Monografia di prodotto

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2 Copyright 5 by Elsevier Italia Srl Via Paleocapa Milano, Italia Tel Fax I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi. Redazione: In-folio - Torino Progetto grafico e impaginazione: T&T studio - Milano Stampa: Pirovano Srl - San Giuliano Milanese Edizione riservata PFIZER SpA per i Sigg. Medici Fuori commercio La medicina è una scienza in perenne divenire. Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo stato dell arte, come poteva essere delineato al momento della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per l avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d impiego di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l Editore e quanti altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella pubblicazione del volume non possono essere ritenuti in ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti dall evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli materiali di stampa in cui possano essere incorsi, nonostante tutto l impegno dedicato ad evitarli. Il lettore che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche riportate deve dunque verificarne sempre l attualità e l esattezza, ricorrendo a fonti competenti e controllando direttamente sui foglietti illustrativi allegati ai singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indicazioni cliniche, alle controindicazioni, agli effetti collaterali e specialmente alla posologia. Finito di stampare nel mese di novembre 5

3 R E L P A X 3 Sommario Introduzione 4 Cenni alla fisiopatologia dell emicrania 5 Relpax () 8 Caratteristiche chimiche 8 Meccanismo d azione 8 Lipofilia e velocità di assorbimento 9 Farmacocinetica e metabolismo 1 Efficacia clinica 1 Efficacia clinica sul dolore a 1 e 2 ore 11 Efficacia sui sintomi associati (nausea, fotofobia, fonofobia) 14 Mantenimento dell efficacia, recidive e uso di farmaci di riserva 15 Efficacia in altre situazioni problematiche: l emicrania nella donna 16 Miglioramento della QoL, accettazione, compliance e recupero funzionale 17 Tollerabilità 19 A breve termine 19 A lungo termine Sicurezza cardiovascolare 21 Conclusioni 22 Bibliografia 23

4 4 R E L P A X Introduzione emicrania è una forma di cefalea che si associa a livelli marcati di inabilità e per la quale si osserva ancora una certa discrepanza tra le raccomandazioni per la gestione, con- L tenute nelle linee guida, e l attuale pratica clinica. Negli Stati Uniti, l emicrania ha una prevalenza del 18,2% nelle donne e del 6,5% negli uomini, per un totale di circa 28 milioni di soggetti colpiti ogni anno. 1 La prevalenza è più elevata nelle donne e nelle persone di età compresa fra i 25 e i 55 anni. 2 In Italia, la prevalenza totale è dell 11,6%. 3 Inoltre è stato osservato che, su 7484 pazienti afferenti alla medicina generale, oltre il 4% presentava 1-3 crisi al mese e più del % 1-3 crisi alla settimana; il 18% degli uomini e il 24% delle donne riferiva una inabilità totale durante gli attacchi. 3 Altri aspetti importanti dell emicrania che meritano considerazione sono l alto consumo di farmaci per periodi di tempo prolungati (in Italia, il 38% dei pazienti assume due o più farmaci per attacco) 3 e gli ingenti costi indiretti e sociali (mancanza di produttività, limitazioni delle attività quotidiane). A causa della sua elevata prevalenza, della cronicità e dell inabilità a cui si associa, l Organizzazione Mondiale della Sanità ha classificato l emicrania come una delle patologie in assoluto più invalidanti tra gli adulti di età inferiore a 45 anni. 1,4

5 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 5 Cenni alla fisiopatologia dell emicrania 3 Negli ultimi decenni è stata rivolta grande attenzione alla comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base dell emicrania, che appaiono complessi e non del tutto chiariti. L emicrania è una disfunzione neurovascolare che rende il paziente vulnerabile ai numerosi fattori che innescano l attacco acuto. Il profilo genetico contribuisce, in primo luogo, a determinare la soglia emicranica di ogni individuo, predisponendolo a reagire ai fattori ambientali scatenanti. Alcuni studi hanno dimostrato che i parenti di primo grado di soggetti emicranici presentano un rischio di sviluppare la patologia da due a quattro volte superiore rispetto agli individui sani. I fattori scatenanti possono essere interni o esterni al soggetto, quali fluttuazioni ormonali, ritmo sonno-veglia, situazioni di stress, disturbi ansioso-depressivi, sostanze vasoattive e antalgiche. Nell emicrania esiste, di base, uno stato di ipereccitabilità neuronale, cui corrispondono alcune anomalie elettrofisiologiche all elettroencefalogramma (EEG) che si rinvengono anche nell intervallo tra le crisi. I fattori scatenanti danno luogo a fenomeni di attivazione della corteccia cerebrale e, in seguito, a un attivazione del sistema trigemino-vascolare che rappresenta l evento finale responsabile del dolore emicranico (Figura 1). L attivazione di questo sistema stimola i vasi intra- ed extracranici, producendo uno stato infiammatorio a livello meningeo con vasodilatazione e stravaso plasmatico locale, fenomeni in cui è coinvolto il rilascio di neuropeptidi vasoattivi (sostanza P[SP], un peptide geneticamente correlato alla calcitonina [CGRP], neurochinina A e galantina). Il rilascio dei peptidi è regolato dai recettori della serotonina (5-HT) di tipo 5- HT 1D e 5-HT 1F. Le fibre trigeminali sono responsabili, inoltre, della percezione del dolore. Anche in questo caso sono coinvolti recettori serotoninergici regolatori, di tipo 5-HT 1D e 5-HT 1B. L azione sui recettori specifici 5-HT da parte di sostanze serotoninergiche induce una diminuzione del rilascio dei neu- Dura madre Segnali afferenti Ganglio trigeminale Dura madre Assoni trigeminali Figura 1. Meccanismi fisiopatologici alla base dell emicrania che coinvolgono l attivazione del sistema trigemino-vascolare. 3 Nervo trigemino Segnali efferenti Vasi ematici Fibre afferenti Fibre efferenti Release di CGRP/SP Dilatazione

