Il cancro polmonare come esempio di tumore ambientale Lung cancer as an example of environmental tumour

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1 Eur. J. Oncol., vol. 6, n. 2, pp , 2001 Riviste critiche/critical reviews Polmone/Lung (C 34.9) Il cancro polmonare come esempio di tumore ambientale Lung cancer as an example of environmental tumour Morando Soffritti, Fiorella Belpoggi, Luca Lambertini e Cesare Maltoni Centro di Ricerca sul Cancro, Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini, Bologna, Italia Riassunto Il tumore polmonare è oggi, nei paesi industrializzati, la prima causa di morte per tumore nell uomo, e negli USA anche nella donna. Tre categorie di rischio possono essere identificate: la predisposizione, l invecchiamento e, soprattutto, l aumento degli agenti cancerogeni esogeni per il polmone, dovuto all inquinamento dell ambiente e alla diffusione di particolari stili di vita (fumo di sigaretta). Viene sottolineata l importanza della prevenzione primaria, dato che gli strumenti di controllo clinico dei tumori polmonari sono per lo più inefficaci. Eur. J. Oncol., 6 (2), , 2001 Parole chiave: tumori polmonari, agenti cancerogeni, prevenzione primaria Summary In industrialized countries nowadays lung cancer is the first cause of death due to cancer in men, and in the USA also in women. Three risk categories may be identified: predisposition, ageing and, most of all, the increase in exogenous carcinogens for the lung, caused by environmental pollution and the diffusion of particular life styles (cigarette smoking). The importance of primary prevention is underlined, since the tools for clinical control of lung cancer are largely ineffective. Eur. J. Oncol., 6 (2), , 2001 Key words: lung cancer, carcinogens, primary prevention Epidemiologia descrittiva Fino agli anni 30 il cancro polmonare era una neoplasia ancora non frequente (1). Oggi il carcinoma polmonare è una delle cause più frequenti di morte nell uomo e nella donna: nei paesi industrializzati è la prima causa di morte per neoplasia nell uomo, e oggi, negli USA, anche nella donna. I dati dei registri tumori del Centro di Ricerche Epidemiologiche (CRE) della Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini (FR) chiaramente documentano questa dimensione epidemiologica. Nelle Tabelle 1-4 sono esposti i dati di mortalità nella Provincia e nella Città di Bologna, nei due sessi, negli anni e nelle Tabelle 5 e 6 sono riportati i dati relativi ad alcune aree geografiche italiane a confronto, negli stessi anni. Il cancro della trachea, dei bronchi e del polmone, nonostante il Pervenuto/Received Accettato/Accepted Indirizzo/Address: Morando Soffritti, Centro di Ricerca sul Cancro, Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini, Castello di Bentivoglio, Bentivoglio (BO), Italia Tel Fax crcfr@tin.it grande impegno di ricerche cliniche e sperimentali, comporta un alta mortalità che negli anni non si è sostanzialmente modificata. Secondo i dati della Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), negli USA alla fine degli anni 80 la percentuale di sopravvivenza, a 5 anni dalla diagnosi, in uomini e donne di razza bianca risultava essere rispettivamente del 12% e 16% (21). La sopravvivenza a 5 anni raggiungeva il 46% per tumori polmonari localizzati, ma questi rappresentavano solo il 16% di tutti i tumori polmonari (21). I potenziali strumenti di controllo del cancro polmonare I potenziali strumenti di controllo del cancro del polmone consistono in interventi clinici (in particolare diagnosi precoce e trattamenti terapeutici adeguati), di chemioprevenzione e di prevenzione primaria o controllo degli agenti causali. Per quanto riguarda il controllo clinico va precisato che le terapie attualmente disponibili, come già accennato, hanno mostrato precisi limiti di efficacia e che pure la diagnosi precoce ha potenzialità limitate in considerazione del fatto che il cancro polmonare tende ad essere un processo multicentrico (22). 123

