La causa del diabete:

IL DIABETE

Malattia metabolica cronica caratterizzata da cronica iperglicemia causata da un difetto nella produzione o nell azione dell insulina La causa del diabete: una carenza di insulina

Il pancreas

Pancreas esocrino La secrezione pancreatica esocrina è una soluzione acquosa ph 7,5-8 Tripsinogeno, chimotripsinogeno, pro-elastasi e pro-carbossipeptidasi A e B α-amilasi, colipasi

Pancreas endocrino Glucagone: rimuove il glicogeno epatico promuovendone l immissione nella circolazione sanguigna (pro-glucagone e peptidi glucagone-simili come GLP-1 e GLP-2) Insulina: attiva la glicolisi (metabolismo del glucosio), favorisce l accumulo di glucosio nel fegato (glicogeno) e l immagazzinamento dei grassi (peptide-c, proinsulina, amilina, GABA) Somatostatina: effetto inibitore sulla secrezione di glucagone ed insulina Peptide Pancreatico: regola la secrezione esocrina del pancreas Glucagone Insulina Somatostatina F Peptide pancreatico (PP)

Maturazione dell insulina L insulina (5.8kDa) appartiene a un famiglia di peptidi tra loro correlati detti insulin like growth factors, IGFs. Mediatori dell azione esercitata dall ormone della crescita detti somatomedine 6x nei granuli secretori delle cellule β

La proinsulina catena di 86 aminoacidi che comprende le catene A e B dell insulina ed un peptide di connessione di 35 aminoacidi

Il recettore dell insulina

Regolazione dei livelli ematici di glucosio

Modulazioni allosterico-ormonali in risposta alla concentrazione di glucosio Concentrazione di glucosio Eccesso di glucosio Ormone Insulina Effetti Diminuzione del livello di glucosio ematico Aumento della permeabilità del glucosio nella cellula. Aumento della glicogenosintesi. Aumento della glicolisi Carenza di glucosio Glucagone Aumento del livello di glucosio ematico Aumento della glicogenolisi Aumento dell'attività della lipasi. Aumento della sintesi di corpi chetonici

Classificazione del diabete TIPO 1 : distruzione delle cellule β associata ad una insulino-deficienza assoluta DIABETE IMMUNO-MEDIATO distruzione mediata autoimmune delle cellule β del pancreas DIABETE IDIOPATICO eziologia sconosciuta TIPO 2 : disturbo non insulino-dipendente con forme caratterizzate da obesità e non obesità ALTERATA OMEOSTASI GLICEMICA (IGH): stato metabolico tra omeostasi normale e diabete ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG) glicemia a digiuno superiore alla norma, ma non patologica ALTERTA TOLLERANZA AL GLUCOSIO (IGT) glicemia superiore alla norma a seguito di somministrazione di 75g di glucosio, non patologica DIABETE GESTAZIONALE: intolleranza al glucosio in gravidanza DIABETE CAUSATO DA ALTRE EZIOLOGIE IDENTIFICABILI: Difetti genetici della funzione delle cellule β (p.e., MODY1, 2, 3 ) Difetti genetici dell'azione dell'insulina Disturbi del pancreas esocrino (p.e., cancro del pancreas, cisti fibrosa, pancreatite) Endocrinopatie Indotto da farmaci o agenti chimici (p.e., steroidi) Infezione (p.e., rubella, Coxsackie, CMV) Forme non comuni di diabete immuno-correlato Altre sindromi genetiche ADA: American Diabetes Association 1997

La diagnostica del Diabete Glicemia normale (70-110mg/dl); diabete (>126mg/dl); IFG (tra 110 e 126mg/dl) Test orale di tolleranza al glucosio indicato per valori di glicemia tra 110-125mg/dl Si noti l iniziale aumento della concentrazione nel diabetico Un criterio di normalità è il ritorno della curva al valore iniziale entro 2 ore Glicemia frazionata determinazione della glicemia a digiuno, prima dei pasti e 2h dopo i pasti Insulinemia determinazione capacità dell'organismo di produrre insulina circolante sotto lo stimolo indotto da glucosio, indice della funzionalità delle cellule β del pancreas Glicosuria 160-180mg/dl di urine Chetonuria >300mg/dl Peptide-C capacità secretoria delle cellule β nei pazienti in terapia con insulina (valutazione dell insulina endogena)

Epidemiologia Popolazione mondiale : 6-7% tra 20 e 79 anni incremento del 24% (2025) Italia : 4-5% di soggetti diabetici 90% diabete di tipo 2 10% diabete di tipo 1 Ogni anno circa 200.000 nuovi casi (15.000 di tipo 1 e 185.000 di tipo 2) 13

DIABETE DI TIPO 1 Malattia autoimmune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule β e profonda carenza di produzione insulinica 14

Eziologia del diabete di tipo 1 FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI SISTEMA HLA cromosoma 6 POLIMORFISMO DELLA REGIONE 5 DEL GENE DELL INSULINA cromosoma 11 Assi di suscettibilità DR3/DQ2 e DRA DQ8 Asse di protezione DR15/DQ6 AGENTI INFETTIVI citomegalovirus, coxachievirus B4, virus della parotite e della rosolia AGENTI CHIMICI coloranti, conservanti(nitrati), inquinanti ambientali (radiazioni, nitroso-derivati) ALIMENTAZIONE proteine del latte vaccino (β-caseina), gliadina AUTOIMMUNITA 15