6 6 R E L P A X Durata media d uso (anni) ,8 Analgesici (n=53) (nr=471) ropeptidi, riducendo la vasodilatazione e la trasmissione del dolore. L emicrania deriva, quindi, da un alterata omeostasi cerebrale, che si produce in seguito a interazioni genetiche e ambientali, che comportano modificazioni neurovascolari e muscolari responsabili della percezione del dolore. La clinica dell emicrania si caratterizza per frequenti attacchi di cefalea intensa, generalmente di tipo pulsante e localizzata a un lato del capo. Il dolore è, in genere, accompagnato da diverse manifestazioni associate, quali nausea, vomito, fotofobia, fonofobia. L attacco di emicrania può essere preceduto da sintomi premonitori (per es. sbadiglio o necessità di assumere cibi dolci) o da aura, presente nel 15-% dei casi (disturbi della visione o del linguaggio, ipostenia degli arti). 3 La sintomatologia, spesso aggravata dalle attività fisiche, può essere così intensa da causare una 27 6,8 FANS (n=446) (nr=395) 5,6 Derivati ergot (n=242) (nr=199) 1,8 Triptani (n=215) (nr=173) Figura 2. Durata media d uso (in anni) e percentuale di soddisfazione dei pazienti per ciascuna classe di farmaci antiemicranici. La durata media è espressa come punti, mentre le barre rappresentano il corrispondente IC al 95%. (Modificata da Diamond and Cady 6 ) % di soddisfazione grave invalidità o costringere il paziente a stare a letto e al buio per tutta la fase dell attacco. 3 La diagnosi è fondamentalmente clinica, anche se richiede di escludere le patologie organiche che potrebbero causare cefalea. L emicrania ha un grande impatto sui pazienti in termini di riduzione della qualità di vita, che si associa a un deterioramento della funzione sociale, mentale e fisica, con influenze negative sui rapporti interpersonali. In alcuni casi, l emicrania può trasformarsi da patologia episodica in malattia cronica e, talvolta, risultare associata a lesioni cerebrali subcliniche. 4 Uno studio condotto nel 3 ha evidenziato che il 72% di tutte le visite richieste dai soggetti con emicrania viene eseguito dal Medico di Medicina Generale. È quindi evidente il ruolo centrale della Medicina Generale, sia dal punto di vista dell inquadramento diagnostico sia dell attuazione di opportune strategie terapeutiche. 4 Le terapie per l emicrania si prefiggono di combattere il dolore e consentire il pieno recupero funzionale del paziente, prevenendo la progressione della patologia. Alle diverse opzioni di trattamento oggi disponibili si aggiungono, a seconda dei casi, l uso di farmaci utilizzati in prevenzione e il ricorso a interventi non farmacologici (educazione del paziente e opportune modifiche dello stile di vita); tutto ciò contribuisce a individualizzare l approccio clinico sul singolo soggetto. 4,5 Per ciò che riguarda il trattamento degli attacchi acuti di emicrania, le opzioni a oggi disponibili comprendono farmaci antinfiammatori non steroidei e farmaci analgesici specifici per l emicrania, quali i triptani (agonisti della serotonina [5- idrossitriptamina, 5-HT]). 4 A partire dal 1991, con l introduzione sul mercato europeo del sumatriptan, i triptani sono diventati gli agenti maggiormente studiati rispetto a qualsiasi altra classe di farmaci utilizzata nell emicrania e negli ultimi 1 anni il numero dei triptani disponibili si è notevolmente ampliato. Si caratterizzano, in particolare, per un elevata efficacia nella fase acuta dell attacco (evidenza di classe I), buona tollerabilità e bassa incidenza di eventi avversi gravi. In relazione al loro favorevole rapporto di rischio-beneficio, i triptani vengono indicati dalle principali linee guida come far-

7 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 7 maci di riferimento nel trattamento della fase acuta dell emicrania in pazienti che non abbiano mostrato di rispondere ad analgesici non specifici e/o per quei soggetti in cui la cefalea sia grave e invalidante. 1 Gli studi clinici suggeriscono che, rispetto ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), a combinazioni di analgesici e di derivati dell ergot, i triptani possiedono un migliore profilo di efficacia e sicurezza, richiedono una minore durata di utilizzo e godono di una maggiore preferenza dimostrata dai pazienti (Figura 2). 5,6 Inoltre, studi recenti condotti su pazienti affetti da emicrania hanno evidenziato che un trattamento precoce con triptani si riflette in un maggiore sollievo dai sintomi. Ciò contraddice quanto si riteneva in precedenza, e cioè che il ricorso ai triptani dovesse avvenire in presenza di sintomatologia già manifesta, allorché il dolore avesse raggiunto un grado moderato o severo. I risultati più recenti affermano invece che trattare l emicrania quando il dolore è ancora lieve può avere un effetto limitante sulla progressione del dolore, portando, di conseguenza, a migliori risultati terapeutici. 5 (Relpax ), un triptano di recente introduzione, è oggi approvato in oltre 5 nazioni. può contare sul programma di sviluppo clinico pre-marketing di maggiori dimensioni mai condotto su un triptano, dal momento che la sua efficacia e sicurezza sono state valutate in oltre 11. pazienti, per un totale di più di 74. attacchi di emicrania trattati. 1

8 8 R E L P A X Relpax () Caratteristiche chimiche è un agonista selettivo dei recettori 5- HT 1D e 5-HT 1B che presenta una struttura chimica diversa da quella di altri farmaci antiemicranici, caratterizzata dalla presenza di due catene laterali che conferiscono alla molecola una maggiore lipofilia (Figura 3). 1,3 Meccanismo d azione Il meccanismo d azione proprio della classe dei triptani consiste in un effetto agonista nei confronti dei recettori della serotonina (5-HT). 5,7, in particolare, è un agonista potente, che si caratterizza per l elevata affinità nei confronti di alcuni sottotipi recettoriali serotoninergici, i recettori 5-HT 1D, 5-HT 1B e 5-HT 1F, coinvolti nel meccanismo patologico dell emicrania. La spiccata selettività recettoriale dimostrata dal profilo farmacologico di eletriptan è alla base del suo elevato potere terapeutico. 1 Si ritiene, infatti, che eletriptan intervenga in maniera specifica su due punti chiave della cascata di eventi neurovascolari reputati responsabili dell emicrania, agendo mediante due meccanismi d azione contemporanei: 1,3 Attivazione dei recettori 5-HT 1B localizzati sui vasi intra- ed extracranici, che appaiono dilatati durante l attacco di emicrania, determinando una vasocostrizione. ha, tra l altro, mostrato un affinità superiore di 3 volte rispetto a sumatriptan verso i recettori 5-HT 1B (Figura 4). Inibizione del rilascio di peptidi vasoattivi a livello delle terminazioni trigeminali sensitive che provocano le alterazioni neurovascolari e neuroinfiammatorie associate all emicrania. A tale proposito, eletriptan ha mostrato un affinità di 6 volte superiore rispetto a sumatriptan verso il sottotipo dei recettori 5- O S C CH 3 HBr Assone trigeminale N H 5-HT 1D INIBIZIONE 5-HT 1F Figura 3. Formula di struttura di eletriptan 1,3 (R)-3-[(1-metil-2pirrolidinil)metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indolo bromidrato. Formula empirica C 22 H 26 N 2 O 2 S-HBr. Peso molecolare: 463,4 Dalton. CCRP NK SP Figura 4. Meccanismo d azione di eletriptan caratterizzato da attivazione dei recettori 5-HT 1B e 5-HT 1D (vasocostrizione, inibizione neuronale periferica e inibizione neurale del trigemino). (Nappi 1; modificata da Mathew and Loder 5 ) VASOCOSTRIZIONE Vaso ematico 5-HT 1B

