CORSO INTEGRATO GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE ESERCIZI DI GENETICA - 2 8 - CALCOLO RISCHIO in base a legami di parentela, dati di popolazione, marcatori genetici (8.1) Una donna vuole sapere se è portatrice o meno del gene della Distrofia di Duchenne, sapendo che ha un cugino affetto (figlio di zia materna), uno zio materno sano e uno zio materno defunto affetto. (8.2) Considerate il seguente albero genealogico in cui segrega una malattia AR. Qual è la probabilità di essere portatore/portatrice per ciascun individuo? (8.3) Considerate il seguente albero genealogico in cui segrega una malattia X-Recessiva. Qual è la probabilità di essere portatore/portatrice per ciascun individuo?
(8.4) Luca e Angela, hanno entrambi familiarità per la galattosemia, patologia a trasmissione AR: il padre di Luca e il nonno materno di Angela ne erano infatti affetti. La coppia desidera sapere quale è la probabilità che nasca loro un figlio galattosemico. a) 1/4 b) 1/16 c) 1/8 d) 1/32 e) molto vicina a 0 (8.5) In una famiglia segrega una malattia AD con insorgenza nell'età adulta. Per tutti i membri della famiglia è stato analizzato il gruppo sanguigno ABO il cui locus è strettamente concatenato col locus malattia. Indicare la probabilità per i 3 bambini della generazione III di sviluppare la malattia quando raggiungeranno l'età di rischio. (8.6) La distrofia miotonica è una patologia AD che si manifesta nell'età adulta. Il locus malattia è associato al locus per il carattere secretore, con un frequenza di ricombinazione del 10%. Il gene per il carattere secretore ha due alleli Se secretore, dominante, e se non secretore, recessivo. Nella seguente famiglia, in base all'analisi del locus marcatore indicare la probabilità che i bambini di 6 e 4 anni abbiano ereditato l'allele mutato al locus malattia (8.7) In una popolazione umana che ha raggiunto l'equilibrio di HW la frequenza dell'alcaptonuria, malattia causata da un gene a trasmissione AR, è di 1 individuo su 1.000.000. Qual'è la probabilità di avere figli affetti per: a) una coppia di individui normali non imparentati tra loro b) un affetto da alcaptonuria che sposa un individuo non affetto e non imparentato c) un individuo sano con genitori sani e un fratello affetto da alcaptonuria che sposa un individuo sano non parente. (8.8) La Fenilchetonuria (PKU) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva causata da una anomalia biochimica che determina problemi neurologici. L incidenza della malattia è di circa 1 affetto ogni 14.000 nuovi nati. a) Il vostro professore di genetica vi chiede di calcolare il numero di eterozigoti per PKU che potrebbero esservi trai i 120 studenti presenti in aula. b) Quale rischio ha ciascuno di questo studenti portatori di avere figli affetti se sposa un/una non consanguineo/a? Dimostrare di seguito i calcoli effettuati 1. nessuno 2. pari a quello di una qualsiasi coppia sana, senza PKU in famiglia 3. circa 1 su 25 4. circa 1 su 60 5. circa 1 su 120 6. circa 1 su 240 7. non si può calcolare senza applicare teorema di Bayes 8. circa 1/14000
(8.9) Guido, non affetto, ha avuto una figlia affetta da una malattia AR, che ha una incidenza nella popolazione di 1 su 10.000. Guido, rimasto vedovo, si è risposato, ed ora la seconda moglie (Anna), non imparentata e non affetta, è incinta. Mediante analisi di linkage è stato accertato che Guido ha trasmesso il gene mutato al feto. Non è disponibile un test (biochimico o molecolare) di screening dei portatori per Anna. Qual è la probabilità che il feto risulti affetto dalla malattia? 9 - CALCOLO RISCHIO e TEOREMA DI BAYES (9.1) Aldo è sano, ma proviene da una grande famiglia in cui è presente una malattia autosomica dominante con penetranza pari al 87%. La madre di Aldo è affetta. Qual'è il rischio che il primo figlio di Aldo sia affetto? (9.2) Renzo e Lucia hanno entrambi un fratello affetto da fibrosi cistica. a) Qual'è il loro rischio a priori di essere portatori? b) Qual'è il rischio di avere un figlio affetto in una qualsiasi gravidanza? (9.3) Renzo e Lucia sono Veneti e hanno entrambi un fratello affetto da fibrosi cistica. La coppia desidera conoscere il rischio che il loro figlio nasca affetto, se sottoponendosi allo screening delle mutazioni CF: a) Entrambi risultano negativi al test b) Renzo risulta negativo al test e Lucia risulta portatrice della mutazione F508del c) Lucia risulta negativa al test e Renzo