2 M. Soffritti, F. Belpoggi, L. Lambertini et al. Tabella 1 - Mortalità per tutti i tumori maligni e per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone nella Provincia di Bologna, nel sesso maschile, Tasso grezzo % Tasso grezzo % ,29 29,26 105,68 28, ,46 30,71 104,50 28, ,42 30,31 105,05 28, ,37 31,62 109,93 29, ,95 33,66 118,45 29, ,26 34,24 120,15 29, ,08 33,09 114,24 28, ,22 34,42 119,60 28, ,96 34,56 121,40 28, ,02 34,09 117,75 28, ,03 35,98 119,81 26, ,22 33,53 108,88 26, ,80 34,00 118,64 28, ,71 33,04 115,73 27,91 Tabella 3 - Mortalità per tutti i tumori maligni e per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone nel Comune di Bologna, nel sesso maschile, Tasso grezzo % Tasso grezzo % ,48 29,47 124,80 32, ,73 31,82 119,99 30, ,90 31,04 113,33 27, ,40 31,02 126,47 31, ,62 34,92 135,32 30, ,94 35,73 140,07 29, ,02 34,75 134,72 29, ,48 35,25 130,59 27, ,98 35,00 143,34 29, ,03 35,27 144,27 30, ,91 37,06 134,61 26, ,55 34,86 127,00 26, ,84 34,31 124,15 27, ,44 34,00 133,18 27,49 Tabella 2 - Mortalità per tutti i tumori maligni e per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone nella Provincia di Bologna, nel sesso femminile, Tasso grezzo % Tasso grezzo % ,89 24,29 20,51 7, ,54 25,80 13,51 5, ,40 25,53 22,10 8, ,53 26,27 21,32 7, ,17 26,99 22,01 8, ,26 27,58 21,43 7, ,48 28,06 24,64 8, ,38 28,10 26,77 8, ,10 26,27 23,43 7, ,42 27,20 25,99 8, ,30 28,12 25,02 8, ,05 28,28 30,17 9, ,74 28,17 32,73 9, ,46 27,98 30,62 9,52 Tabella 4 - Mortalità per tutti i tumori maligni e per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone nel Comune di Bologna, nel sesso femminile, Tasso grezzo % Tasso grezzo % ,53 26,38 29,71 9, ,81 26,62 18,01 5, ,23 26,82 26,29 8, ,76 27,70 29,16 8, ,45 27,58 29,48 9, ,36 28,14 28,50 8, ,01 29,86 33,70 9, ,33 28,96 34,10 9, ,25 27,68 30,46 8, ,65 28,56 36,86 10, ,05 30,00 33,63 9, ,95 29,34 40,81 11, ,74 28,72 41,75 11, ,09 29,78 39,75 10,49 La chemioprevenzione ha suscitato molte attese, ma a tutt oggi i pochi progetti controllati condotti su popolazioni a rischio hanno dato risultati deludenti (23, 24). Un ruolo centrale può invece avere la prevenzione primaria che però, al di là delle enunciazioni di principio spesso demagogiche, al momento presente non rientra fra le priorità di ricerca e di progetti incisivi programmati su precisi presupposti scientifici. La base scientifica irrinunciabile della prevenzione primaria è la conoscenza dei fattori di rischio. I fattori di rischio di cancro polmonare Le attuali conoscenze scientifiche ci consentono di identificare oggi tre grandi categorie di fattori di rischio: 1) la predisposizione individuale; 2) l invecchiamento; e 3) l aumento degli agenti cancerogeni esogeni per le vie respiratorie, in particolare per il polmone. L invecchiamento progressivo delle popolazioni e gli agenti cancerogeni ambientali sono la conseguenza del modello di svi- 124

3 Il cancro polmonare come esempio di tumore ambientale Tabella 5 - Mortalità per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone in varie aree italiane, nel sesso maschile, negli anni Area geografica tutti i tumori maligni trachea, dei bronchi e del polmone Tasso grezzo % Tasso grezzo % Provincia di Bologna (12) ,03 35,98 119,81 26,98 Albignasego ,55 41,40 121,52 41,54 Provincia di Pesaro-Urbino (16) ,69 36,26 109,45 27,59 Foggia (17) ,63 29,05 69,42 29,21 San Giovanni Rotondo (18) ,73 24,00 34,94 21,88 Manfredonia (19) ,83 27,25 49,97 29,08 Bari (20) ,74 31,98 80,01 30,22 Brindisi ,28 33,06 82,43 33,33 San Vito dei Normanni ,64 23,77 72,82 31,03 Tabella 6 - Mortalità per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone in varie aree italiane, nel sesso femminile, negli anni Area geografica tutti i tumori maligni trachea, dei bronchi e del polmone Tasso grezzo % Tasso grezzo % Provincia di Bologna (12) ,30 27,12 25,02 8,04 Albignasego ,57 29,24 15,28 10,14 Provincia di Pesaro-Urbino (16) ,13 25,83 16,19 6,53 Foggia (17) ,79 22,65 7,46 5,08 San Giovanni Rotondo (18) ,59 22,38 1,62 1,30 Manfredonia (19) ,49 21,18 12,87 11,05 Bari (20) ,59 22,95 9,73 5,91 Brindisi ,03 24,87 6,99 4,89 San Vito dei Normanni ,95 20,00 3,70 2,15 luppo dell era