FARMACI ANTIASMA (e BPCO)
Meccanismi alla base dell asma INFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Broncocostrizione Fattori di rischio (per le riacutizzazioni) Sintomi
Eziologia Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Fattori potenzianti Virus Endotossine Inquinamento dell aria Ipersensibilità IgE mediata Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Fattori scatenanti (infiammatori) Virus Allergeni Inquinamento dell aria Endotossine Infiammazione delle vie aeree ed iper-reattività bronchiale SINTOMI DELL ASMA Fattori scatenanti (non infiammatori) Esercizio fisico Istamina Aria fredda Metacolina Fumo
IgE and Asthma in Adults 40 N = 2657 Odds ratio 20 10 5 2.5 Asthma 1 0.32 1 3.2 10 32 100 320 1000 3200 Serum IgE (IU/mL)
Alterazioni di tipo infiammatorio associate ad ipersensibilità bronchiale: contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree, ispessimento della mucosa per infiltrazione cellulare ed edema e addensamento di tappi di muco particolarmente spessi e viscosi nel lume delle vie aeree. La terapia ha lo scopo di: Alleviare i sintomi Prevenire attacchi
L infiammazione porta nel tempo ad alterazioni strutturali delle vie aeree Flogosi acuta Flogosi cronica Rimodellamento delle vie aeree Liberazione di mediatori da cellule infiammatorie (iperemia, edema, broncospasmo) Infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete bronchiale, sfaldamento epiteliale Aumento della membrana basale, ispessimento fibrotico della parete bronchiale
Nell uomo, il tono broncomotore e la risultante di una complessa interazione tra trasmettitori e mediatori locali ognuno dei quali puo esercitare la propria influenza in determinate condizioni fisio-patologiche. Le terminazioni nervose, soprattutto del SNA, regolano il calibro bronchiale, il tono della muscolatura liscia, il flusso sanguigno e la secrezione mucosa. Tali terminazioni possono regolare anche la cascata infiammatoria. Viceversa, i mediatori dell infiammazione possono influenzare il rilascio di neurotrasmettitori sia in maniera diretta stimolando le vie nervose sensitive che mediante la stimolazione dei recettori pregiunzionali. Sistema colinergico (predominante) Sistema adrenergico Sistema non-colinergico non-adrenergico (NANC): (VIP, NO, dilatazione); (SostP, NKA, contrazione; infiamm.neurogenica)
Il parasimpatico rappresenta il principale meccanismo broncocontratturante delle vie aeree: i gangli parasimpatici sono inseriti nella parete dei bronchi, e le fibre post-gangliari innervano sia la muscolatura liscia, dei vasi e le ghiandole) Secrezione di muco via M3 e M1 EpDRF=epithelial derived relaxant factor
Nella muscolatura liscia delle vie aeree umane il controllo esercitato dal simpatico e fisiologicamente trascurabile, lo diventa in condizioni patologiche: Recettori β 2 localizzati a livello della muscolatura liscia delle vie aeree, muscolatura liscia vascolare e delle ghiandole sottomucose (broncodilatazione, aumento del flusso sanguigno e delle secrezioni) Recettori β 1 localizzati sulle ghiandole sottomucose (aumento delle secrezioni) β 2 >>>>>>>> β 1
Fasi dell attacco asmatico Fase immediata (risposta immediata allo stimolo) Scatenata bruscamente, spasmo della muscolatura bronchiale Fase tardiva Si manifesta dopo un tempo variabile dall esposizione allo stimolo e può essere notturna. Reazione infiammatoria progressiva iniziata durante la prima fase
FEV 1 : Forced Expiratory Volume in 1 second
La terapia fa uso di farmaci di: Fondo (controllori) Sintomatici (soccorritori) Eliminare/prevenire i sintomi della malattia. Farmaci di fondo: Servono per ottenere e mantenere il controllo dell'asma persistente. Assunzione quotidiana e per un lungo periodo di tempo.
Farmaci di fondo: β 2 -agonisti a lunga durata d'azione per via inalatoria e orale (azione controversa infiammazione acuta ma non cronica) Glucocorticoidi per via inalatoria e sistemica Sodio cromoglicato, il nedocromile sodico Teofillina a lento rilascio Antileucotrieni per via sistemica.