9 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 9 A K on di associazione (ligando/min/nm),3,2,1,249*,24 B K off di dissociazione (ligando/min/nm),4,3,2,1,27*,37 Figura 5. Costanti di associazione (A) e di dissociazione (B) di eletriptan e sumatriptan misurate su recettori 5-HT 1D ricombinanti umani, in vitro. 3, Sumatriptan, Sumatriptan * K on eletriptan vs sumatriptan. p <,5 * K off eletriptan vs sumatriptan. p <,5 HT 1D. Nei confronti di tale sottoclasse di recettori, eletriptan presenta, infatti, una costante di associazione (K on ) più alta e una costante di dissociazione (K off ) più bassa rispetto a sumatriptan (Figura 5). Tale dato potrebbe essere clinicamente rilevante in quanto una costante di associazione elevata consentirebbe una rapida efficacia sul dolore emicranico, mentre una costante di dissociazione più bassa potrebbe ridurre l incidenza di recidive di cefalea. 3 In aggiunta, eletriptan attiva i recettori 5-HT 1B/1D delle fibre trigeminali afferenti, inibendo in tal modo la trasmissione dei segnali dolorifici al cervello. 3,7 Infine, eletriptan ha dimostrato, in diversi studi su modello animale, una elevata selettività d azione in rapporto al distretto vascolare, per cui il suo effetto contrattile risulta notevole sulle arterie cerebrali, mentre è minimo sui vasi coronarici (capacità contrattile di 86 volte più selettiva sui vasi cerebrali rispetto a quelli coronarici, oltre che di 3 volte superiore rispetto a sumatriptan). 3 Lipofilia e velocità di assorbimento La lipofilia di un principio attivo viene definita valutando il suo coefficiente di distribuzione tra ottanolo e una soluzione tampone acquosa a ph 7,4 (logd 7,4 ): nel caso di eletriptan è risultato positivo (+,5) e superiore rispetto a quello di tutti gli altri triptani (Figura 6). La maggiore lipofilia che caratterizza eletriptan dipenderebbe dalla presenza in posizione C5, sull anello indolico, di un sostituente 2-fenil-sulfonil-etilico. 1,3 Com è noto, la lipofilia è un parametro che risulta strettamente correlato alla capacità dei diversi principi attivi di attraversare le membrane biologiche. La maggiore lipofilia di eletriptan ne giustifica, pertanto, l elevata velocità di assorbimento e la superiore biodisponibilità rispetto agli altri triptani che risultano, invece, più idrofili. A fronte di tali caratteristiche eletriptan si distingue, da un punto di vista clinico, per una più rapida insorgenza dell effetto terapeutico nel paziente con emicrania. 3,7 LogD a ph 7,4 1,,5, -,5-1, -1,5-2, Rizatriptan Zolmitriptan Sumatriptan Figura 6. Coefficiente di distribuzione, in vitro, dei principali triptani attualmente impiegati nella terapia per l emicrania. 3

10 1 R E L P A X Tabella 1 Farmacocinetica e metabolismo Principali parametri farmacocinetici di eletriptan dopo somministrazione per via orale Parametro Valore Biodisponibilità orale ~5% Assorbimento 81% Legame con le proteine plasmatiche C max T max (medio) Emivita (indipendente dalla dose di farmaco assunta) AUC Clearance Modificata da Diener 1 e da Nappi 3 ~85% (moderato) ng ora/ml (valori medi per dosi di -8 mg) 1-1,5 ore 4-5 ore ng ora/ml (valori medi per dosi di -8 mg) metabolizzato per il 9% circa, somministrato per via orale, viene assorbito rapidamente a livello gastrointestinale, con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 5%. Quando eletriptan viene somministrato in concomitanza con un pasto ad alto contenuto lipidico si osserva un aumento nell assorbimento, con valori di C max e AUC che, in questa situazione, risultano incrementati del -3%. 3 Il tempo medio necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (C max ) è pari a circa 1-1,5 ore (T max ), mentre l emivita risulta di circa 4 ore. Recentemente è stato dimostrato che un emivita di eliminazione più lunga si correla con una elevata potenza sui recettori 5-HT 1B e rappresenta un fattore predittivo statisticamente significativo di bassa percentuale di ricadute. 3 Il legame alle proteine plasmatiche è circa dell 85%. 1,3,7 A seguito della somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione di eletriptan risulta particolarmente elevato (138 l), in accordo con le caratteristiche di lipofilia descritte in precedenza (clearance media 36 l/ora) (Tabella 1). 1 viene in gran parte sottoposto a metabolismo epatico (circa per il 9%) e solo una quota minore della clearance si verifica a livello renale. La N-demetilazione di eletriptan determina la formazione di un metabolita attivo che contribuisce in percentuale minima all efficacia di eletriptan. Il metabolita N-demetilato raggiunge una concentrazione di picco pari al 1-% rispetto a quella del farmaco originario. 1,3 In generale, nel range dei dosaggi di eletriptan impiegati (-8 mg) è stato evidenziato un profilo farmacocinetico lineare che rende prevedibili le variazioni delle concentrazioni plasmatiche al variare della dose. 1,3,7 La rapidità d insorgenza dell azione è una priorità primaria nel trattamento dell emicrania. La buona biodisponibilità, un T max relativamente breve e l elevata lipofilia sono tutte caratteristiche farmacocinetiche che appaiono associate a una rapida insorgenza dell azione e a un elevata efficacia clinica. ha dimostrato di raggiungere il picco di concentrazione plasmatica in circa 1 ora e di penetrare rapidamente a livello cellulare (modificato da Mathew and Loder 5; Nappi 1; Cole and Rabasseda 1). Va, infine, sottolineato che i parametri farmacocinetici di eletriptan non sono risultati significativamente influenzati dall età, dal sesso, dalla razza o dal momento del ciclo mestruale. Il farmaco non è, invece, indicato nei pazienti con insufficienza renale ed epatica gravi. 1,7 viene metabolizzato principalmente per via epatica dall enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P45 e, secondariamente (<1%), dall enzima CYP2D6. Non vi sono evidenze che indicano che eletriptan eserciti un effetto di induzione sui citocromi epatici ed è, quindi, assai improbabile che interferisca in maniera clinicamente rilevante con altri farmaci metabolizzati da questi enzimi, provocando delle alterazioni dei livelli plasmatici. Al contrario, alcuni farmaci che utilizzano la stessa via metabolica del citocromo P3A4 (ergotamina e derivati, macrolidi, antifungini e antivirali) possono alterare la cinetica di eletriptan, per cui la somministrazione contemporanea di tali terapie appare controindicata. 1,3,7 Efficacia clinica Con l espansione dei trattamenti disponibili e, in particolare, della classe dei triptani, si rende sempre più evidente l importanza di confrontare l ef-

