suggerendo che gli effetti positivi di questi farmaci vanno oltre quelli cardiaci BMJ2013;347:f6650 + editoriale BMJ 2013;347:f7050

Antagonisti competitivi muscarinici M1-M5 M1, M3 Contrastano broncocostrizione e aumento sec. bronchiali da ACh Attivi per via topica e non assorbiti dal tratto repsiratorio o GI Rispetto all atropina, effetto inibitorio minimo sulla clearance mucocilare In pazienti asmatici broncodilatazione meno efficace rispetto a beta2- agonisti utilizzati come broncodilatatori aggiuntivi in soggetti non controllati in terapia con LABA In pazienti con BPCO, possono essere efficaci quanto o piu dei LABA Utili quando paziente (anziano) intollerante a beta2-agonisti

Antagonisti competitivi muscarinici M1-M5 M1, M3 Con ipratropio broncodil. 0.5-1 h dopo som. effetti per 6-8 h (3-4 volte/die) Tiotropio ha lunga durata d azione (1 volta/die) Disponibili form. ipatropio/salbutamolo per BPCO

Effetti collaterali Generalmente ben tollerati (rari effetti sistemici in considerazione del loro modesto assorbimento) Secchezza delle fauci (+ comuni) Gusto amaro (ipatropio; riduce compliance) Se nebulizzato, l ipratropio puo far precipitare il glaucoma Broncocostrizione paradossa con ipratroprio

Teofillina ampiamente sostituita da LABA e ICS Vari meccanismi d azione Per os (aminofillina, una preparazione di teofillina idrosolubile, per via e.v.) Inibizione delle PDE Antagonismo dei recettori dell adenosina (che causa broncocostrizione promuovendo la liberazione di H e LT) Liberazione di IL-10 (che ha effetti antinfiammatori) Effetti su trascrizione genica (previene traslocazione nucleare di NF-kB; attiva istone deacetilasi) Effetti sull apoptosi (la favorisce per neutrofili, linfociti T e mastociti)

Nota: Oltre alla broncodilatazione la teofillina aumenta la contrattilita della muscolatura respiratoria (diaframma e muscoli respiratori) e la clearance mucociliare utili nel trattamento della BPCO

Teofillina ampiamente sostituita da LABA e ICS Vari meccanismi d azione Intervallo terapeutico Cp 5-15 mg/l; variabilita parametri farmacocinetici (clearance) e dosi efficaci tra individui In pazienti non adeguatamente controllati con beta-agonista o con corticosteroidi, utile aggiungere teofillina Teofillina molto piu economica di LABA Effetti collaterali (Cp > 15 mg/l): nausea, vomito, vasodilatazione (vampate, cefalea, ipotensione), stimolazione eccessiva cardiaca (aritmie) o del SNC (irrequietezza, insonnia, tremori, convulsioni) Effetti collaterali: anche aumentata secrezione acida e diuresi

L introduzione di ICS al posto di corticosteroidi per os ha migliorato di molto la terapia dell asma cronico (persistente) ICS raccomandati come terapia di prima linea in tutti I pazienti asmatici con asma persistente Cort. Somm. Per via e.v. se funzione polmonare e < 30% Meno efficaci nella BPCO (da usare solo in pazienti con patologia grave)

Effetti dei corticosteroidi sulle cellule infiammatorie e strutturali delle vie aeree

Glucocorticoidi: tossicita Complicanze da sospensione rapida (insufficienza surrenalica acuta) recupero puo richiedere mesi Ipertensione, ritensione di fluidi, fragilita capillare Alterazioni metaboliche (glucosio, trigliceridi), cataratta Aumento suscettibilita alle infezioni Miopatia Modificazioni comportamentali Nota Questi effetti sono associati all uso sistemico di steroidi, e non si osservano normalmente con terapia aerosolica Ritardo della crescita nel bambino Osteoporosi Sindrome di Cushing Disfonia, candidosi (per via inalat.) Ulcera peptica

Glucocorticoidi I glucocorticoidi sono principalmente usati: nella terapia sostitutiva dell insufficienza corticosurrenalica primitiva (malattia di Addison) e secondaria nel trattamento delle condizioni infiammatorie nella gestione clinica delle allergie nella terapia di condizioni neoplastiche (es. mielomi, linfomi, leucemie linfocitiche) in alcuni regimi antiemetici durante chemioterapia

Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale, emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in unità di terapia intensiva neonatale). http://www.farmaciegravidanza.gov.it/

Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale

Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale La profilassi corticosteroidea viene effettuata secondo i seguenti regimi: 1. Betametasone 12 mg intramuscolare, 2 dosi a distanza di 24 ore 2. Desametasone 6 mg intramuscolare 4 dosi a distanza di 12 ore. La profilassi prenatale con un singolo ciclo di corticosteroidi non sembra essere associato con effetti avversi a breve termine né materni, né neonatali http://www.farmaciegravidanza.gov.it/