Farmaci sintomatici (broncodilatatori): Alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti. β 2 -agonisti per via inalatoria ad azione rapida orali a breve durata d'azione Anticolinergici per via inalatoria Teofillina a breve durata d'azione
Obiettivi della terapia 1) Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi rapidamente 2) Prevenire le riacutizzazioni della malattia 3) Mantenere la funzionalità respiratoria il più vicino possibile alla norma 4) Mantenere normali livelli di attività incluso lo sforzo fisico 5) Evitare gli effetti collaterali da farmaci 6) Prevenire lo sviluppo di una bronco-ostruzione irreversibile 7) Prevenire la morte per asma 8) Soddisfare le aspettattive del paziente e della famiglia
IMPORTANZA DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE Poiche la fisiopatologia dell asma sembra coinvolgere solo il tratto respiratorio, ci sono considerevoli vantaggi teorici somministrando i farmaci per via inalatoria >10 µm: deposito prevalentemente bocca >1-5 µm: piccole vie aeree (piu efficaci) <0,5 µm: alveoli e inalati senza depositarsi E consigliabile eseguire una inspirazione lenta e profonda e che il respiro sia trattenuto per 5-10 sec. Quando vengono somministrati per vie aeree
Estremamente importante istruire il paziente ad un corretto utilizzo dell'inalatore. Problema associato terapia con inalatori dipende Non idoneo utilizzo da parte del paziente Cattiva coordinazione tra: atto respiratorio e l'inalatore compromissione dell'efficacia del trattamento.
1. agitare l'inalatore prima di utilizzarlo, 2. evitare di scaricare dall'inalatore più di un getto prima di inalare il farmaco 3. Rispettare il tempo intercorrente tra l'espulsione del farmaco e l'inizio dell'atto di inspirazione, 4. Mantenimento del ritmo respiratorio dopo l'inalazione. Inalatori predosati Aerosol
AGONISTI DEL RECETTORE ß 2- ADRENERGICO Determinano rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree con conseguente dilatazione bronchiale mediante un azione diretta sui recettori ß 2 -adrenergici Inibiscono il rilascio di alcuni mediatori dell infiammazione Possono aumentare l eliminazione del muco Somministrazione: inalazione di aerosol, di polveri o di soluzioni nebulizzate; alcuni possono essere somministrati per via orale o per iniezione.
MECCANISMO D AZIONE DEI β 2 -AGONISTI membrana cellulare AC β α γ β 2 -agonista β 2 -AR β α γ K + Attivano una conduttanza al K+ sulle cellule muscolari che porta ad iperpolarizzazione e rilassamento. G S G S ATP ciclico 3 5 AMP Attivazione canali Ca ++ dipendenti attivano una Gs che promuove l'aumento dei livelli di camp con conseguente attivazione della PKA e PKG. Tale enzima fosforila la chinasi della catena leggera della miosina inattivandola PKG PKA PI idrolisi Na + /Ca ++ scambio Na + /Ca ++ ATPasi MLCK
β 2 -Agonisti Possono essere classificati in: agenti a breve (SABA) e a lunga durata d azione (LABA) Sollievo dai sintomi profilassi La terapia orale non ha avuto molto successo a causa del maggior rischio di effetti collaterali (tremori, crampi muscolari, tachiaritmie e alterazioni metaboliche). Si usa in particolare in pazienti con gravi riacutizzazioni nell asma nei quali l aerosol puo essere irritante e nei bambini al di sotto dei 5 anni. Vilanterolo - Olodaterolo Indacaterolo (Ultra-LABA)
AGONISTI DEL RECETTORE ß 2 -ADRENERGICO Agenti ad attività breve SALBUTAMOLO TERBUTALINA Broncodilatazione massima: entro 30 minuti. L effetto comincia gia da 1 a 5 min dopo la somministrazione Durata di azione: 4-6 ore - Al bisogno Agenti ad azione prolungata SALMETEROLO FORMOTEROLO Non vengono utilizzati al bisogno Durata di azione: 12 ore 2 volte al giorno come terapia aggiuntiva ai glucocorticoidi
β2 agonisti a breve durata d azione (SABA): sono i broncodilatatori più usati e più efficaci. Somministrati per via inalatoria sono convenienti, facili da usare, rapidi nell azione e ben tollerati. Sono anche efficaci nel proteggere da diversi agenti scatenanti (esercizio fisico, aria fredda, allergeni). Asma severa acuta, Asma moderata (al bisogno). Meno efficaci nella BPCO β2 agonisti a lunga durata d azione (LABA): migliorano il controllo dell asma e BPCO (2 volte/giorno) Sviluppo tolleranza???? Aumento della mortalita?????