11 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 11 ficacia delle diverse molecole attive, al fine di offrire al paziente il maggiore sollievo possibile dall emicrania. 5 Un esteso programma di studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo e di confronto diretto, ha dimostrato la superiore efficacia di eletriptan sia nei confronti dell uso di combinazioni di ergotamina e caffeina, sia rispetto ad altri triptani in formulazioni orali specifiche per il trattamento dell emicrania. L efficacia clinica di eletriptan nell emicrania è stata, inoltre, confermata da successive meta-analisi e revisioni della letteratura. A tal proposito sono state condotte due meta-analisi di studi pubblicati fino alla fine del, dalle quali è emerso che eletriptan e rizatriptan risultano associati ai livelli di efficacia più elevati tra tutte le formulazioni orali di triptani oggi disponibili. 1 Ulteriori studi di confronto diretto, condotti in un ampia varietà di situazioni cliniche, hanno evidenziato che eletriptan possiede una efficacia superiore rispetto a sumatriptan, sia in termini di risposta della cefalea a due ore, sia come percentuale di pazienti liberi dal dolore a due ore. 5,7,8 Infine, studi aggiuntivi hanno anch essi suggerito che eletriptan si caratterizza per un efficacia superiore quando confrontato con zolmitriptan, naratriptan ed ergotamina in combinazione con caffeina. 1 Efficacia clinica sul dolore a 1 e 2 ore Negli studi clinici sui triptani fino a oggi pubblicati, la risposta della cefalea a due ore è stato l endpoint primario di efficacia più comunemente valutato. Essa viene solitamente espressa come la percentuale di pazienti che riferiscono una diminuzione del dolore della cefalea che da forte o moderato diventa lieve o assente, entro due ore dall assunzione del farmaco, in assenza di ricorso a farmaci di riserva. 5 Un altro importante parametro di valutazione è rappresentato dalla percentuale di pazienti, che a due ore dall assunzione del farmaco, presentano una completa risoluzione della cefalea, anche in questo caso senza ricorrere ad altri farmaci. 5 Al fine di valutare l efficacia clinica sul dolore a 1 e 2 ore dalla somministrazione, è stato recentemente condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che ha incluso pazienti non ricoverati in strutture ospedaliere, coinvolgendo 116 centri in tutto il mondo e arruolando 2113 soggetti con emicrania. I pazienti sono stati trattati per un attacco, in alternativa, con eletriptan 4 mg, sumatriptan 1 mg o placebo. I risultati di efficacia hanno evidenziato che eletriptan 4 mg si associa a una percentuale significativamente maggiore di responder rispetto a sumatriptan, sia a 1 che a 2 ore (Figura 7). 8 Anche valutando la percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa al trattamento dopo due ore dall assunzione del farmaco, eletriptan 4 mg ha evidenziato una percentuale significativamente superiore di responder rispetto a sumatriptan 1 mg (Figura 8). 8 A % responder Sumatriptan 1 mg 34* 4 mg * p <,1 vs sumatriptan 1 mg B % responder Sumatriptan 1 mg 67* 4 mg * p <,1 vs sumatriptan 1 mg Figura 7. Efficacia del trattamento antiemicranico: percentuali di pazienti con risposta della cefalea dopo 1 ora (A) e 2 ore (B) dal trattamento con eletriptan 4 mg o sumatriptan 1 mg. (Modificata da Mathew et al. 8 )

12 12 R E L P A X Figura 8. Risposta completa al trattamento antiemicranico: percentuali di pazienti con risoluzione totale della cefalea a 2 ore dal trattamento con eletriptan 4 mg o sumatriptan 1 mg. (Modificata da Mathew et al. 8 ) % responder Sumatriptan 1 mg 36* 4 mg * p <,1 vs sumatriptan 1 mg Altri due studi hanno valutato l efficacia di eletriptan nei confronti di sumatriptan 1 mg. Un primo studio di confronto con sumatriptan, condotto su 692 pazienti con cefalea, ha mostrato la significativa superiorità di eletriptan dopo un ora dall assunzione, sia con il dosaggio di 4 mg (38% vs %, p <,1), sia con quello di 8 mg (41% vs %, p <,1). Una superiorità nella risoluzione della sintomatologia è stata riscontrata con entrambi i dosaggi anche dopo 2 ore, raggiungendo la significatività statistica con il dosaggio di 8 mg (55% vs 77%, p <,1). 3 Nel secondo studio condotto su 774 pazienti, la valutazione delle risposte alla seconda ora, sia in termini di diminuzione del dolore sia di completa risoluzione della sintomatologia, è risultata significativamente a favore di eletriptan (p <,1 per entrambe le dosi di eletriptan vs sumatriptan 1 mg; p <,5 per entrambe le dosi di eletriptan vs sumatriptan 1 mg) sia con il dosaggio di 4 mg sia con 8 mg. 9 4 mg o 8 mg è stato valutato anche in uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che ha arruolato 446 pazienti che avevano precedentemente interrotto il trattamento con sumatriptan a causa di una risposta assente o insoddisfacente. Con entrambi i dosaggi di eletriptan, i tassi di risposta dell emicrania a 1 e 2 ore sono risultati significativamente superiori rispetto al placebo (Figura 9). 1 Risultati simili sono stati ottenuti in studi di confronto con altri triptani. In uno studio in doppio cieco, eletriptan alla posologia di 4 e 8 mg è stato confrontato con zolmitriptan 2,5 mg. La risposta clinica dopo 1 ora e 2 ore è risultata statisticamente superiore per eletriptan 4 mg e 8 mg (4% vs 25% e 74 vs 6%, rispettivamente; p <,1), mentre il dosaggio di eletriptan di 4 mg, pur mostrando percentuali di risposta superiori (64 vs 6%), non ha superato la soglia della significatività statistica. Simili risultati sono stati ottenuti considerando la risoluzione totale della cefalea a 2 ore (eletriptan 8 mg: 44 vs 26%, Figura 9. Efficacia di eletriptan sui pazienti non responder a sumatriptan. (Modificata da Färkkilä et al. 1 ) % pazienti Placebo 4 mg 8 mg 14 4 # 48 # 3 59* 7* 1 ora 2 ore # p <,5 vs placebo * p,1 vs placebo