Patogenesi del diabete tipo 1 Esordio : giovanile Modalità di esordio: acuta, nel 30% dei casi con chetoacidosi Principali sintomi all esordio Polifagia Glicosuria Polidipsia Calo ponderale Iperglicemia Chetoacidosi 16

Fisiopatologia del diabete tipo 1 La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia 2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare) dimagrimento Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone 17

La chetoacidosi diabetica Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi ingravescenti: Sintomi generali: polidipsia, astenia, dimagrimento, disidratazione Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea, vomito.. Sintomi neurologici: sonnolenza, confusione, coma Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolica con diminuzione del ph e dei bicarbonati Diminuzione della pco2 per iperventilazione di compenso Glicosuria e chetonuria abbondanti 18

DIABETE DI TIPO 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della β-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Paziente diabetico tipo 2 alterazione dell andamento della curva di secrezione insulinica eccessiva seconda fase bassa insulinizzazione epatica elevata glicemia nel periodo post-prandiale iperglicemia ed iperinsulinemia con accelerazione dell aterogenesi

Fattori di rischio per il diabete tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate Dislipidemia, sindrome metabolica.. 22

Obesità e diabete L obesità viene definita da un body mass index = BMI > 30 kg/m 2 ; interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all effetto anti-lipolitico dell insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell obeso.

Complicanze del diabete Il diabete è una malattia cardiovascolare che si diagnostica misurando la glicemia Y.Yarvinen 24

Complicanze acute metaboliche Chetoacidosi Diabetica: alito ed urine acquisiscono un odore dolciastro Respiro di Kussmaul: atti respiratori più frequenti e respirazione difficoltosa Disidratazione, dolori addominali, anoressia, nausea e vomito La microangiopatia diabetica effetto dell iperglicemia Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche La macroangiopatia diabetica effetto dell iperinsulinismo Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari aterosclerosi accelerata cardiopatia ischemica insufficienza ischemica vasculopatia cerebrale (TIA, infarto) aneurismi dell aorta (effetto dell ipertensione) Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta arteriopatia ostruttiva periferica (AOCP) o piede diabetico Aumentato rischio di patologie vascolari su base aterosclerotica 25

LA MICROANGIOPATIA DIABETICA 1. La RETINOPATIA diabetica Retinopatia semplice proliferativa Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta.. oftalmopatia diabetica complessa con calo del visus 2. La NEFROPATIA diabetica Glomerulopatia diabetica IRC progressiva Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione 3. La NEUROPATIA diabetica Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina ) 26

La retinopatia diabetica 1. Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneurismi, essudati + emorragie puntiformi 2. Retinopatia proliferante: dopo una fase pre-proliferativa con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica complicanze acute: emorragie, distacco di retina rischio di cecità 27

LA MACROANGIOPATIA DIABETICA Una forma di ATEROMATOSI istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali Fattori aggravanti: Obesità Ipertensione arteriosa Fumo Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL) 28

Insulino-resistenza e macroangiopatia Obesità viscerale INSULINO-RESISTENZA stato protrombotico DIABETE di tipo 2 Infiammazione Stress ossidativo Dislipidemia LDL; HDL; TG Ipertensione arteriosa ATEROMATOSI ACCELERATA 29

Complicanze della macroangiopatia diabetica Sono quelle dell ateromatosi diffusa: Cardiopatie ischemiche Angina / infarto miocardico Patologia cerebrovascolare TIA / ictus cerebrale Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante) Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena 30

Il piede diabetico Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito: Ischemia (macroangiopatia) Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia) Infezioni (batteriche, micosi..) Vari tipi di lesioni Deformazioni osteoarticolari (neuropatia) Ulcere (origine vascolare e neurogena) Infezioni Gangrena 31

Diabete gestazionale Insorgenza: 2 o 3 trimestre di gravidanza Incidenza: 7% delle gravide Conseguenze: aumento della mortalità e della morbilità fetale, ipertensione nella madre (eclampsia e preeclampsia ) Sintomi: poliuria, polidipsia, calo ponderale Soggetti a rischio: quelli a ridotta tolleranza glucidica a digiuno Gli alti livelli di insulinemia nel liquido amniotico di donne con diabete gestazionale sono forti predittori di successivo sviluppo di intolleranza al glutine nei figli che aumenta negli anni (1-2% età <5 anni; 19.3% fra 10-6 anni)

DIABETE MONOGENICO DA DIFETTI DI FUNZIONE BETA CELLULARE MODY Diabete neonatale Iperproinsulinemia familiare Diabete mitocondriale

MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young ) Ereditarietà autosomica dominante Sono necessarie tre generazioni affette Diabete giovanile (<25 anni di età) Negatività per gli anticorpi del diabete Magri Fenotipo: bassa secrezione insulinica Si riconoscono diversi sottotipi dovuti a mutazioni genetiche coinvolgenti diversi geni

Caratteristiche cliniche del diabete MODY (sottotipi) MODY1 (HNF-4α) MODY2 (glucokinasi) MODY3 (HNF-1α) MODY4 (IPF-1) MODY5 (HNF-1β) MODY6 (NEURO-D1) Locus 20q 7p 12q 13q 17q 2q Iperglicemia 0-0- 0-? 0-? Iperglicemia Post-prandiale Età della diagnosi (anni) In terapia insulinicaa - 0-0-? -? 7-9 1 5 1 5 2 30% 2% 30%?? 50% Complicanze Comuni Rare Comuni??? Fisiopatologia Cellule β Cellule β Cellule β Cellule β Cellule β Cellule β Prevalenza di MODY 5% 10-15% 60-75% Rara Rara Rara

MODY familiare