industriale, iniziata negli ultimi decenni del secolo XIX. Il verificarsi di questi due fenomeni spiega l aumento della frequenza di cancro polmonare manifestatosi a partire dagli anni 30 (tenuto conto anche del lungo periodo di latenza delle neoplasie che rappresentano una epidemiologia procrastinata). La predisposizione La predisposizione individuale a sviluppare tumori ha un ruolo molto importante nella genesi del cancro del polmone. Essa spiega come questa neoplasia possa insorgere in assenza di cause di altro tipo identificabili, e spiega anche perché in una popolazione esposta ad agenti cancerogeni per il polmone, vi siano individui che sviluppano cancro polmonare ed altri no. La diversa predisposizione a sviluppare tumori polmonari ha solide basi sperimentali. Ceppi murini inbred di tipo diverso hanno una diversa tendenza a sviluppare spontaneamente tumori del polmone (Tabella 7). Non solo, molte indagini sperimentali hanno reiteratamente documentato che la suscettibilità di vari ceppi di topi a sviluppare tumori in seguito ad esposizione ad agenti cancerogeni per il polmone è in relazione diretta alla insorgenza spontanea degli stessi (25). Tannenbaum e Maltoni (26) hanno anche dimostrato che i tipi di tumori polmonari osservati in topi in seguito a somministrazione Tabella 7 - Predisposizione/suscettibilità a sviluppare tumori del polmone in 7 ceppi di topi Ceppo Predisposizione a Suscettibilità a sviluppare tumori sviluppare tumori del polmone in seguito a spontanei del polmone somministrazione di uretano Incidenza (%) Età (mesi) Incidenza (%) Numero medio A ,1 GR ,3 O ,1 CBA ,5 C3H ,3 DBA ,2 C57BL ,1 Da: Schimkin e Stoner, 1975 (25) L uretano è un agente cancerogeno per il polmone nel topo di uno stesso agente cancerogeno, l uretano, erano ceppo-specifici e dello stesso istotipo di quelli che, seppure in bassissima frequenza, venivano osservati negli animali non trattati degli stessi ceppi (Tabella 8). La biologia molecolare costituisce oggi uno strumento utile per approfondire i meccanismi che sono alla base della predisposizione individuale. I risultati di queste ricerche potrebbero individuare i profili genetici che possono spiegare le predisposizioni diverse. 125

4 M. Soffritti, F. Belpoggi, L. Lambertini et al. Tabella 8 - Rapporto tra incidenza di tumori polmonari di vario istotipo in topi non trattati e trattati con uretano, di 3 ceppi diversi, femmine Ceppo Istotipo Predisposizione a sviluppare Suscettibilità a sviluppare tumori spontanei del polmone tumori del polmone in seguito a somministrazione di uretano Incidenza (%) Incidenza (%) DBA Adenomi bronchiali < 1 21 Adenomi alveolari (adenomatosi) 4 38 Tumori squamocellulari < 1 11 C3H Adenomi bronchiali 6 47 Adenomi alveolari (adenomatosi) 0 0 Tumori squamocellulari 0 0 C57BL Adenomi bronchiali 0 0 Adenomi alveolari (adenomatosi) 0 0 Tumori squamocellulari 0 0 Da: Tannenbaum e Maltoni (26); e dati non pubblicati Uretano allo 0,1% in acqua da bere Tabella 9 - Mortalità per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone in varie aree italiane, nel sesso maschile e femminile, negli anni Area geografica Anni Tassi di mortalità per tumori maligni della trachea, dei bronchi e del polmone Maschi Femmine TG TSI TSE (d) TG TSI TSE (d) Città di Bologna (12) ,61 92,15 82,82 33,63 23,31 17,29 Provincia di Pesaro-Urbino (16) ,45 89,00 78,70 16,19 13,05 8,59 Foggia (17) ,42 88,58 77,13 7,46 10,30 6,76 San Giovanni Rotondo (18) ,94 45,92 38,62 1,62 2,34 0,87 Manfredonia (19) ,97 70,97 64,32 12,87 17,78 13,81 Bari (20) ,01 95,62 85,46 9,73 11,95 8,17 Brindisi ,43 109,93 97,86 6,99 9,47 6,76 San Vito dei Normanni ,82 73,63 63,10 3,70 4,34 3,35 TG=tasso grezzo TSI=tasso standardizzato sulla popolazione italiana (d) TSE=tasso standardizzato sulla popolazione europea L invecchiamento L invecchiamento delle popolazioni costituisce pure un importante fattore di cancerogenesi polmonare. I confronti fra i dati di mortalità in diverse aree italiane dimostrano che i tassi di mortalità grezzi variano grandemente a seconda delle aree in rapporto all invecchiamento