13 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 13 % responder * Figura 1. Percentuali di pazienti emicranici responder al trattamento con eletriptan 4 e 8 mg e con zolmitriptan 2,5 mg. (Modificata da Steiner et al. 11 ) Placebo n=135 * p <,1 vs zolmitriptan Zolmitriptan 2,5 mg n=376 4 mg n=359 8 mg n=36 % pazienti Rizatriptan 1 mg 65 4 mg 68 8 mg Figura 11. Efficacia di eletriptan confrontata con quella di rizatriptan. I due farmaci si sono dimostrati i più efficaci tra i triptani in formulazione orale, in termini di pazienti responder. Il tasso di risposta è stato valutato a 9 minuti dalla somministrazione della terapia tramite una scala di gravità del dolore a 4 punti. (Modificata da Sikes et al. 12 ) p <,1; eletriptan 4 mg: 32 vs 26%) (Figura 1). 11 In un recente trial di piccole dimensioni, randomizzato, a gruppi paralleli e in aperto, è stata invece confrontata la sensibilità di tre differenti metodiche per la valutazione del dolore in pazienti trattati con eletriptan o con rizatriptan. Prendendo in considerazione il tempo mediano necessario per ottenere un significativo sollievo dal dolore, eletriptan 4 mg o 8 mg e rizatriptan 1 mg sono risultati associati, rispettivamente, a intervalli di tempo precedenti il sollievo significativo dal dolore pari a 84, 72 e 93 minuti (p=,29 per eletriptan 8 mg vs rizatriptan 1 mg). La Figura 11 illustra, invece, la risposta della cefalea a 9 minuti dalla somministrazione dei farmaci (il tempo mediano osservato nello studio per ottenere un significativo sollievo dai sintomi) misurata mediante una scala di valutazione della gravità del dolore a 4 punti. 12 Anche in pazienti con risposta non soddisfacente al trattamento con rizatriptan, lo switch a eletriptan 4 mg ha dato risultati soddisfacenti. 13 Le ragioni dell insoddisfazione erano legate nell 84% dei casi a un inadeguata risposta analgesica, nel 69% dei casi a un alta incidenza di recidive dell attacco emicranico e nel 6% dei casi al mancato miglioramento dei sintomi associati (Figura 12). 13 Gli studi clinici condotti su migliaia di pazienti

14 14 R E L P A X Figura 12. Risultati clinici ottenuti in 123 soggetti emicranici (storia di 1-6 attacchi/mese) precedentemente risultati non responder a rizatriptan e trattati con eletriptan 4 mg. (Modificata da Goldstein et al. 13 ) % pazienti Efficacia a 2 ore Assenza di dolore a 2 ore Risposta mantenuta Assenza di dolore mantenuta hanno dimostrato che eletriptan agisce più efficacemente e più rapidamente rispetto a sumatriptan nel diminuire il dolore da lieve a moderato che accompagna gli attacchi di emicrania, con percentuali di risposta, rispettivamente, del 65-8% e del 54-55%. 7 Una metanalisi, che ha valutato gli studi disponibili sull efficacia dei triptani nell emicrania, ha concluso che eletriptan 8 mg ha mostrato la miglior risposta clinica alla valutazione dopo 2 ore, seguito da eletriptan 4 mg e da rizatriptan 1 mg, paragonabili in termini di risoluzione sintomatologica. 3,5 Efficacia sui sintomi associati (nausea, fotofobia, fonofobia) I sintomi di accompagnamento dell attacco di cefalea quali nausea, vomito, fotofobia e fonofobia, possono amplificare l impatto dell emicrania e possono influenzare i risultati ottenuti con i diversi trattamenti orali. Per questo, negli studi condotti sui triptani si rileva una crescente attenzione al miglioramento dei sintomi associati, ottenuto grazie alle terapie e considerato abitualmente come endpoint secondario nel disegno dei trial. 3,5 Nel corso di alcuni studi clinici di confronto rispetto ad altri trattamenti attivi, eletriptan 4 mg e rizatriptan 1 mg sono risultati associati al miglior profilo di efficacia per quel che riguardava il sollievo dai sintomi associati. 5 In confronto a sumatriptan, eletriptan ha dimostrato una maggiore efficacia nel controllare la frequenza dei sintomi di accompagnamento, quali inabilità, nausea, fotofobia e fonofobia. 7 In particolare, l efficacia sui sintomi associati è stata valutata in uno studio che ha confrontato la terapia con eletriptan 4 mg o 8 mg, rispetto a sumatriptan 5 mg o 1 mg, in 18 pazienti con storia di emicrania. I risultati raccolti hanno evidenziato che il trattamento con eletriptan si associa a una significativa riduzione dell incidenza di nausea, fotofobia e fonofobia rispetto alla terapia con sumatriptan (Tabella 2). 9 Un secondo studio ha valutato, tra i suoi endpoint secondari, l incidenza dei sintomi associati in pazienti in terapia con eletriptan 4 mg o sumatriptan 1 mg. I risultati di questo trial confermano quanto osservato in precedenza: eletriptan determina un incidenza significativamente minore di sintomi associati, quali nausea, fotofobia e fonofobia (Figura 13). L incidenza di vomito correlato a emicrania è stata in generale modesta e non è stato, quindi, possibile eseguire una valutazione di efficacia. 8 Tali risultati sono stati ampiamente confermati nel corso di una metanalisi condotta nel 4 dalla quale è emerso che eletriptan 4 mg rispetto sumatriptan 1 mg risultava associato a una maggiore percentuale di pazienti che non manifestavano nausea (63% vs 56%, rispettivamente; p<,1) e fotofobia/fonofobia (59% vs 51%, rispettivamente; p<,1). 14

