ANTIPSICOTICI VECCHI E NUOVI. Carlo Faravelli, M. Alessandra Scarpato

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1 ANTIPSICOTICI VECCHI E NUOVI Carlo Faravelli, M. Alessandra Scarpato

2 1951: sintesi della clorpromazina da parte di Paul Charpentier nei laboratori di Rhône-Poulenc, come antistaminico 1952: Henri Laborit, chirurgo militare, utilizzando la clorpromazina come antishock, resta colpito dall effetto calmante e la propone per l uso psichiatrico Marzo 1952 Hamon et al pubblicano il primo caso di paziente psichiatrico trattato con clorpromazina Maggio 1952 Jean Delay e Pierre Deniker studiano sistematicamente il farmaco nelle psicosi, pubblicando sei articoli Dicembre 1952 commercializzazione del Largactil

3 Fenotiazine Promazina (Talofen) Clorpromazina (Largactil) Levomepromazina (Nozinan) Perfenazina (Trilafon) Flufenazina (Moditen, Anatensol) Tioridazina (Melleril) Periciazina (Neuleptil) Tioxanteni Zuclopentixolo (Clopixol) Butirrofenoni Difenilbutilpiperidine Benzamidi Aloperidolo (Serenase, Haldol) Pimozide (Orap) Sulpiride, (Dobren, Championyl, Equilid)

4 NEUROLETTICI TRANQUILLANTI MAGGIORI ANTISCHIZOFRENICI ANTIPSICOTICI

5 PSICOSI Racchiude diverse diagnosi DELIRI ALLUCINAZIONI (uditive prevalentemente) DISORGANIZZAZIOE DEL PENSIERO BIZZARRIE DEL COMPORTAMENTO Sintomi produttivi Sintomi POSITIVI Appiattimento affettivo, alogia, apatia, anedonia, deficit dell attenzione, chiusura sociale Sintomi NEGATIVI

6 EFFICACIA DEGLI ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI Sintomi produttivi +++ Altri sintomi positivi ++ Sintomi negativi

7 Tasso (x abitanti) dei posti letto degli Ospedali Psichiatrici in Italia Legge 180

8 Principale meccanismo d azione dei farmaci antipsicotici: azione sul recettore D2, con conseguente blocco delle via dopaminergiche ANTIPSICOTICO D 2

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10 Blocco delle Parkinsonismo Akatisia Distonia acuta Discinesia tardiva Effetti terapeutici Disturbi cognitivi Iperprolattinemia (ginecomastia, galattorrea, amenorrea, dist. sfera sessuale)

11 Altri recettori implicati con meccanismo inibitorio Sonnolenza, visione offuscata, stipsi, bocca secca, ritenzione urinaria M1 Aumento ponderale, sonnolenza H1 ANTIPSICOTICO TRADIZIONALE D2 Ipotensione, vertigini, conduzione cardiaca a1

12 Altri problemi con i neurolettici tradizionali Convulsioni, Sindrome maligna da neurolettici Alterazione del ritmo e della conduzione cardiaca Fotosensibilizzazione, Ittero colostatico Leucopenia, Discrasie ematiche Dermatite allergica, Modesto miglioramento della vita di relazione, della capacità lavorativa o del rendimento scolastico Scarsa autonomia Scarsa compliance in relazione agli effetti collaterali

13 Neurolettici tipici PRO CONTRO Ottimo effetto sui sintomi produttivi Buon controllo delle manifestazioni comportamentali Inefficacia sui sintomi negativi Effetti collaterali e tossicità Basso costo

14 a1 Aloperidolo D2 5HT 2C 5-HT 2A Ritanserin Ritanserina: antagonista 5HT2 (5HT2a, 5HT2c) Azione ansiolitica e sulla depressione minore 5-HT 2A 5HT 2C a1 Risperidone D2

15 La stimolazione serotoninergica (5-HT2) contrasta l azione antidopaminergica (D2) in misura diversa sulle 4 vie della dopamina Blocco delle 5-HT2 X Parkinsonismo Akatisia Distonia acuta Discinesia tardiva DA2 Effetti terapeutici Disturbi cognitivi Iperprolattinemia (ginecomastia, galattorrea, amenorrea, dist. sfera sessuale)

16 , 1991 Clozapina

17 1952 Efficace nel 30% dei nonresponders Non EPS, buona tollerabilità soggettiva, rischi ematologici Clozapina Olanzapina Quietiapina Non EPS, buona tollerabilità soggettiva, Non iperprolattinemia, non rischi ematologici, sintomi negativi 2018