risulta portatore della mutazione F508del La sensibilità del test nella popolazione di origine della coppia è 85% (9.4) Elisa si rivolge ad un consulente genetico per conoscere il suo rischio di avere un figlio affetto da Distrofia Muscolare di Duchenne (malattia X-linked recessiva). Il fratello Andrea e lo zio materno (Giorgio) sono affetti dalla malattia. Non si conosce la mutazione presente nella famiglia, ma è stato determinato il genotipo di un marcatore biallelico vicino al locus DMD ( =0,04), ottenendo il seguente risultato: Elisa e la madre 1-2; Andrea e Giorgio: 1; padre di Elisa: 2. a) Disegnare il pedigree ed eseguire il calcolo di rischio richiesto. b) Le femmine portatrici presentano in 2 casi su 3 un livello anomalo dell'enzima CPK (vedi tabella seguente). Come si modifica il rischio sapendo il valore di CPK di Elisa è nella norma? Livelli di CPK in femmine normali e portatrici Femmine Livello CPK Proporzione normali normale 100% portatrici normale elevato 1/3 2/3 (9.5) Elisa si rivolge ad un consulente genetico per conoscere il suo rischio di avere un figlio affetto da Distrofia Muscolare di Duchenne (malattia X-linked recessiva). Lo zio materno è infatti affetto dalla malattia ed è affetto anche il cugino, unico figlio della zia materna. Andrea e Luca, fratelli minori di Elisa, sono entrambi sani. Tutti gli individui della famiglia sono stati identificati. Disegnare il pedigree ed eseguire il calcolo di rischio richiesto. (9.6) Leonardo, sano, 55 anni, ha il padre affetto da Corea di Huntington, malattia AD ad insorgenza tardiva. La madre non ha familiarità per la patologia. Qual è la sua probabilità di aver ereditato l'allele patologico sapendo che alla sua età circa il 20% degli eterozigoti sono asintomatici?
(9.7) Qual è il rischio di essere portatore per un uomo non affetto di 50 anni la cui madre era affetta da HD? Penetranza di HD in funzione dell'età ETÀ PENETRANZA 40 22% 50 50% 60 73% (9.8) Mario che è affetto da una malattia AD, con penetranza del 93%, ha due figli, Erica, la maggiore, è anch'essa affetta, Simone il minore è al momento sano. Quale probabilità per il fratello sano di essere eterozigote? (9.9) Elisa si rivolge ad un consulente genetico per conoscere il suo rischio di avere un figlio affetto da Emofilia A (malattia X-linked recessiva). Il fratello Andrea e lo zio materno (Giorgio) sono infatti affetti dalla malattia. Non si conosce la mutazione presente nella famiglia, ma è stato determinato il genotipo di un marcatore vicino al locus DMD ( =0,07), ottenendo il seguente risultato: Elisa 1-3; madre 2-3; Andrea e Giorgio: 3; padre di Elisa: 1. Tutti gli individui della famiglia sono stati identificati. a) Disegnare il pedigree ed eseguire il calcolo di rischio richiesto. b) Come si modifica il rischio se il genotipo di Elisa fosse 1-2? c) Come si modifica il rischio sapendo che Elisa ha due gemelli monozigoti maschi sani? (9.10) Elena si rivolge al consulente genetico per sapere se è portatrice o meno di Distrofia Muscolare di Duchenne, sapendo che ha due fratelli affetti e quattro figli maschi sani. (9.11) Giulia vuole sapere se è portatrice o meno di Emofilia, sapendo che ha tre fratelli sani, un cugino affetto (figlio di zia materna), uno zio materno sano e uno zio materno defunto. (9.12) Marina vuole sapere se è portatrice o meno della Distrofia Muscolare di Duchenne, sapendo che ha due fratelli affetti e il suo livello di CPK è normale. Come si modifica il suo rischio se ha anche avuto quattro figli maschi sani? Livelli di CPK in femmine normali e portatrici Femmine Livello CPK Proporzione normali normale 100% portatrici normale elevato 28% 72% (9.13) Alessandro ha un fratello deceduto per fibrosi cistica. Chiara, la compagna di Alessandro, è incinta e non ha familiarità per questa malattia. La coppia si sottopone allo creening delle mutazioni CF poiché desidera conoscere il rischio che il loro figlio nasca affetto. La sensibilità del test delle mutazioni CF nella popolazione di origine della coppia è 85%; l'incidenza della malattia è 1/2500. Qual è il rischio che il figlio della coppia sia affetto se: a) Alessandro risulta negativo al test e Chiara risulta portatrice della mutazione F508del? b) Chiara risulta negativa al test e Alessandro risulta portatore della mutazione F508del? c) entrambi risultano negativi al test? d) PER I PIÙ VOLENTEROSI : Come cambiano i rischi se la coppia ha già avuto 2 figli sani?