GLUCOCORTICOIDI Terapia cronica di controllo (aerosol). Sono il presidio terapeutico di elezione nel trattamento dell asma Provocano riduzione della reattività bronchiale, aumento del calibro delle vie aeree e riduzione della frequenza delle riacutizzazioni Inibizione della componente infiammatoria a livello della mucosa Importanti effetti collaterali (assorbimento sistemico)
GLUCOCORTICOIDI Farmacodinamica L'effetto antinfiammatorio prodotto dai GC è legato all'occupazione del recettore nel tempo per cui l'effetto clinico valutabile in settimane. Poichè la riposta ai GC è ritardata, la relazione Farmacocinetica /Farmacodinamica /Efficacia è complessa rispetto altri farmaci.
GLUCOCORTICOIDI
Glucocorticoidi per via inalatoria Terapia di prima linea nell asma persistente. Efficaci nell asma lieve, moderata, severa Il dosaggio e la durata del trattamento non possono essere standardizzati, ma vanno adeguati alla gravità della forma ed al tipo di steroide utilizzato La dose iniziale va mantenuta fino ad ottenere un controllo dei sintomi clinici per almeno 2-3 settimane, poi si può diminuire il dosaggio sino a raggiungere una dose di mantenimento o addirittura la sospensione
Glucocorticoidi per via inalatoria Effetti collaterali Locali Candidosi orale, faringea e/o laringea (si riduce facendo semplici gargarismi con acqua dopo la somministrazione); disfonia - raucedine Sistemici Vedi glucocorticoidi- dipende dalla dose e durata della terapia
Glucocorticoidi sistemici Sono usati negli attacchi di asma grave e nella profilassi dell asma di 4 livello. Anche nelle emergenze Devono essere somministrati per il tempo più breve possibile e sostituiti rapidamente con i Glucocorticoidi per via inalatoria per evitarne i numerosi effetti collaterali
Glucocorticoidi sistemici l infiammazione delle vie aeree Limitano l ipersecrezione bronchiale le alterazioni strutturali della parete bronchiale la sintomatologia l iperreattività bronchiale Migliorano la funzionalità respiratoria
Glucocorticoidi sistemici Effetti collaterali: Inibizione dell asse ipofisi-ipotalamo-ipofisario Ipertensione arteriosa Osteoporosi Diabete mellito Obesità Irsutismo Grave ritardo di crescita staturale Debolezza muscolare Assottigliamento cutaneo Ritenzione di liquidi Disturbi psichici
Glucocorticoidi sistemici Metilprednisolone (Urbason) per e.v. e per os 1-2 mg/kg/dose ogni 6 ore Desametasone (Decadron, Soldesam) per os e per e.v 0.08-0.3 mg/kg dose in 2-4 somministrazioni Prednisone (Deltacortene) per os 1-2 mg/kg/die Idrocortisone (Flebocortid) per e.v. 1-2 mg/kg/dose per 4 somministrazioni poi 0.5-1 mg/kg dose ogni 6 ore
Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide corticosteroide β 2 -agonista ß 2 -recetore Recettore per i corticosteroidi Effetto antinfiammatorio Broncodilatazione Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame tra β 2 -agonista e recettore facilita il legame tra steroide e recettore
Preparazioni combinate BUDESONIDE/FORMOTEROLO FUMARATO FLUTICASONE FUROATO/VILANTEROLO (1 volta giorno)
FARMACI XANTINICI (METILXANTINE)
Teofillina Inibisce la fosfodiesterasi AMPc Ca ++ Aumenta l efficienza dei muscoli respiratori Antagonismo sul recettore A 2B (recettore adenosina) che media la degranulazione dei mastociti e la broncocostrizione sembra inibire alcuni meccanismi della fase tardiva; non previene l iperattività bronchiale Trova indicazioni sia nel trattamento dell asma acuto per via endovenosa sia in formulazione a lento rilascio per il trattamento a lungo termine. (Inattiva per via inalatoria)
Sono inibitori poco selettivi per i vari sottotipi di PDE BRONCODILATAZIONE AC ATP + β-agonisti + AMPc Autacoidi endogeni Liberazione mediatori infiammazione Tono bronchiale PDE - TEOFILLINA AMP + Acetilcolina Adenosina + + Adenosina Antagonisti TEOFILLINA muscarini TEOFILLINA INFIAMMAZIONE BRONCOCOSTRIZIONE Roflumilast (Daxas ) Inibitore selettivo PD4 Solo BPCO
