Informazioni utili sui farmaci perorali per malattie ematologiche Formazione per infermieri di oncologia 20 novembre 2014 Cadempino Erika Lerch, Medico oncologo, IOSI
Sommario Introduzione Chemioterapie perorali Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) Immunomodulatori (IMID) Inibitori mtor
Terapie per os in emato-oncologia La chemioterapia per os è usata da decenni (chlorambucile, ciclofosfamide, methotrexate, ) Sviluppo esponenziale di nuovi farmaci antitumorali per os Inibitori di recettori cellulari terapie a bersaglio molecolare Inibitori del microambiente intracellulare ( targeted therapies ) e farmaci immunomodulatori
Sopravvivenza globale popolazione CH
Terapie da iv a per os La chemioterapia è stata sviluppata come farmaco da somministrare in vena per evitare problemi di malassorbimento GI per il voluto effetto citotossico effetto rapido e massimale, seguito da intervallo per il recupero del tessuto sano in particolare del midollo osseo Concetto nuovo di effetto citostatico esposizione continua al farmaco per os effetto cronico citostatico
Terapie a bersaglio molecolare La chemioterapia è aspecifica: colpisce tutte le cellule che si riproducono velocemente sia neoplastiche (effetto desiderato) sia normali (effetto indesiderato). La terapia a bersaglio molecolare è mirata: la sua azione è specifica contro un bersaglio della cellula tumorale colpisce recettori specifici sulla superficie cellulare o enzimi intracellulari con funzioni strategiche nella trasmissione di segnali, essenziali per lo sviluppo e la crescita tumorale NB: il farmaco colpisce parzialmente anche le varianti normali degli enzimi e recettori dei tessuti sani (= effetti collaterali), ma sono a lungo termine meno tossici per midollo osseo Terapia a lungo termine possibile
Nuovo modello di terapia cronica citostatica Terapie prolungate in caso di tolleranza accettabile Certe neoplasie considerate malattie croniche
Vantaggi dei medicamenti antitumorali per orali Autonomia / indipendenza del paziente Senso di controllo sulla malattia Minori costi delle prestazioni mediche / infermieristiche Non necessita accesso venoso
Svantaggi Biodisponibilità del farmaco Interazione con altri farmaci, alimenti, integratori o terapie alternative Errori di somministrazione Compliance del paziente
Motivi per scarsa compliance Regimi di terapia complessi Cattiva comunicazione medico / infermiera paziente Rete sociale non presente Storia di malattia mentale Paura di maneggiare il farmaco Paura del costo del farmaco
Preferenza del paziente Il paziente oncologico è fortemente motivato per la percezione della gravità della malattia Buona comunicazione = buona compliance
Chemioterapie = TERAPIE CITOTOSSICHE
Alkeran Indicazioni Mieloma multiplo + Prednisone +/- Velcade s.c. oppure Thalidomide
Leukeran Indicazioni Leucemia linfatica cronica Linfomi non aggressivi
Endoxan Indicazioni Malattie ematologiche in combinazione Tumori solidi
Litalir Indicazioni Neoplasie mieloproliferative; TE e P. vera, LMC Precauzioni particolari: Terapia continua - STOP Litalir se Leucociti < 2,5 G/l o Trombociti < 100 G/l
Ulcere da Litalir Vascolite leucocitoclastica reversibile
Natulan Indicazioni Linfoma di Hodgkin Cibi da evitare = contenente tiramina: Banana / Frutta molto matura Salami/peperoni Soya Formaggio stagionato CAVE: antidepressivi triciclici, barbiturati
Purinetol Indicazione Mantenimento LMA, M3 e LLA Effetti collaterali particolari Tossicità epatica!!! Eccesso di tossicità midollare se assieme a Bactrim
Methotrexate Indicazioni Mantenimento LMA, M3 e LLA artrite reumatoide Psoriasis Tumori solidi 1 a 2 volte alla settimana! Tossicità epatica e renale Eccesso di tossicità midollare se assieme a Bactrim
Polmonite tossica da Methotrexate, Natulan Febbre Dispnea Tosse
Inibitori delle tirosin - chinasi (TKI) e immunomodulatori (IMID)
Primo TKI = Imatinib Nature Medicina 1996;2(5):561-566 Kantarijan Cancer 2003;98:2636-42
Glivec Indicazioni Leucemia mieloide cronica, LLA Ph+ Tumori stromali gastrointestinali (GIST) Scopo terapeutico: CCR Problemi: tolleranza resistenze
Edema priorbitale - Glivec
Sprycel Indicazioni Leucemia mieloide cronica LLA Ph+ Sarcomi GIST
Versamento pleurico - Sprycel Specialmente nelle prime settimane di trattamento versamento pleurico ( 27%!) e trombocitopenie di alto grado. Rash cutaneo ( 35%).
