LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO
CLINICA 2% dei linfomi NH. Età > 60 aa Splenomegalia di grado variabile (ln. ilari freq. +) Non interessamento di ln. periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Anemia e trombocitopenia 95-100% dei casi stadio IV (BOM +) Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003 Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005
CLINICA anemia emolitica autoimmune (10-15%), piastrinopenia immune più rara, così come disordini coagulativi acquisiti, test di Coombs+; componente monoclonale sierica variabile, fino al 46% dei casi; malattia disseminata (evento tardivo, associato ad aggressività clinica).
Mediana di sopravvivenza: 9.1 10.5 anni (indolente). Fattori prognostici Sopravvivenza < : Progressione: componente M elevata beta-2-microglobulina, GB>20.000/microL linfociti > 9000/microL età avanzata > con evento immune e/o M Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003. Parry Jones et al. Br J Haematol 2003. Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005
Terapia conservativa (osservazione in pz asintomatici con fattori prognostici favorevoli) splenectomia trattamento di scelta in presenza di sintomi e/o citopenia (migliore e rapida ripresa ematologica) 70% residuo midollare e/o sangue periferico dopo la asportazione della milza ± Chemioterapia nei casi di progressione postsplenectomia o nei casi in cui sia controindicato l intervento chirurgico
P% di sopravvivenza in mesi dopo la splenectomia
Crescita Macro: milza con diffusa micronodulia *Pattern micronodulare, a carico della polpa bianca *Citologia bifasica: i follicoli sono circondati o più spesso sostituiti da una proliferazione linfoide con core centrale di piccoli linfociti e una rima periferica di cellule chiare di media taglia di tipo marginale cui sono frammisti pochi blasti. Interessamento della polpa rossa di grado variabile. Rari casi infiltrazione diffusa della pr
citologia: possibili linfociti villosi circolanti SLVL se >20% istologia: cellule di taglia piccola/media con ampia rima citoplasmatica e nucleo ovalare o reniforme; possibili blasti, anche se meno numerosi che nel LZMN; piccole cellule a diferenziazione plasmocitoide, plasmacellule MORFOLOGIA
A-B Pattern bifasico C-D Pattern monofasico La WHO 2008 espande la classificazione ed include alcuni casi che mancano del core centrale di piccoli linfociti, hanno un pattern monofasico e risultano costituiti da cellule chiare di media taglia di tipo marginale. Sono più frequentemente associati a linfoadenopatie ed hanno un fenotipo atipico (IgD -, CD43 + ) Traverse-Glehen A, Curr Opin Oncol, 2011, 23:441-448 Dufresne SD, Hum Pathol.2010,41(4):540-551
Trasformazione del LMs Camacho et al. Am J Surg Pathol 2001, 25:12682 Martinez-Climent JA leuk lymph 2003 Occorre nel 13% (<LF 25-60%, <LCM 11-39%) > Linfonodi: linfoma B a grandi cellule diffuso Aumento della frazione di crescita Associata a inattivazione di P53 Frequente delezione 7q Perdita della +3 Acquisizione di altre anomalie (traslocazioni alle bande 7p22-q22 e 19p13)
Fenotipo CD20 +, CD79a + IgM/D + (s/c) monotipiche *, CD5 -/+**,CD43 - Ciclina D1 -, IRTA1 -, CD10 -, BCL6 -, annessina - BCL-2 +/- debole, CD23 - CD11c +, CD68/DBA44 variabile CD35 +, IRF4/BSAP variabile *Van Huyen JP, Am J Surg Pathol. 2000 **Miyawaki et al. Intern Med 1993, 32:472
CD79a CD79a DBA.44 IgM IgD
CD5 Ki-67 CD21 IRF4 BSAP
Midollo: infiltrazione nodulare, interstiziale intrasinusale
GENOTIPO NON OCCORRONO ALTERAZIONI SPECIFICHE t(14;18), t(11;18) assente +3 ricorrente (17%) ma non specifica delezione 10 (q22q24) delezione 7q 45% dei casi, associata alle varianti aggressive
PRESUPPOSTO: Dato che sono cellule IgM+/IgD+ potrebbero derivare dalle cellule naïve B vergini pre-cg (non mutate) IN REALTA ESISTE ETEROGENITA IgVh non mutati (50%) da cellule B vergini; frequente del7q, < sopravvivenza IgVh mutati (50%) da cellule B con memoria uso preferenziale di VH1 e VH4 uso ripetitivo di V1-2 e V4-34 Algara et al Blood 2002, 99:1299 Bahler et al. Am J Pathol 2002, 161:81