TEOFILLINA FARMACI XANTINICI Azione inferiore agli agonisti ß 2 monitorare i livelli plasmatici - Necessita di Razionale uso (basse dosi) in associazione a corticosteroidi inalatori per asma severo e BPCO Oggi farmaci di seconda scelta - Costo molto basso Effetti collaterali: nervosismo e tremore, effetti stimolanti sul sistema nervoso, sul sistema cardiovascolare, aumentano la secrezione acida nello stomaco, effetto diuretico
Roflumilast (DAXAS ) E il primo farmaco di una nuova classe terapeutica, gli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4) L'enzima PDE4 è presente in una grande varietà di cellule infiammatorie (inclusi neutrofili e altri leucociti) che sono associate all'infiammazione correlata alla BPCO. In queste cellule, l'enzima PDE4 degrada l'adenosina monofosfato ciclico (camp) in un composto inattivo. L'inibizione dell'enzima PDE4 previene la degradazione del camp e ne mantiene i livelli elevati. Questo riduce le funzioni pro-infiammatorie di queste cellule, Contribuisce a prevenire le riacutizzazioni in pazienti affetti da BPCO il cui fenotipo è caratterizzato da riacutizzazioni frequenti e bronchite cronica. Il prodotto è riservato esclusivamente a pazienti sottoposti a terapia presso un centro accreditato ed è utilizzabile solo dietro prescrizione dello specialista.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI IPRATROPIO TIOTROPIO OSSITROPIO - ACLIDIMIUM Inibiscono l effetto dell Ach a livello bronchiale Nelle vie respiratorie l Ach è liberata dalle terminazioni efferenti dei nervi vaghi Questi farmaci possono bloccare la contrazione della muscolatura liscia e l aumento della produzione di muco indotti dall attività vagale
Anticolinergici Competono con l aceticolina, bloccando il recettore muscarinico L effetto principale broncodilatatore è a livello delle vie aeree centrali dove sono distribuiti i recettori muscarinici M3 (e M1) che determinano contrazione muscolare e secrezione ghiandolare Sono utili in associazione ai β2 agonisti nel trattamento dell asma acuto per miglior broncodilatazione con minori effetti collaterali rispetto alla solo terapia con simpaticomimetico Utili nella BPCO
BRONCODILATAZIONE Acetilcolina + Tono bronchiale Hanno ripreso importanza in seguito alla scoperta che in alcuni pazienti il parasimpatico ha un importante ruolo nel broncospasmo (BPCO) ed alla identificazione dell ipratropio bromuro, un derivato quaternario con proprieta migliori dei composti precedenti Antagonisti muscarini BRONCOCOSTRIZIONE
Breve (S) e lunga (L) emivita SAMA: IPRATROPIO; OXITROPIO LAMA: TIOTROPIO; GLICOPIRRONIO, ACLIDINIO (Tiotropio
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI IPRATROPIO (Atem ) Effetto principale nell asma prodotta da stimoli irritanti e nell asma allergica Non ha effetto sulla fase tardiva di tipo infiammatorio Somministrazione: preparati aerosol per via inalatoria (scarso assorbimento sistemico) Effetto massimo: dopo 30-60 min Durata d azione: 5-8 ore Sicuro e ben tollerato, in associazione con agonisti ß 2 e steroidi (esistono anche associazioni pronte)
Anticolinergici Effetti collaterali Dato il loro scarso assorbimento gli effetti collaterali sono minimi: secchezza delle fauci della quantità di espettorato
Simpaticomimetici short-acting + Anticolinergici Preparazioni farmaceutiche: Fenoterolo + Ipratropio bromuro (Duovent) per spray 2 puff/3-4 volte al giorno Salbutamolo + Ipratropio bromuro (Breva) per spray 2 puff/3-4 volte al giorno per aerosol 5-7 gtt/3-4 volte al giorno
29 marzo 2015 Boehringer Ingelheim ha annunciato che è stato arruolato il primo paziente italiano nell ampio studio clinico internazionale DYNAGITO. Lo studio valuterà i potenziali benefici dell associazione a dose fissa tiotropio+olodaterolo Respimat rispetto al solo tiotropio Respimatb sulla riduzione del rischio di un improvviso peggioramento dei sintomi (riacutizzazioni) e sul miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con BPCO. 25 aprile 2015 La somministrazione del glicopirronio in combinazione con il salmeterolo/fluticasone propionato migliora la funzione respiratoria, le condizioni di salute e l'utilizzo di farmaci di soccorso; tali miglioramenti sono risultati simili alla combinazione di tiotropio e salmeterolo/fluticasone propionato.