della popolazione locale, variabile da area ad area. Tale variazione è molto minore quando i tassi vengono corretti per il fattore età rapportandoli alla struttura per età della popolazione italiana ed europea (Tabella 9). Gli alti tassi grezzi di Bologna sono spiegabili in gran parte con l invecchiamento della sua popolazione. Agenti cancerogeni esogeni Il progressivo inquinamento dell ambiente e il diffondersi di particolari stili di vita (fumo di tabacco) hanno drasticamente contribuito all aumento dell epidemia di cancro polmonare. I più importanti e più diffusi agenti esogeni responsabili della cancerogenesi polmonare nell uomo, sulla base di dati epidemiologici oltre che sperimentali, sono elencati nella Tabella 10. Numerosi agenti a cui l uomo può trovarsi esposto in vari scenari sono stati trovati cancerogeni per il polmone nell animale da esperimento, e pertanto vanno considerati potenziali cancerogeni per il polmone anche nell uomo. Tabella 10 - Agenti esogeni cancerogeni per il polmone sulla base di dati epidemiologici e anche sperimentali Agenti Evidenza Evidenza epidemiologica sperimentale Fumo di tabacco + + Inquinamento atmosferico generale + (+) Uranio/radon + + Amianto + + Arsenico + (+) Berillio + + Cadmio + + Cromo esavalente + + Nichel e suoi derivati + + Fibre di vetro (+) + Silice (+) + Bis-cloro-metil etere + + Benzene (+) + Prodotti di combustione del carbone + + Gas di scarico da motori diesel (+) + +=evidenza sicura; (+)=evidenza limitata Su 450 agenti chimici sottoposti a saggi di cancerogenicità a lungo termine su ratti e topi, maschi e femmine, nell ambito del Na- 126

5 Il cancro polmonare come esempio di tumore ambientale tional Toxicology Program degli USA nel periodo , ben 53 sono risultati, con vari gradi di evidenza, cancerogeni per il polmone, in particolare nel topo e molto meno nel ratto, e ciò perchè il topo è molto più predisposto (Tabella 11). Solo per 2 di questi 53 composti esistono ad oggi conferme nell uomo: ciò è attribuibile al fatto che le indagini epidemiologiche sono carenti. Nell ambito del progetto di saggi sperimentali di cancerogenicità a lungo termine di composti industriali in atto presso il Centro di Ricerca sul Cancro della Fondazione Ramazzini (presso il Castel- Tabella 11 - I 53 agenti chimici industriali risultati cancerogeni per il polmone sui 450 sottoposti a saggi di cancerogenicità a lungo termine su ratti e topi maschi (M) e femmine (F) nell ambito del progetto del National Toxicology Program (NTP) degli USA, nel periodo Agente Via di Livelli di evidenza di cancerogenicità Cancerogenicità N. Tipo somministrazione Ratto Topo in altre sedi M F M F 1. 1-Amino-2,4-Dibromo-antrachinone Dieta Benzene Gavaggio Benzofurano Gavaggio ,2,3-Benzotriazolo Dieta (+) ,2-Bis (bromometil)-1,3-propanediolo Dieta Bis (2-cloro-1-metiletil) etere Gavaggio Bromoetano (bromuro di etilene) Inalazione (+) (+) ,3-Butadiene Inalazione Acido clorendico Dieta (+) Cloroprene Inalazione C.I. Rosso acido 114 Acqua da bere (+) C.I. Blu disperso 1 Dieta (+) Solfato di cobalto eptaidrato Inalazione (+) Cumarina Gavaggio (+) ,2-Dibromo-3-cloropropano Inalazione ,2-Dibromoetano Gavaggio Inalazione ,3-Dibromo-1-propanolo Topica (+) ,2-Dicloroetano Gavaggio ,3-Dicloropropene (Telone II) Gavaggio ,3 -Dimetilbenzidina-diidroclorurata Acqua da bere Fosfite dimetil idrogeno Gavaggio + (+) Dimetil terftalato Dieta (+) 23. Difenidramina idroclorurata Dieta (+) ,2-Epossibutano Inalazione (+) Estradiolo mostarda Gavaggio Etilbenzene Inalazione (+) Ossido di etilene Inalazione Glicidolo Gavaggio (+) HC Blu 1 Dieta (+) Isobutil nitrato Inalazione + + (+) (+) Metossipsoralene Gavaggio (+) Cloruro di metilene Inalazione N-Metilolacrilamide Gavaggio Molibdeno triossido Inalazione (+) (+) (+) 35. Naftalene Inalazione (+) 36. 1,5-Diaminonaftalene Dieta Nichel (II) ossido Inalazione (+) (+) (+) Nichel solfossido Inalazione Nitroacenaftene Dieta Nitrometano Inalazione Ozono Inalazione (+) (+) Inalazione (+) (+) 42. Fenesterin Gavaggio Procarbazina idroclorurata Iniezione intraperitoneale 44. Selenio solfossido Gavaggio Stirene Gavaggio (+) 46. Sulfallato Dieta Talco Inalazione Tetranitrometano Inalazione Trifluralin Dieta ,4,5-Trimetilanilina Dieta Tris(2,3-Dibromopropil) fosfato Dieta Vinil-cicloexene diepossido Topica (+) Ziram Dieta (+) + 127