SOLUZIONI - 2 6.1) a. caso 1: Tcc = 3/7; b. caso 2: Tcm = 1/3/6/8 6.2) a. caso 1: Tcc = 5/13; b. caso 2: Tcm = 1/6/8 7.1) Alleli: 68+32%; genotipi: 47+43+10% 7.2) 57% allele recessivo e 43% allele dominante (capacità di sentire sapor amaro) 7.3) Aa = 0.18; AA = 0.01; aa = 0.81 7.4) 1/25.000.000 7.5) a.genotipi: MM 57%+ MN 37%+ NN 6%; alleli: M=76%, N=24%; b. 0,58+0,36+0,06; c. 120+75+13; d. si 7.6) a.30+33+37% e 46+54%; b. 28,57+67,07+39,37; c. c2 (1 g.l.) = 14,7; no 7.7) a.genotipi: MM 3%+ MN 30%+ NN 67%; alleli: M=18%, N=82%; b. si 7.8) a. entrambe no; b. AA 0,16; Aa 0,48 e aa 0,36 in entrambe le popolazioni perché le loro frequenze alleliche sono uguali 7.9) a. popolazione 1: AA 0,43 + Aa 0,48 + aa 0,09; popolazione 4: AA 0,01 + Aa 0,18 + aa 0,81; popolazione 5: AA 0,0025 + Aa 0,0,095 + aa 0,9025. Attenzione: a seconda delle approssimazioni usate si possono ottenere risultati leggermente diversi. 8.1) 1/4 8.4) 1/8 (risp. c) 8.5) Rischio 50% per ciascuno dei tre figli 8.6) Figlio di 6 anni sarà omozigote se-d (sano) al 90%; rischio di essere malato è del 10% in caso di ricombinazione paterna. Figlia di 4 anni: marker non informativo. 8.7) a. 1/1.000.000 (9.98x10-7 = 0.998x10-6. si può anche dedurre senza calcolare!!!... - b. circa 1/1000 (0.999) c. circa 1/3000 (3.33x10-4 ) 8.8) a. Circa 2 studenti; b. circa 1/240 (risposta 6) 8.9) circa 1% 9.1) 5,2% 9.2) a. 4/9; b. 1/9 (11%) 9.3) a. 1,3%; b. circa 6%; c. circa 6% 9.4) a. circa 24%; b. circa 22% 9.5) 2,5% 9.6) Circa 17% 9.7) 1/3 9.8) Circa 6,5% 9.9) a. 23,25%; b. 1,75%; c. 21.7% se elisa 1-3 e 0,9% se Elisa 1-2. 9.10) 6% 9.11) circa 5% 9.12) circa 2% 9.13) a. circa 6%; b. circa 0.16%; c. circa 1.7% (nel caso a) e circa 0.04% (nel caso b) EC esercizi parte 1 2.7 a.0% (considerando la donna omozigote normale; oppure 1/2*1/2*rischio pop gen) - b.1/4 c. 1/8 (ATTENZIONE: calcolare la probabilità che sia sano è un tantino più complicato!!!); d1) 0%; d2) 0%; d3) 25%; d4) 1/16; d5) 50%; d6) 25%
Figure ESERCIZIO 5.2