Glucocorticoidi e induzione della maturità polmonare fetale la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale, emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in unità di terapia intensiva neonatale). La massima efficacia del trattamento si ottiene se il parto avviene da 24 h a 7 gg dopo la seconda dose di betametasone (riduzione della mortalità fetale anche se il parto avviene prima delle 24 h dalla prima dose). Non sono evidenti invece gli stessi effetti se il parto avviene oltre i sette giorni dopo la fine del ciclo di corticosteroidi. E opportuno quindi valutare la possibilità di eseguire terapia tocolitica al fine di posticipare il parto per il tempo necessario ad eseguire l intero ciclo di cortisonici. http://www.farmaciegravidanza.gov.it/

I leucotrieni prodotti svolgono un ruolo importante nello sviluppo e mantenimento delle risposte infiammatorie La 5-lipossigenasi e inibita dallo zileuton Prodotto principalmente dai neutrofili Induce adesione, chemiotassi, liberazione di granuli lisosomiali

Leucotrieni sulfidopeptidici (cistenil leucotrieni; cys-lt) Potenti sostanze costrittrici la muscolatura liscia vascolare e bronchiale Modulano produzione di muco, permeabilita vascolare e reattivita bronchiale (az. proinfiammatoria) Zafirlukast e montelukast sono antagonisti dei recettori di questi leucotrieni

Effetti dei cistenil-leucotrieni nelle vie aeree e loro inibizione da parte degli antileucotrieni Attivi per s.o. Effetti collaterali: disfunzione epatica (rara) Sindrome di Churg-Strauss (rara vasculite che puo interessare cuore, nervi periferici e rene) - no con zileuton Gli antileucotrieni sono indicati come terapia aggiuntiva in pazienti con asma lieve-moderata non ben controllati con ICS beneficio modesto e minore di aggiunta LABA Gli antileucotrieni sono efficaci nel prevenire asma da esercizio fisico attivita simile a LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con asma severo non controllato da ICS e LABA Gli antileucotrieni non sembrano di alcun beneficio in pazienti con BPCO

Anticorpo monoclonale anti IgE (tipicamente aumentate nell asma allergico) costoso (il costo annuale del trattamento nel range di migliaia decine di migliaia di euro)

Anticorpo monoclonale anti IgE (tipicamente aumentate nell asma allergico) costoso (il costo annuale del trattamento nel range di migliaia decine di migliaia di euro) Indicato nel trattamento aggiuntivo di pazienti con asma severo (di accertata natura IgE mediata) non adeguatamente controllati da corticosteroidi Somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane Potrebbe non essere utile nel caso di concomitante dermatite atopica (elevati livelli di IgE circolanti) Effetti collaterali: dolore al sito di iniezione, reazioni allergiche vs anticorpo (raramente risposta anafilattica)

Classificazione e trattamento dell asma * 80% o piu della funzione prevista In tutti i pazienti asmatici, il sollievo rapido dei sintomi viene ottenuto con un agonista beta2 a breve durata d azione, assunto al bisogno

Trattamento della BPCO stabile FEV 1 (Forced Expiratory Volume in the first second) = volume espirato forzato nel primo secondo

Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle piccole arterie polmonari aumento resistenze vascolari polmonari

Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle piccole arterie polmonari aumento resistenze vascolari polmonari Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH Prostaciclina (PGI2) Per via e.v. infusione continua con pompa di infusione Costosa e sconveniente E. collaterali comuni: mal di testa, arrossamento cutaneo, diarrea, dolore mandibolare Sintetizzati analoghi stabili di PGI2 Treprostinil per via s.c. (infusione continua) o inalazione Iloprost per via inalatoria (6-9 somministrazioni/die)

Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle piccole arterie polmonari aumento resistenze vascolari polmonari Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH Prostaciclina (PGI2) Antagonisti del recettore dell endotelina Bosentan antagonista ETA (contrazione e proliferazione cellule muscolari lisce vascolari) e ETB (liberazione NO e PGI2 da cellule endoteliali) E. collaterali: alterazioni epatiche (monitoraggio), anemia, mal di testa, edema periferico, congestione nasale, infertilita ; teratogeno Ambrisentan antagonista selettivo ETA tuttavia simile efficacia clinica ed effetti collaterali del bosentan

Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle piccole arterie polmonari aumento resistenze vascolari polmonari Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH Prostaciclina (PGI2) Antagonisti del recettore dell endotelina Inibitori PDE5 Sildenafil, taladafil Riducono resistenze vascolari polmonari e migliora tolleranza a esercizio fisico in pazienti con PAH Per sildenafil, dosi inferiori rispetto a quelle per disfunzione erettile Taladafil possiede una durata d azione superiore (somminis. 1 volta/die) E. collaterali: mal di testa, arrossamenti cutanei, disturbi visivi

Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)