COLLOCAZIONE ISTOGENETICA Mum1 vw /Pax-5? Cellule a memoria LCM Cellule B vergini Pax-5 + LZMS? CD5 + /D1 + UNMUTATED ZM CG Bcl-6 Mutazioni somatiche Pax-5 w/m LF DZ mum1 -/+ selection Pax-5 vw LZ Pax-5 -/vw ZM IC PEM LZMS Plasmacellule Mum1 + /Pax-5 - Apoptosi
LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE NODALE
Linfoma Marginale Nodale (Nathwani et al. Semin.Hematol 1999, 36:128) Classificazione REAL/WHO ex-linfoma B monocitoide Definizione : Linfoma con le caratteristiche morfologiche, fenotipiche e genetiche dei LZME senza interessamento splenico e/o extranodale alla presentazione + aggressivo dei LZME esordio in stadi più avanzati(> 60% III-IV stadio) assimilabile agli altri linfomi B indolenti, nodali (non- MALT)
Clinica Incidenza: Età Presentazione: 1-2% dei linfomi media 50-60 aa nodale, disseminata (evento tardivo; maggiore aggressività), midollo + = 11%. Tempo libero da progressione: 1 anno. Mediana di sopravvivenza: 9,1 anni (indolente) OS e FFS a 5 anni < (resta peggiore anche con IPI 0-3
NMZL classification criteria Growth patterns: Nodular Peri-/para-follicular/perisinusoidal Diffuse
ILSG Workshop: Bologna 806-06
ILSH Workshop: Case PG 798-06 Perisinusoidal/Perifollicular Pattern
ILSG Workshop: Case PG 798-06 RESIDUAL GERMINAL CENTER
NMZL classification criteria Cell types: Splenic-type Monocytoid MALT/Cc-like type Lymphoplasmacytic Mixed
Splenic-type
ILSG WORKSHOP: Case PG 798-06 Monocytoid B-cell appearance
MALT/Monocytoid-type
MALT/Cc-type
LPL-type
Mixed
trasformazione
Fenotipo CD20 +, CD79a +, IgM/G + (s/c) monotypic IgD -/+ bcl-2 +/- weak CD23 - CD11c + CD35 + CD43 -/+ CD10 - /bcl-6 - CD5 - /ciclina D1 - CD68/DBA44 rare IRF4/BSAP variable CD30 variable IRTA-1/MUM-2 +/-
IRTA1 (Ig receptor translocation- associated)
Trattamento (dilemma): si basa sullo stadio clinico, l aggressività e l età. Osservazione per forme molto indolenti Chemio (singolo farmaco o CHOP) Polichemio nodale con componente a grandi cellule disseminato
Br J Haematol. 2011 Nov;155(3):362-5. Genomic analysis of non-splenic marginal zone lymphomas (MZL) indicates similarities between nodal and extranodal MZL and supports their derivation from memory B-cells. Novak U, Basso K, Pasqualucci L, Dalla-Favera R, Bhagat G.
Arcaini L et al. Cancer 2004; 100:107. Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features, but similar morphologic and phenotypic profiles. Hepatitis C virus (HCV) serology is positive in 35% of patients. Pitini V et al. Br J Haematol 2004; 124:252. Systematic screening for HCV infection should be performed in patients with splenic marginal zone lymphoma. Pileri SA et al. Ann Oncol 2004; 15:12. In mutated cases, the repetitive usage of V1-2, V1-69, and V3-34 has been detected with special reference to HCV + patients.
Treatment with interferon alone or in association with ribavirin produces lymphoma regression in about 70% of cases. Kelaidi C et al. Leukemia 2004; 18:1572. Vallisa D et al. J Clin Oncol 2005; 23:468. Saadoun D et al. Blood 2005; 105:74. Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:653.
WHO CLASSIFICATION 2008 SPECIFIC ENTITIES Paediatric marginal zone B-cell lymphoma
Marginal Zone B-Cell Lymphoma in Children and Young Adults -NMZL(67%) - localized disease: head and neck lymph nodes (90% stage I) - excellent prognosis, low rate of recurrence -median 16 years; M/F: 20:1 - B-cell proliferation with monoclonality (94%) - PTGC-like changes
Atypical marginal zone hyperplasia of mucosaassociated lymphoid tissue: a reactive condition of childhood showing immunoglobulin lambda lightchain restriction Attygalle AD et al Blood 104:3343-3348, 2004-6 cases (4 tonsils, 2 appendixes) - florid MZ hyperplasia with intraepithelial B cells with histology and immunophenotype of EMZL but policlonal by molecular analysis - patients well and alive without therapy (follow up 35.3 months)
PP Piccaluga, E Sabattini, F Bacci, C Agostinelli, C Sagramoso, F Fuligni, M Rossi, S Righi, A Gazzola, T Sista, M Piccioli, MR Sapienza, C Mannu, F Fuligni, F Sandri, P Artioli, G De Biase, G Da Pozzo, C Tigrini, M Monari and D Bignami