INIBITORI DEI LEUCOTRIENI ACIDO ARACHIDONICO Lipossigenasi FANS 5-HPETE Cox1 Cox2 PGG 2 LTA 4 PGE 2 PGH2 PGI 2 LTB 4 PGD 2 PGF 2 TXA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Broncocostrittori Aumentano la permeabilità vascolare Stimolano la chemotassi
Potenziali siti d azione dei leucotrieni nella fisiopatologia dell asma aumentata secrezione di muco RIDOTTO TRASPORTO DI MUCO proteine cationiche (danno cellulare epiteliale) epitelio vie aeree Aumentato rilascio di tachichinine Fibre sensoriali C VASI SANGUIGNI Leucotrieni Edema Muscolo liscio Cellule infiammatorie (es.. mastociti eosinofili) Contrazione e proliferazione
INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Zafirlukast (Accoleit ; Zafir ) Montelukast (Lukasm ; Montegen ): Antagonisti dei recettori dei leucotrieni (cys-lt 1) Zileuton: Inibitore della 5-lipossigenasi (sintesi NON in ITALIA) Attivi su broncocostrizione, aumentata reattività bronchiale, edema della mucosa e ipersecrezione mucosa Alcuni individui rispondono bene a questi farmaci N.B. ruolo importante nell asma indotta da acido acetilsalicilico
INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Prevengono l asma indotta da acido acetilsalicilico Inibiscono l asma da sforzo Riducono le risposte precoci e tardive agli allergeni inalati Rilasciano le vie aeree nell asma lieve Somministrazione: orale; generalmente ben tollerati
INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Utilizzati come terapia aggiuntiva agli agonisti ß 2 nell asma da lieve a moderata o per ridurre le dosi di steroidi. Il loro ruolo nell asma moderata non e stato ancora completamente stabilito Hanno effetti inferiori ai glucocorticoidi per via inalatoria, ma sono altrettanto efficaci nel diminuire la frequenza delle riacutizzazioni
CROMONI Oggi poco prescritti - antiallergici Somministrati come aerosol Inibiscono l asma indotta da antigeni, da attività fisica e da agenti irritanti Non hanno effetto sul tono della muscolatura liscia e sul broncospasmo in atto! Non tutti i soggetti asmatici rispondono alla terapia con cromoni e non è possibile prevedere a quali pazienti il farmaco sarà di beneficio
Cromoni (cromoglicato sodico; nedocromil) Bloccano i canali del Ca ++ sui mastociti Inibiscono la fosfodiesterasi nei mastociti la chemiotassi dei neutrofili l attivazione degli eosinofili Sono farmaci usati nella profilassi del broncospasmo lieve moderato nel trattamento a lungo termine in quanto prevengono il broncospasmo legato allo sforzo, all esposizione degli allergeni, all aria fredda, all istamina
Cromoni Se assunti regolarmente (da 2 a 4 somministrazioni al giorno, 2-4 volte al giorno) riducono la gravita della sintomatologia e la necessita di somministrare broncodilatatori Non sono efficaci nel broncospasmo gia in atto. Non agiscono sul tono della muscolatura liscia.
