PRINCIPI DI LINEE GUIDA NEL TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DELLE INFEZIONI NECROSANTI ACUTE DEI TESSUTI MOLLI Vezzani G., Caberti L., Cantadori L., Mordacci M., Nicolopoulou A., Pizzola A. U.O. di Anestesia Rianimazione Terapia Antalgica e Ossigenoterapia Iperbarica, Azienda USL di Parma, Ospedale di Vaio. Generalità La terapia di una malattia infettiva, si avvale di mezzi atti a distruggere i germi (a neutralizzare le tossine) e a promuovere le difese dell organismo. Essa può comprendere: 1) Chemioterapia 2) Antibioticoprofilassi 3) Immunizzazione (che può essere passiva e attiva) 4) Correzione di eventuali squilibri metabolici 5) Terapia chirurgica 6) nelle infezioni complicate dei tessuti molli, ossigenoterapia iperbarica Consideriamo il primo punto, la chemioterapia antinfettiva. Essa utilizza farmaci chemioantibiotici, cioè sia sostanze chimiche prodotte da microrganismi (antibiotici) che prodotti di sintesi (chemioterapici). Per questo si parla anche di chemioantibioticoterapia. La chemioterapia antinfettiva comprende l utilizzo di sostanze che sono in grado di combattere le infezioni attraverso una azione diretta sui microrganismi, arrecando il minore danno possibile all ospite. E cioè fondamentale una specificità dei chemioterapici, una azione selettiva o tossicità selettiva. Per quanto riguarda l azione di un farmaco antibatterico a livello cellulare, si possono evidenziare due distinti fenomeni: 1- attività di inibizione temporanea della crescita di cellule batteriche sensibili (attività batteriostatica) 2- attività di inibizione definitiva della crescita e quindi morte delle cellule batteriche sensibili (attività battericida). Oggi questa suddivisione appare non più tanto rigida: anche i batteriostatici a concentrazioni elevate o dopo un tempo di contatto molto lungo, finiscono con l uccidere il batterio. Per questo oggi si parla essenzialmente di velocità di batteriocidia, per cui i chemioterapici possono essere suddivisi in:
1- Farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti o concentrazione dipendenti 2- Farmaci battericidi lenti o tempo dipendenti Cinetica essenziale di un antibiotico. Come qualsiasi farmaco, un chemioantibiotico deve essere assorbito, cioè passare dall ambiente esterno alla circolazione (questa tappa manca nella somministrazione endovenosa). Qui subisce una ripartizione, nel senso che avremo una frazione legata alle proteine e una frazione libera efficace che va ad agire a livello tessutale. Contemporaneamente una parte viene metabolizzata, escreta, ed eventualmente riassorbita (circolo entero-epatico). Possiamo definire come ripartizione ideale di un antibiotico nel sangue la seguente: 50% fissato alle proteine, 50% di frazione libera, della quale 25% ionizzata e 25% non ionizzata; solo la parte non ionizzata (liposolubile) è diffusibile, quindi va ad agire, mentre il restante 75%, indiffusibile, non agisce. Esistono diversi modi per classificare e raggruppare i farmaci antimicrobici: in base alla struttura chimica, in base al meccanismo d azione, in base allo spettro d azione. La classificazione più comune si basa sul meccanismo d azione del chemioterapico. Meccanismi d azione: - inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare - alterazione della funzionalità della membrana cellulare - inibizione della sintesi proteica - alterazione della sintesi proteica - alterazione del metabolismo degli acidi nucleici - farmaci antimetaboliti - farmaci analoghi degli acidi nucleici (antivirali) - altri meccanismi 1) Agli inibitori della sintesi del peptidoglicano appartengono sostanze che agiscono a livello dei tre stadi di formazione del peptidoglicano stesso. Al I stadio (intracellulare) agiscono la cicloserina e la fosfomicina. A livello del II stadio (nella membrana cellulare) agiscono i glicopeptidi vancomicina e teicoplanina e la bacitracina. Allo stadio III (all esterno della membrana cellulare) agiscono le β-lattamine (penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobattami). Gli antibiotici β-lattamici, possono essere inattivati da enzimi detti β-lattamasi, elaborati dai microrganismi come difesa (è uno dei meccanismi di resistenza). Per questo sono stati elaborati degli inibitori delle β-lattamasi, i quali sono antibiotici che legandosi ad esse le inattivano (si fanno distruggere da esse) consentendo agli antibiotici di agire. Questi comprendono l acido clavulanico, il sulbactam e il tazobactam, che sono somministrati in associazione con altri antibiotici (per esempio l acido clavulanico è associato alla amoxicillina o alla ticarcillina). Antibiotici con formule diverse possono avere bersagli simili, come i Beta-lattamici e i glicopeptidi, tutti attivi sulla parete cellulare, anche se in stadi diversi della sua formazione. Antibiotici con formule simili, possono avere cinetiche diverse, come è il caso dei glicopeptidi vancomicina e teicoplanina. 2) Ai farmaci che agiscono direttamente sulla membrana cellulare del microrganismo, appartengono la polimixina e la colistina, che sono però molto nefrotossici.