Tasigna Indicazioni Leucemia mieloide cronica, LLA Ph+ Sarcomi GIST Tossicità cardiaca ed epatica
Tossicità cardiaca QT lungo Dasatinib + Nilotinib QT lungo + TKI o senza predisposizione Sospendere TKI se QTc > 480 ms. Dopo pausa di 2 settimane riprendere TKI e ripetere ECG dopo 1 settimana. Se QTc 450 480 msec ridurre dose TKI
TKI di terza linea per leucemie Ph+ : Ponatinib = Iclusig In particolare unico TKI efficace per resistenza T315I! Tossicità: Trombocitopenia Tossicità cutanea Pancreatite Cefalea Cortes NEJM 2013; 369(19):1783-96
Tossicità cutanea TKIs Rash cutaneo ca. 1/3 Dopo pausa terapeutica terapia dermatologica concomittante Dosare tasso del farmaco ev. riduzione dose
Farmaci immunomodulatori (IMID)
Meccanismi d`azione IMIDs
Thalidomide Thalidomide + Dexamethasone è più efficace in termini di risposta rispetto alla chemioterapia d`induzione VAD prima del trapianto autologo. Contraccezione sicura = due misure contemporanee
Lenalidomide + Dexamethasone per mieloma multiplo recidivato Weber NEJM 2007;357(21):2183-6 Dimopoulos NEJM 2007;357(21):2123-32 Rajkumar Blood 2005;106(13):4050-
Revlimid Indicazioni Mieloma multiplo AL-amiloidosi MDS 5q- FATIGUE, DEBOLEZZA MUSCOLARE ESCLUDERE Diselettrolitemie -Ipopotassemia -Ipomagnesiemia -Iposodiemia Diabete mellito Disfunzione tiroidea
IMID skin rash Particolarmente dopo esposizione al sole. Solo in parte pruriginoso. antiistaminici ev. continui a lungo termine
Percentage (%) Sopravvivenza media MM refrattario Pazienti refrattari a Bortezomib e recidivati/refrattari o intolleranti ad IMID: 100 80 60 Median PFS: 5 months (range, 4 6) Median OS: 9 months 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Kumar SK, et al. Leukemia. 2012;26:149-57
Pomalidomide (Imnovid) Beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale: 12,8 vs. 8,1 mesi San Miguel J, Lancet Oncology 2013;14:1055-66
Riassunto effetti collaterali IMID Effetti collaterali più frequenti Fatigue Stitichezza Trombosi Polineuropatia sensoria periferica Neutropenia Infezioni Crampi muscolari Disturbi intestinali Diselettrolitemia Fatigue Infezioni Neutropenia Trombocitopenia
IMID - Importanza terapie di supporto Antidiarroici / Lassativi Valutazione specialistica dermatologica Antiaggregazione o anticoagolazione ( in base al rischio personale) Sostituzione elettroliti e ormoni (diabete, disfunzione tiroidea) Fattori di crescita in concomittanza ad IMID Profilassi antibiotica NB: Pomalidomide MAI Ciprofloxacina x incremento tossicità!
Nuovi effetti collaterali TKI e IMID Tossicità cutanea Scompenso cardiaco Versamenti pleurici Scompensi ormonali: ipo-ipertiroidismo, diabete mellito Diselettrolitemie
Inibitori mtor
RAD001 = Everolimus = Afinitor per Linfomi Everolimus per Linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario Everolimus + Rituximab per DLBCL pretrattati ORR 47% Everolimus per linfomi MALT Johnson. Am J Hematol 2010;85:320-324 Barnes. Haematologica 2013;98(4):615-619 Conconi BJH 2014;166:69-76
Afinitor Indicazioni Tumore del rene, carcinoma mammario Linfomi
Polmonite tossica da Afinitor, Revlimid Febbre Dispnea Tosse
Costi farmaci / mese Thalidomide 50 mg Glivec 400 mg Afinitor 5 mg Sprycel 100 mg Tasigna 200 mg Revlimid 25 mg Imnovid 4 mg Imnovid 3 mg Imnovid 2 mg Imnovid 1 mg 50 cps = 260.- per produzione CH Prezzo attuale produzione estera? 3367.10 3586.40 5178.10 5433.60 7244.80 8056.15 12187.25 12187.25 12187.25 12187.25
GRAZIE PER L ATTENZIONE erika.lerchi@eoc.ch Erika.Lerch@eoc.ch