15 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 15 % pazienti * 63 71* 67 74* Figura 13. Efficacia sui sintomi associati valutati due ore dopo l assunzione di eletriptan 4 mg o sumatriptan 1 mg. (Modificata da Mathew et al. 8 ) Nausea Fotofobia Fonofobia * p <,1 vs sumatriptan 1 mg Sumatriptan 1 mg 4 mg Effetti di eletriptan e sumatriptan sui sintomi associati a due ore dall assunzione del farmaco Trattamento Nausea Fotofobia Fonofobia Sumatriptan 5 mg 4% 49% 45% 1 mg 42% 46% 48% 4 mg 29% mg 35% 3 32 p <,5 e p <,1 vs sumatriptan 5 mg; p <,5 e p <,1 vs sumatriptan 1 mg (Modificata da Sandrini et al. 9 ) Mantenimento dell efficacia, recidive e uso di farmaci di riserva Altri parametri comunemente valutati come endpoint secondari di efficacia negli studi sui trattamenti dell emicrania sono l uso di farmaci di riserva e l incidenza di recidive, che esprime il mantenimento dell efficacia nel tempo e che viene tipicamente valutata in base a un peggioramento della cefalea da moderato a grave nelle 24 ore successive all assunzione del farmaco, dopo un iniziale risposta con riduzione della cefalea (dolore lieve o assente). 5,8 In generale, si valuta che circa il 3-47% dei pazienti, dopo aver inizialmente risposto al trattamento entro 2 ore, presenti una recidiva della cefalea nelle 22 ore successive. 3 Nel confronto con sumatriptan 1 mg, i pazienti trattati con eletriptan 4 mg hanno mostrato un tasso significativamente inferiore di recidive, evidenziando, inoltre, la necessità di ricorrere in maniera statisticamente inferiore all uso di farmaci di riserva; di conseguenza, nel gruppo in trattamento con eletriptan sono state evidenziate percentuali significativamente superiori di soggetti che hanno mantenuto la risposta nel tempo (43-5% con eletriptan 4 mg vs 34-38% con sumatriptan 1 mg a 24 ore dall assunzione del farmaco) (Figure 14-15). 5,8 Tali dati sono stati successivamente confermati nel corso di una metanalisi che ha, ancora una volta, dimostrato l efficacia superiore di eletriptan 4 mg rispetto a sumatriptan 1 mg. In particolare, nei pazienti in terapia con eletriptan sono diminuiti in modo significativo il ricorso a farmaci di riserva (27 vs %, p <,5) e l incidenza di recidive (35 vs 29%, p <,5), mentre è stato registrato un aumento significativo delle percentuali di pazienti con una risposta mantenuta nel tempo in assenza di sintomi (42 vs 34%, p <,5), rispetto al gruppo di trattamento con sumatriptan. 14 Anche in pazienti in cui il trattamento con sumatriptan si era precedentemente dimostrato inefficace o non sufficientemente efficace, eletriptan 4 mg o 8 mg è risultato associato a tassi ridotti di recidive di emicrania (ricomparsa della cefalea dopo una fase di assenza del do- Tabella 2

16 16 R E L P A X Figura 14. Valutazione degli endpoint secondari relativi all incidenza di recidive (A), al ricorso a farmaci di riserva (B) dopo trattamento con eletriptan 4 mg, sumatriptan 1 mg o placebo. (Modificata da Mathew et al. 8 ) % pazienti A B 27 Placebo Sumatriptan 1 mg 4 mg n=126 n=496 n=552 n=419 n=831 n=822 Incidenza di recidive Uso di farmaci di riserva Figura 15. Percentuali di pazienti con risposta mantenuta nelle 24 ore dopo trattamento con eletriptan 4 mg, sumatriptan 1 mg o placebo. (Modificata da Mathew et al. 8 ) % pazienti * 43* # 1 Placebo * p <,1 vs placebo # p <,3 vs sumatriptan 1 mg Sumatriptan 1 mg 4 mg lore o di dolore di lieve entità, tra 2 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco) rispettivamente del 26% e del 32% (5% per il gruppo placebo) e, in aggiunta, il ricorso a farmaci di riserva è anch esso apparso limitato (rispettivamente del 24% e del 14%, vs 63% con il placebo). 8 Infine, eletriptan 4 mg o 8 mg è apparso associato a percentuali più elevate di pazienti che hanno mostrato un significativo mantenimento nel tempo della risposta, una riduzione delle recidive e un minore ricorso a farmaci di riserva anche rispetto a rizatriptan 1 mg e zolmitriptan 2,5 mg (Figura 16). 3,5,11 Efficacia in altre situazioni problematiche: l emicrania nella donna L emicrania che si presenta in concomitanza al ciclo mestruale emicrania mestruale pura ed emicrania associata alle mestruazioni viene, sia pure ancora ipoteticamente, correlata alle variazioni nei livelli di estrogeni e di prostaglandine che si osservano durante il ciclo mestruale. Secondo i criteri diagnostici riportati nella più recente classificazione, compare tipicamente da due giorni prima a tre giorni dopo l inizio della mestruazione, in almeno 2 cicli mestruali su 3 (Classificazione Internazionale delle Cefalee). 15 In particolare, nelle donne emicraniche il 6%

17 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 17 % pazienti 6 4 # * *** Placebo Zolmitriptan 2,5 mg 4 mg 8 mg # *** ### *** Figura 16. Incidenza percentuale di recidive e di impiego dei farmaci di riserva dopo trattamento con eletriptan (4 e 8 mg), zolmitriptan (2,5 mg) o placebo. (Modificata da Steiner et al. 11 ) n = n = Ricadute Farmaci di riserva * p <,5 vs placebo; ** p <,1 vs placebo # p <,5 vs zolmitriptan; ## p <,1 vs zolmitriptan riferisce di avere attacchi durante le mestruazioni (emicrania correlata alle mestruazioni), mentre solo il 16% presenta la cosiddetta emicrania mestruale pura in cui gli attacchi incorrono esclusivamente in coincidenza con il ciclo. Inoltre gli attacchi emicranici associati al ciclo mestruale sembrano essere di durata maggiore e più difficili da curare rispetto agli altri attacchi. 3 Appare, quindi, importante accertare l efficacia dei farmaci antiemicranici anche in questa popolazione di pazienti. 3,7 Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato 454 donne affette da emicrania correlata al ciclo mestruale, ha confrontato l efficacia di eletriptan (, 4 o 8 mg) rispetto a sumatriptan (1 mg) in questa condizione. Nel corso dello studio 114 attacchi di emicrania sono coincisi con il mestruo, mentre altri 34 attacchi si sono presentati non in coincidenza ai sanguinamenti del ciclo. Complessivamente, eletriptan si è dimostrato efficace anche nel trattamento dell emicrania correlata al ciclo mestruale (Tabella 3). 7 Tali risultati sono stati confermati da una metanalisi di 6 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti in donne che soffrivano di emicrania, alcune delle quali in trattamento con contraccettivi orali o con terapia ormonale sostitutiva. Anche in questa metanalisi eletriptan 8 mg è risultato associato alla maggiore percentuale di responder, quando confrontato con eletriptan mg o 4 mg. Inoltre, eletriptan ha mostrato di essere ugualmente efficace nel trattamento dell emicrania in coincidenza con le mestruazioni e dell emicrania non in coincidenza con le mestruazioni. 7 Miglioramento della QoL, accettazione, compliance e recupero funzionale Nella valutazione dei pazienti con attacchi di emicrania è importante tenere in considerazione anche il miglioramento della funzionalità individuale a partire da una condizione basale spesso gra- Percentuali di pazienti che hanno mostrato un sollievo dalla cefalea a due ore dalla somministrazione del farmaco Gruppo di Attacchi Attacchi non trattamento in coincidenza in coincidenza con il mestruo con il mestruo mg 41% 55% 4 mg 55% 69% 8 mg 72% 76% Sumatriptan 1 mg 61% 54% Modificata Cole and Rabasseda 7 Tabella 3