3) I farmaci che inibiscono la sintesi proteica, comprendono il cloramfenicolo, le tetracicline, i macrolidi, le lincosamidi e l acido fusidico. 4) Ai farmaci che alterano la sintesi proteica, con formazione di proteine anomale, non funzionali, appartengono gli aminoglicosidi (come gentamicina, tobramicina, amikacina e altri). 5) Farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici: rifamicine, chinoloni. 6) Ai chemioterapici antimetaboliti appartengono i sulfamidici, il trimetoprim e l acido paraminosalicilico. 7) I farmaci analoghi degli acidi nucleici, utilizzati come antivirali, comprendono la zidovudina, il ganciclovir, la vidarabina e l aciclovir. La resistenza ai chemioterapici. E un evento sempre più frequente e allarmante, che può avvenire attraverso diversi meccanismi. Principali meccanismi di resistenza: - i microrganismi elaborano enzimi capaci di distruggere il farmaco (ad esempio la produzione di β-lattamasi) - i microrganismi modificano la propria permeabilità al chemioterapico - i germi sviluppano una alterata struttura bersaglio - sviluppo di una alterata via metabolica che aggira la reazione inibita dal farmaco - i microrganismi sviluppano un enzima alterato, ancora capace di esplicare la sua funzione Origine della farmacoresistenza. Origine non genetica Origine genetica, cioè variazioni genetiche, che possono essere: o Cromosomiche mutazione spontanea o Extracromosomiche basata sui plasmidi Il materiale genetico e i plasmidi possono essere trasferiti da un microrganismo ad un altro mediante i seguenti meccanismi: a. traduzione b. trasformazione c. coniugazione batterica d. traslocazione e trasposizione
Terapia antibiotica. La terapia antibiotica può essere distinta in empirica e mirata. La terapia empirica implica la conoscenza di epidemiologia locale e generale, nonché la conoscenza della caratteristiche degli antibiotici. La terapia antibiotica mirata è caratterizzata da un miglior rapporto costo beneficio, da uno spettro ristretto, da una farmacocinetica adeguata e da maggiore tollerabilità. Le caratteristiche di una terapia antibiotica empirica sono le seguenti: - ad ampio spettro - con associazione di farmaci - rapidamente battericida - con utilizzo di farmaci ad elevata diffusibilità (poco legati alle proteine plasmatiche) - ai massimi dosaggi consentiti - per via endovenosa - in infusione continua - sufficientemente lunga Considerando i microrganismi più frequentemente in causa nelle infezioni necrosanti acute dei tessuti molli, che sono: - Stafilococco aureo: gram positivo aerobio facoltativo - Streptococco piogene: gram positivo, aerobio facoltativo - Clostridium perfringens: gram positivo, anaerobio obbligato, sporigeno - Bacteroides: gram negativo, anaerobio - Enterobatteri: gram negativi, aerobi facoltativi (soprattutto nelle forme postoperatorie) Una possibile terapia empirica delle suddette infezioni è la seguente: - Penicillina G sodica: da 40 a 80 milioni di Unità/die endovena - Un Aminoglicosidico (per es. Tobramicina 150 mg x 2/die e.v.) - Metronidazolo: 500 mg x 4/die Se il paziente è allergico alla penicillina e quindi sono da evitare le β-lattamine: - Teicoplanina o Vancomicina Avendo a disposizione l antibiogramma, è poi possibile fare una terapia mirata, tenendo presente i seguenti punti: 1) sensibilità dell agente eziologico in vitro non significa automaticamente sensibilità in vivo 2) insensibilità o scarsa sensibilità in vitro non significa sempre insensibilità o scarsa sensibilità in vivo
Nuovi antibiotici. Nuovi chemioterapici, indicati soprattutto come alternativa alla vancomicina per infezioni causate da MRSA, specie in presenza di VISA (vancomycin intermediate resistano stafilococcus aureus) sono rappresentati da quinupristin/dalfopristin, linezolid e daptomicina. Quinupristin/dalfopristin: appartiene alla famiglia della Streptogramine. E efficace su infezioni complicate di cute, sottocute e tessuti molli, causate da Stafilococco aureo e Streptococco piogene resistenti alla vancomicina. Linezolid: primo farmaco della classe Oxazolidinone. Va bene per una terapia contro infezioni complicate di cute e strutture annesse, infezioni del piede diabetico dovute a Stafilococco aureo e Streptococco piogene. E efficace contro Enterococco faecium e a differenza di quinupristin/dalfopristin è attivo contro Enterococcus faecalis. Daptomicina: farmaco più recente, che rappresenta una nuova classe di antibiotici che ha buoni risultati nelle infezioni della cute e dei tessuti molli. Sono prodotti naturali dello Streptomices. Agiscono inibendo la sintesi degli acidi teicoici, che sono nella parete cellulare dei germi Gram positivi.