18 5HT 2 ANTIPSICOTICO ATIPICO D2 MECCANISMI COMUNI A TUTTI GLI ANTIPSICOTICI ATIPICI

19 Antipsicotici Atipici In commercio Clozapina (Leponex) Risperidone (Risperdal) Paliperidone (Invega) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Amisulpride (Solian, Deniban) Aripiprazolo (Abilify) Ziprasidone (Zeldox) Asenapina (Sycrest) Lurasidone (Latuda) Ritirati dal commercio: Remoxipride Sertindolo

20 Generic Name[85] D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT1B 5-HT2A 5-HT2C 5-HT6 5-HT7 α1 α2 M1 M3 H1 Amisulpride /+ - +/ Aripiprazole (PA) +++ (PA) + (PA) +++ (PA) (PA) (PA) ++/ /+ Asenapine (PA) Clozapine (PA) ++/ Lurasidone (PA)? /-? / Olanzapine (PA) Paliperidone (PA) +++/ / /++ Quetiapine + ++/+ ++/+ + ++/+ (PA) / / Risperidone (PA) /++ +++/ Sertindole? /+ (PA) / /+ Ziprasidone +++/ / (PA) +++ (PA) (PA) / Legend:

21 PERCHE ATIPICI? Assenza o scarsa incidenza di sintomi extrapiramidali Non induzione di discinesia tardiva Non induzione di iperprolattinemia Efficacia sui sintomi negativi

22 La fase dell entusiasmo ANTIPSICOTICI ATIPICI Efficacia sui sintomi positivi, negativi, depressivi e cognitivi Migliore performance psicomotoria e cognitiva Migliore vissuto soggettivo rispetto al farmaco Migliore adesione alla terapia

23 E tutto oro quel che luccica? Tre studi indipendenti dall industria CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study) SOHO (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes

24 76% dei casi NON hanno concluso lo studio (CATIE) Perfenazina non inferiore agli atipici, anche in termini di effetti non voluti. L analisi costo-efficacia ha dato superiorità alla perfenazina Clozapina superiore per efficacia agli altri AP di seconda generazione, olanzapina il secondo migliore Alta incidenza di effetti avversi di tipo metabolico con clozapina, olanzapina e quetiapina Ridotta incidenza di disturbi del movimento in confronto con gli AP di prima generazione

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26 Results. We included 1 SR of 138 trials (N=47,189) and 24 trials (N=6,672) for SGAs versus SGAs, 1 SR of 111 trials (N=118,503) and 5 trials (N=1,055) for FGAs versus SGAs, and 13 SRs of 271 trials (N=25,050) and 27 trials (n=6,404) for psychosocial interventions. Compared with olanzapine and risperidone, haloperidol, the most studied FGA, had similar improvement in core illness symptoms, negative symptoms, symptom response, and remission but greater incidence of adverse event outcomes Quality of life, a highly prioritized outcome, was not different between the FGAs and SGAs Core illness symptoms were improved more with olanzapine and risperidone than asenapine, quetiapine, and ziprasidone, and more with paliperidone than lurasidone and iloperidone; all were superior to placebo. In comparison with usual care, most psychosocial interventions reviewed were more effective in improving intervention-targeted outcomes, including core illness symptoms. Quality of life was improved more with cognitive behavioral therapy and early interventions for FEP than usual care. Relapse was reduced with family interventions, psychoeducation, illness self-management, family interventions, and early interventions for FEP.

27 INDICAZIONI DEGLI ANTIPSICOTICI Generic Drug Name Schizophrenia Mania Amisulpride +++?? Aripiprazole /+ Asenapine Clozapine +++?? Lurasidone +?? Olanzapine Paliperidone ++?? Risperidone Sertindole ++?? Ziprasidone ++/+ ++/+? Bipolar Maintenance

28 Terapia di mantenimento nel disturbo bipolare?effetti metabolici e sessuali in pazienti giovani 2 eccezioni: Clozapina nei disturbi a ciclo continuo Clozapina e probabilmente olanzapina e aripripazolo nei disturbi schizoaffettivi

29 ANTIPSICOTICI NELLE DEMENZE Associati ad un aumento del rischio di mortalità: cerebrovascolare in primis, cadute, aritmie, stati confusionali, insufficienza renale.