6 M. Soffritti, F. Belpoggi, L. Lambertini et al. Tabella 12 - I 5 agenti chimici industriali risultati cancerogeni per il polmone sui circa 180 sottoposti a saggi di cancerogenicità a lungo termine su ratti e topi, maschi (M) e femmine (F), nell ambito del progetto di cancerogenesi industriale del Centro di Ricerca sul Cancro della Fondazione Ramazzini, presso il Castello di Bentivoglio Agente Livelli di evidenza di cancerogenicità N. Tipo Ratto Topo M F M F 1. Cloruro di vinile (+) (+) Cloruro di vinilidene Cloruro di metilene + 4. Tricloroetilene Benzene + + lo di Bentivoglio), 5 agenti su circa 180 saggiati sono risultati cancerogeni per il polmone (Tabella 12). Il basso numero di agenti cancerogeni per il polmone è dovuto al fatto che nel nostro progetto molti composti sono stati saggiati unicamente su ratti, animali notoriamente meno suscettibili alla cancerogenesi polmonare. Il problema dei fattori di cancerogenesi è aggravato dal fatto che numerose evidenze epidemiologiche e/o sperimentali dimostrano che esiste un sinergismo d azione tra predisposizione, invecchiamento ed esposizione ad agenti cancerogeni esogeni e anche, con riferimento a questi ultimi, quando l organismo si trova esposto ad agenti cancerogeni esogeni multipli. I dati disponibili in materia indicano che l esposizione ad agenti esogeni cancerogeni multipli può determinare effetti moltiplicativi: casi tipici sono l associazione fumo di tabacco-amianto (27) e fumo di tabacco-radon (28). Il ruolo e le strategie praticabili della prevenzione primaria Il controllo dei fattori di cancerogenesi, e cioè la prevenzione primaria, può potenzialmente determinare una drastica caduta dell incidenza dei tumori polmonari. Non tutti i grandi fattori di cancerogenesi noti sono tuttavia controllabili. Non è possibile oggi potere intervenire a modificare i fattori costituzionali, in particolare genetici, che sono responsabili della predisposizione. E impossibile d altra parte controllare il ruolo dell invecchiamento. E invece possibile intervenire nella riduzione della esposizione ad agenti cancerogeni esogeni, identificandoli con la ricerca e perseguendo conseguentemente efficaci misure preventive. Il controllo del potenziale cancerogeno ambientale per il polmone potrebbe determinare in un breve periodo di anni una drastica riduzione dell incidenza e quindi della mortalità per cancro polmonare. Ovviamente il perseguimento di una strategia di prevenzione primaria trova grandi ostacoli per gli interessi che essa viene a toccare. Questi ostacoli consistono non solo nel rallentare e ridurre la portata di strategie preventive mediante interventi lobbistici, ma anche facendo mancare supporti alla ricerca scientifica nel settore e banalizzando e denigrando il lavoro dei ricercatori che producono risultati non graditi. Bibliografia 1. Nesbit JC, Lee JS, Komaki R, et al. Cancer of the lung. In Holland JF, Breast RC Jr, Morton DL, et al. Cancer Medicine, IV Ed, 2. Baltimore: Williams and Wilkins 1997, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXV, Cantelli Rotoweb, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVI, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVII, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVIII, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXIX, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXX, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXXI, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXXII, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXXIII, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXXIV, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXXV, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol XXXVI, Cantelli Rotoweb, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. 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