LINDA CATTANEO SUSANNA VILLANI Modello di crescita tumorale di Gompertz Studiamo la versione deterministica e stocastica di un modello che descrive la crescita di una popolazione di cellule tumorali: il modello di Gompertz. I modelli stocastici in medicina si rendono necessari per tener conto delle varie aleatorietà da cui è inuenzato il comportamento dei fenomeni, concretizzate attraverso uttuazioni imprediciili dei vari parametri rilevanti. Le uttuazioni da cui il modello deterministico è aetto danno luogo ad un comportamento aleatorio che va a sovrapporsi e sommarsi alla traiettoria deterministica. Il modello gompertziano deterministico, introdotto da Benjamin Gompertz nel 1825, è un modello a tempo continuo particolarmente adatto a descrivere la dinamica di crescita delle popolazioni. La crescita Gompertziana è descritta dall'equazione dierenziale dx(t) dt = ax(t) x(t) ln x(t) in cui la variaile x(t) rappresenta il volume del tumore al tempo t > mentre a e sono parametri positivi che rappresentano rispettivamente il tasso di crescita intrinseco del tumore, correlato al tasso mitotico cellulare, e il fattore di decelerazione della crescita, riguardante i processi antiangiogenici. Integrando a partire dalla condizione iniziale x() = x, otteniamo { a } x(t) = exp (a ln x )e t La curva cresce con un tasso che aumenta no al punto di esso (x = e a/ 1 ), per poi continuare a crescere ma con tasso di crescita che va via via diminuendo no ad esaurirsi, raggiungendo un valore asintotico ( x( ) = e a/ ). Le neoplasie raggiungono grosse dimensioni ma hanno tasso di crescita asso e minima frazione di accrescimento. Infatti, con l'aumentare del volume (1) 1
Figura 1: a = 4, = 1, x = 1 tumorale, la vascolarizzazione diventa inadeguata soprattutto al centro della neoplasia, con conseguente morte cellulare. Assumendo che il fattore a suisca variazioni nel tempo, l'equazione (1) diventa: { dx(t) = [ax(t) x(t) ln x(t)]dt + σx(t)dw (t), x() = x (2) dove σ > è un coeciente di diusione e dw (t) il dierenziale stocastico. La soluzione di (2) è { x(t) = exp x e t + a σ2 /2 (1 e t ) + σ } e (t s) dw (s) 2
Figura 2: soluzione vera stocastica: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3 Figura 3: soluzione vera stocastica: a = 1, = 4, x = 1, σ =.1 3
Figura 4: soluzione vera stocastica: a = 4, = 1, x = 1, σ = 1 Figura 5: a =.8, =.2, x = 1, σ =.1 4
Figura 6: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3 L'errore massimo sup t [,4] X em (t) X vera (t) è: errmax = 7.3131 Per comodità, al posto di studiare il processo (2) consideriamo il processo: { dy(t) = [a σ 2 /2 y(t)]dt + σdw (t), y() = ln x = y (3) ottenuto tramite la sostituzione y(t) = ln x(t) e applicando la formula generale di Ito. Si tratta dell'sde di un processo di Ornstein-Uhleneck della quale sappiamo trovare la soluzione: y(t) = y e t + a σ2 /2 (1 e t ) + σ e (t s) dw (s) (4) Riusciamo così facilmente a calcolare il valore atteso e la varianza del processo {y(t)} t R +: E[y(t)] = E[y e t + a σ2 /2 (1 e t )] + E[σ 5 e (t s) dw (s)]
= E[y e t + a σ2 /2 (1 e t )] = y e t + a σ2 /2 (1 e t ) V ar[y(t)] = V ar[y e t + a σ2 /2 (1 e t ) + σ = V ar[σ = σ 2 e 2t E[( e (t s) dw (s)] = σ 2 e 2t V ar[ e (t s) dw (s)] e s dw (s)] e s dw (s)) 2 ] = σ 2 e 2t E[e 2s ]ds = σ2 2 (1 e 2t ) Figura 7: andamento medio di 1 simulazioni: a = 4, = 1, x = 1, σ =.6 Nella gura (8) è rappresentata la distriuzione dei valori di 1 simulazioni al tempo ssato t = 1 insieme a quella di una normale di media E[y(t)] e varianza V ar[y(t)]. Per varicare che i dati sono veramente distriuiti come una normale aiamo fatto il test statistico di Kolmogorov- Smirnov: 6
Figura 8: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3 H = P =.8296 Osserviamo che E[y(t)] t a σ2 /2 V ar[y(t)] t σ2 2 =: E[ ] =: V ar[ ] Ci chiediamo se questo processo ammette una distriuzione di proailità invariante; ovviamente ci aspettiamo che sia distriuita come N(E[ ], V ar[ ]). Cerchiamo una funzione di distriuzione f(y), indipendente dal tempo, che soddis l'equazione di Fokker-Planck: f t = y [(a σ2 /2 y)f] + σ2 2 f 2 y 2 Sappiamo che la generica soluzione stazionaria è della forma f(y) = k exp{φ(y)} σ 2 con Φ(y) = y 2A(z) dz σ 2 dove, nel nostro caso, A(z) = a σ 2 /2 z e 7
= R 1 1 k otteniamo: e Quindi Φ(y) = σ 2 exp(φ(y))dy, costante di normalizzazione. y 2 (a σ 2 /2 z) σ 2 1 k = 1 σ 2 R σ 2 Svolgendo i calcoli [ = ( ) ] a σ 2 /2 a σ 2 2 /2 y σ 2 [ a σ 2 /2 ( a σ2 /2 π σ exp((a σ2 /2) 2 ) 2 σ 2 f(y) = πσ 2 e σ 2 (y a σ2 /2 ) 2 y) 2 ] = che è proprio la funzione di distriuzione di una N(E[ ], V ar[ ]). Figura 9: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3, t = 1 H = P =.6147 8
Figura 1: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3, t = 2 H = P =.517 9
Figura 11: a = 4, = 1, x = 1, σ =.3, t = 5 H = P =.5392 1
Figura 12: anda di condenza a livello.95 per la media E[y(t)] con a = 4, = 1, x = 1, σ =.3 11