30 EFFETTI COLLATERALI

31 Generic Name Weight Metabo lic gain Effects Comparison of side effects for atypical antipsychotics EPS prolacti n Sedatio n Hypote nsion / Orthost asis QTc prolong ation Anti- ACheffe cts Amisulpride Seizures, suicidal ideation Aripiprazole Asenapine Clozapine Lurasidone Olanzapine Paliperidone /- - Quetiapine Risperidone Sertindole ++ +/ Ziprasidone Other adverse effects Seizures ( %), anxiety, rhabdomyolysis, pancreatitis (<0.1%), agranulocytosis (<1%), leukopenia, neutropenia, suicidal ideation, angioedema (0.1-1%) Immune hypersensitivity reaction, angioedema, suicidal ideation Seizures (3-5%), agranulocytosis (1.3%), leukopenia, pneumonia, respiratory arrest, angle-closure glaucoma, eosinophilia (1%), thrombocytopenia, Stevens-Johnson syndrome, myocarditis, erythema multiforme and abnormal peristalsis Agranulocytosis, seizures (<1%), elevated serum creatinine (2-4%) Acute haemorrhagic pancreatitis, immune hypersensitivity reaction, seizures (0.9%), status epilepticus, suicidal ideation (0.1-1%) Agranulocytosis, leukopenia, priapism, dysphagia, hyperprolactinaemia, sexual dysfunction [54] Agranulocytosis, leukopenia, neutropenia (0.3%), anaphylaxis, seizures ( %), priapism, tardive dyskinesia (0.1-5%), suicidal ideation, pancreatitis, syncope (0.3-1%) Syncope (1%), pancreatitis, hypothermia, agranulocytosis, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, hyperprolactinaemia, sexual dysfunction, [54] thrombotic thrombocytopenic purpura, cerebrovascular incident (<5%), tardive dyskinesia (<5%), priapism, neuroleptic malignant syndrome (<1%), gynecomastia, galactorrhea [57] Syncope (0.6%), dysphagia (0.1-2%), bone marrow suppression, seizure (0.4%), priapism

32 Possibile con tipici e atipici

33 ANTIPSICOTICI E CUORE Aumento generico del rischio cardiovascolare Morte improvvisa (giovani)

34 ANTIPSICOTICI E CUORE aloperidolo-droperidolo-pimozide Tutti gli altri antipsicotici Controindicazioni Malattie cardiache clinicamente significative (recente IMA,insufficienza cardiaca scompensata) Prolungamento QTc Soggetti con storia familiare di aritmia o torsione di punta Ipopotassiemia non corretta Concomitante uso di farmaci che prolungano QTc Effettuare ECG di base prima di iniziare il trattamento. Usare con cautela nei paz. con malattie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento QT. Avvertenze speciali e precauzioni d'uso Evitare terapia concomitante con altri neurolettici.

35 DISCINESIA TARDIVA 5.5% per anno con antipsicotici tipici, 3.9% con atipici (Correll et al 2008) Movimenti involontari, in prevalenza lingua e bocca.

36 SESSUALITA Effetti sessuali comuni con gli antipsicotici atipici: disinteresse, mancata eiaculazione (maschi), disinteresse, anorgasmia, irregolarità mestruali (femmine) Revisione di 11 RCT su un totale di 1247 pazienti ha portato alla conclusione che l incidenza di eventi avversi endocrino correlati sono simili tra gli antipsicotici tipici e gli atipici

37 SINDROME METABOLICA Aumento di peso Resistenza all insulina Iperglicemia fino a diabete Allison et al., 1999 Iperfagia e aumento di peso verosimilmente legati all azione sui recettori 5-HT 2C e H 1 Resistenza a insulina verosimilmente legata alla combinazione dell alto IMC con l antagonismo del recettore M 3. Gli antipsicotici più recenti (ariprazolo, ziprasidone, asenapina, lurasidone) hanno debole/nulla azione sul recettore muscarinico e sembrano indurre minore resistenza all insulina Rischio di diabete statisticamente inferiore con Antipsicotici tradizionali (Kabinoff et al 2003).

38 ATRI EFFETTI COLLATERALI Sedazione (tutti) Abbassamento soglia convulsivante (tutti) Agranulocitosi/leucopenia (ariprazolo, asenapina, clozapina, lurasidone, paliperidone, quetiapina) Ipotensione ortostatica/sincope (clozapina, ziprasidone, sertindolo, quietiapina

39 CONCLUSIONI Gli antipsicotici sono farmaci «pesanti» indicati per una patologia molto grave: rapporto costi/benefici dose minima efficace Controllo dei sintomi vs Qualità di vita Tra AP della prima e seconda generazione non tutti i vantaggi stanno dalla parte dei secondi pazienti giovani e terapia cronica Risposta molto variabile tra persona e persona Monitoraggio degli effetti collaterali: Non ingrassare è meno difficile che dimagrire ECG, emocromo, glicemia