18 18 R E L P A X ve (ridotta attività o allettamento forzato), mirando a ottenere livelli funzionali normali o solo lievemente ridotti. La presenza di sintomi associati e il grado di invalidità correlato all attacco emicranico possono contribuire a una complessiva riduzione della qualità di vita del paziente. 5 È stato dimostrato che, in soggetti affetti da emicrania, eletriptan si associa a una riduzione del tempo in cui non è possibile lo svolgimento delle proprie attività quotidiane, con un miglioramento significativo del proprio livello di attività, sia rispetto al placebo, sia verso sumatriptan. 5,7,9 (4 mg o 8 mg) è risultato associato a un superiore recupero funzionale rispetto a sumatriptan (5 mg o 1 mg). Inoltre, già a un ora il 3% e il 34% dei soggetti in terapia, rispettivamente, con eletriptan 4 mg o eletriptan 8 mg evidenziava un miglioramento funzionale. 9 Tali risultati sono stati confermati in uno studio più recente che ha evidenziato come il 33% dei pazienti trattati con eletriptan 4 mg riferiva un rapido ritorno a una funzionalità normale o quasi normale, già entro 1 ora dall assunzione del farmaco. Tale recupero funzionale è, quindi, apparso significativo rispetto a sumatriptan 1 mg (p<,5) dopo 1,5 ore dalla somministrazione della terapia (Figura 17). 8 Infine è importante ricordare che un completo sollievo dal dolore emicranico, una rapida insorgenza degli effetti e la necessità di ricorrere a ulteriori farmaci di riserva sono i principali parametri che vengono considerati dai soggetti affetti da emicrania quando si trovino a scegliere una terapia tra le molteplici oggi disponibili. 5,6 Analizzando dei questionari di soddisfazione dei pazienti, è stato osservato che i triptani, sebbene utilizzati più raramente rispetto ad analgesici non specifici, FANS e derivati dell ergot, sono correlati a una superiore soddisfazione dei pazienti nei confronti del trattamento utilizzato, strettamente legata al loro migliore profilo di efficacia. 5 Uno studio randomizzato condotto nel 2, ha evidenziato che il trattamento con eletriptan è associato ad un gradimento significativamente maggiore da parte dei pazienti rispetto a sumatriptan. 9 Tali risultati sono stati confermati, più recentemente, in uno studio che ha confrontato eletriptan 4 mg con sumatriptan 1 mg (Figura 18). 14 Anche quando confrontato con zolmitriptan 2,5 mg, eletriptan alle dosi di 4 mg o 8 mg è risultato significativamente più accettato ( lo userei ancora ), rispettivamente nel 64% (p<,1) e nel 61% (p<,5) dei casi (vs 53% per zolmitriptan). In accordo a ciò, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ritenuto eletriptan eccellente o buono rispetto a zolmitriptan (64%, 66% e 55%, rispettivamente per eletriptan 4 mg o 8 mg e zolmitriptan 2,5 mg; p<,1 vs zolmitriptan). 11 Figura 17. Percentuali di pazienti che hanno riferito un recupero funzionale a due ore dall assunzione del trattamento. (Modificata da Mathew et al. 8 ) % pazienti Placebo Sumatriptan 1 mg 4 mg n=329 n=645 n=634 1 ora n=333 n=66 n=639 2 ore

19 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 19 % pazienti * 67* # Figura 18. Livello di accettabilità del trattamento con eletriptan, sumatriptan o placebo, a 24 ore dall assunzione del farmaco (versus precedenti trattamenti antiemicranici). (Modificata da Diener et al. 14 ) Placebo n=594 * p <,5 vs placebo # p <,5 vs sumatriptan 1 mg Sumatriptan 1 mg n=148 4 mg n=142 Tollerabilità Tutti i farmaci utilizzati nel trattamento dell emicrania, dagli analgesici non specifici fino agli antiemicranici specifici, possono causare degli effetti indesiderati, variabili per tipo e gravità. In particolare, per ciò che riguarda i farmaci antiemicranici specifici, revisioni sistematiche della letteratura, metanalisi e valutazioni post-marketing hanno confermato che la classe dei triptani è, in generale, molto ben tollerata e che gli eventi avversi sono in gran parte di lieve intensità e transitori. 16 Nonostante eletriptan abbia mostrato un alta selettività per le arterie cerebrali rispetto alle coronarie e una bassa potenzialità coronarocostrittiva, restano valide tutte le avvertenze e le controindicazioni d uso note per i triptani. 3 non deve essere somministrato ai pazienti con coronaropatia accertata, sintomi soggettivi o oggettivi di cardiopatia ischemica o angina di Prinzmetal. È controindicato inoltre in pazienti con aritmie o insufficienza cardiaca significative e in pazienti con vasculopatia periferica. 3 La somministrazione di eletriptan è risultata associata a un incremento minimo, transitorio e correlato alla dose, della pressione arteriosa, principalmente diastolica. Tale effetto è conseguente alle proprietà vasocostrittive di eletriptan, ed è sovrapponibile a quello degli altri triptani. Considerato l impiego intermittente di eletriptan nella popolazione normale e in stato di salute, tali variazioni non hanno rilevanza clinica. 3 Anche i risultati di una recente revisione della letteratura portano gli Autori a concludere che a concentrazioni plasmatiche terapeutiche rilevanti, i triptani esercitano un effetto minimo sulle coronarie. 1 La sicurezza e la tollerabilità di eletriptan, a breve e a lungo termine, sono state valutate in un ampia casistica di pazienti (più di 5 pazienti) che hanno partecipato agli studi clinici in tutto il mondo. In generale, eletriptan è apparso ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi riferiti è risultata di entità da lieve a moderata. Negli studi clinici randomizzati condotti con dosi da mg, 4 mg e 8 mg è stata osservata una correlazione tra l incidenza degli eventi avversi e l aumento della dose: eletriptan mg ha, infatti, evidenziato un profilo di eventi avversi equivalente al placebo, mentre eletriptan 4 mg è risultato solo lievemente differente dal placebo. 1,3 A breve termine Nella valutazione a breve termine, comprendente studi randomizzati e metanalisi condotti in pazienti trattati con eletriptan alle dosi di mg, 4 mg e 8 mg, l incidenza di eventi avversi di qual-