Antistaminici Hanno un ruolo marginale nella terapia dell asma Non sono broncodilatatori Non sono raccomandati nel trattamento dell asma. Non ci sono evidenze significative di benefici clinici Ketotifene (Zaditen, Alleal) 4mg/Kg per 2 volte al giorno Citerizina (Zirtec, Virlix) ½ gtt/kg Loratidina (Clarityn) 5 ml < 30 Kg, 10 ml > 30 Kg
ANTICORPI ANTI-Ig E OMALIZUMAB (Xolair ) ANTICORPO MONOCLONALE SINTETICO (umanizzato) CHE IMPEDISCE ALLE Ig E DI LE- GARSI AI MASTOCITI. E INDICATO NELL ASMA ALLERGICO SEVERO-MODERATO RESISTENTE AGLI STEROIDI INALATORI. SI SOMMINISTRA PER VIA SOTTOCUTANEA NEI PAZIENTI > 12 AN- NI DI ETA.
Humanized mab against IgE Binds circulating IgE regardless of specificity Forms small, biologically inert Omalizumab:IgE complexes Does not activate complement Murine CDRs* (< 5% of molecule) IgG1 kappa Human framework (> 95% of molecule) *CDR = complementarity-determining region Adapted with permission from Boushey H. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.
Omalizumab Blocks IgE Binding to Mast Cells IgE molecule Omalizumab Omalizumab FcεRI receptor Mast cell
Omalizumab 1 iniezione s.c. ogni 2-4 settimane; Cmax 7-8 gg; T1/2 26 gg Un flaconcino contiene 150 mg di omalizumab. Dopo ricostituzione il flaconcino contiene 125 mg/ml di omalizumab (150 mg in 1,2 ml) INDICAZIONI Controllo dell'asma quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti ed adolescenti (dai 12 anni di eta' in poi) con asma allergico grave persistente con test cutaneo o reattivita' in vitro positivi ad un aeroallergene perenne e che hanno ridotta funzionalita' polmonare (FEV1 <80%) Ridurre la dose di corticosteroidi
Anti-IgE Therapy Considerations BLACK BOX WARNING FOR OMALIZUMAB: Anaphylaxis, presenting as bronchospasm, hypotension, syncope, urticaria, and/or angioedema of the throat or tongue, has been reported to occur after administration of Xolair. Anaphylaxis has occurred as early as after the first dose of Xolair, but also has occurred beyond 1 year after beginning regularly administered treatment. Because of the risk of anaphylaxis, patients should be closely observed for an appropriate period of time after Xolair administration, and health care providers administering Xolair should be prepared to manage anaphylaxis that can be life-threatening. Patients should also be informed of the signs and symptoms of anaphylaxis and instructed to seek immediate medical care should symptoms occur (see WARNINGS, and PRECAUTIONS, Information for Patients). Xolair [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2007.
Immunoterapia Somministrazione di vaccini iposensibilizzanti a dosi crescenti di estratto allergenico E da affiancare e non da sostituire alla farmacoterapia Necessità di una diagnosi di certezza di allergia Importante personalizzare schema di trattamento Terapia prolungata per almeno 3 anni Maggiore efficacia per graminacee e acari della polvere
Approccio progressivo alla terapia dell asma nell adulto Obiettivo: controllo dell asma Obiettivo: il miglior risultato possibile Farmaci di controllo: Nessuno STEP 1: Intermittente Farmaci di controllo: Corticosteroidi Inalatori giornalieri Al bisogno: ß 2 -agonisti a rapida azione STEP 2: Lieve Persistente Farmaci di controllo: Corticosteroidi inalatori giornalieri ß 2 -agonisti a lunga durata d azione giornalieri STEP 3: Moderato Persistente Farmaci di controllo: Corticosteroidi inalatori regolari ß 2 -agonisti a lunga durata d azione regolari più (se occorre) -Teofillina-LR -Antileucotrieni -ß 2 - agonisti orali a lunga durata d azione -Corticosteroidi orali STEP 4: Grave Persistente Quando l asma è controllata, redurre la terapia Monitoraggio Riduzione