20 R E L P A X siasi entità è risultata, complessivamente, simile al placebo o solo lievemente superiore. Tra gli eventi avversi più comunemente osservati ricorrono astenia, sonnolenza, nausea e capogiri. 3,7,17 In diversi studi clinici randomizzati, di confronto diretto, controllati verso placebo, eletriptan è apparso ben tollerato al pari di altri triptani, quali sumatriptan 8,9,14 e zolmitriptan, 11 dimostrando, d altra parte, un profilo di tollerabilità paragonabile rispetto al placebo (Tabella 4). 1 Inoltre, le valutazioni a breve termine non hanno evidenziato alcuna significativa modificazione dei parametri di laboratorio più comunemente valutati o dei segni vitali, in rapporto all utilizzo di eletriptan. 8,14 A ciò va aggiunto che eventuali modificazioni dei parametri di laboratorio osservate sono risultate simili in tutti i gruppi di trattamento (eletriptan, sumatriptan e placebo) e, in nessun caso, sono apparse tali da giustificare l interruzione dello studio. 3,9 A lungo termine Dal momento che alcuni studi clinici randomizzati con eletriptan alle dosi di mg, 4 mg e 8 mg hanno evidenziato una correlazione tra l incidenza di eventi avversi e l aumento della dose, sono stati condotti alcuni studi a lungo termine proprio per valutare il rapporto di efficacia/tollerabilità della dose di 8 mg. Tali studi hanno evidenziato che, nei pazienti che non ottenevano un beneficio clinico alla dose di 4 mg, l incremento di eletriptan a 8 mg si associava a un marcato miglioramento della risposta terapeutica, senza la penalizzazione di un incremento degli eventi avversi. Risulta, quindi, evidente che esiste una percentuale di pazienti che ha la necessità di dosi superiori di eletriptan per un controllo soddisfacente degli attacchi e che l aumento degli eventi avversi registrati con la dose di 8 mg negli studi clinici a breve termine era da attribuirsi al fatto che alcuni pazienti venivano trattati con una dose superiore alle loro esigenze. 3,17 Una revisione della letteratura, condotta più di recente, ha inoltre analizzato i risultati di sicurezza ottenuti nel corso di una valutazione a lungo termine (1 anno) che ha coinvolto più di 15 pazienti per un totale di oltre di 6. attacchi trattati. Anche nel lungo termine gli eventi avversi più comunemente osservati (>1% della popo- Tabella 4 Incidenza di eventi avversi a breve termine con eletriptan 4 mg e sumatriptan 1 mg. si caratterizza per un incidenza di eventi avversi paragonabili rispetto al placebo (in tutte le aree ad eccezione dell astenia) Placebo Sumatriptan (%) 1 mg (%) 4 mg (%) Evento avverso (n = 655) (n = 1148) (n = 1146) Astenia 1,2 3,7 2,6 Cefalea 4,3 3, 3,1 Nausea 9,2 12,4 9,7 Vomito 9, 4,9 4,5 Fotofobia 3,7 3,7 3, % pazienti che hanno riferito uno degli EA sopra riportati grave 3,1 2,6 2, Modificata da Diener et al. 14

21 MONOGRAFIA DI PRODOTTO 21 lazione) sono risultati astenia e sonnolenza (Tabella 5). 17 Anche nel corso degli studi a lungo termine le variazioni clinicamente significative nei principali parametri di laboratorio sono risultate poco frequenti, transitorie e non sono state osservate differenze nell incidenza di tali alterazione tra i pazienti trattati con eletriptan e il gruppo placebo. 17 Sicurezza cardiovascolare Come già accennato è utile ricordare che, in conseguenza del potenziale effetto vasocostrittore associato all uso dei triptani, si potrebbero osservare eventi avversi cardiovascolari farmaco-correlati. ha comunque mostrato, in una serie di studi di laboratorio, spiccata selettività per le arterie craniche rispetto alle coronarie, con bassa potenzialità di vasocostrizione coronarica. 3,16 Durante il programma di sviluppo clinico, condotto su un totale di oltre 11. pazienti, non è stato riportato alcun caso di aritmia cardiaca grave, infarto miocardico o morte improvvisa. Inoltre, è stato eseguito uno studio angiografico su pazienti sottoposti a valutazione cardiaca, somministrando per via endovenosa eletriptan, sumatriptan o placebo. Una riduzione media del diametro coronarico del 15-22%, che è compresa nei normali range fisiologici, è stata osservata nei tre gruppi, senza alcuna manifestazione clinicamente significativa. 1 Inoltre, gli studi clinici a breve termine non hanno ad oggi evidenziato alcuna significativa modificazione del tracciato elettrocardiografico, della frequenza cardiaca o degli incrementi dei valori pressori sistolici e diastolici (di entità modeste,1-15 mm Hg, dose correlati e transitori). 3,8,14 Va, infine, rilevato che le variazioni pressorie sono apparse più significative nei soggetti con insufficienza renale (PAS: mm Hg; PAD: mm Hg) e nei soggetti anziani (PAS media: +23 mm Hg). 3 Tuttavia è bene ricordare che eletriptan, nonostante la sua comprovata sicurezza cardiovascolare in pazienti non affetti da coronaropatia, è controindicato, come gli altri triptani, nei pazienti con ischemia cardiaca clinicamente significativa o con ipertensione non controllata, nonché nei soggetti con fattori di rischio evidenti per coronaropatia, a meno di una valutazione cardiovascolare preventiva. 1 Incidenza di eventi avversi in studi a lungo termine Tabella 5 Evento avverso Trattamento 4 mg (%) 8 mg (%) ottimizzato (%) (88% sumatriptan) (n = 1544) (n =1544) (n= 37) Astenia 3,3 2, 1,8 Sonnolenza 2,9 2,6 2,2 Nausea 1,4 1,1 1,1 Sintomi toracici,9,8 1,1 Disfagia,9 1,3 1,8 Vertigini,8 1,1,8 Parestesie,4,5 1,2 Ipertonia,4 1,2,2 Incidenza 1%; tensione muscolare e sintomi correlati. (Modificata da Mathew et al. 17 )