EATRIS ISS/ACC Promuovere la Medicina Traslazionale attraverso le infrastrutture dedicate alla Salute e alla Ricerca.

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Artemisia Olivieri
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1 EATRIS ISS/ACC Promuovere la Medicina Traslazionale attraverso le infrastrutture dedicate alla Salute e alla Ricerca Roma, 14/02/2012

2 Titolo progetto A pilot phase I study combining vaccination, NGR-hTNF anti-vascular therapy, and adoptive immunotherapy in metastatic melanoma. Studio pilota di fase I di combinazione di vaccinazione, terapia anti-vascolare con NGRhTNF, e immunoterapia adottiva del melanoma metastatico. PI: Giorgio Parmiani (Istituto Scientifico San Raffaele, Milano)

3 Elementi essenziali del progetto Razionale pre-clinico (biochimica e funzione della molecola NGR-hTNF in vitro e nei modelli animali)

peptide The antitumor activity of NGR-TNF

4 Targeted delivery of TNF to tumor vasculature by coupling with the NGR-peptide (a ligand of CD13 expressed by angiogenic vessel) NGR-TNF TNF CNGRCG peptide The antitumor activity of NGR-TNF is >10 times greater than that of TNF in several mouse models

5 % Surviving Animals Combinazione di vaccino e NGR-TNF in modelli animali DC/OVA NGR- TNF DC/OVA NGR-TNF PBS NGR-TNF DC/OVA DC/OVA + NGR-TNF Day since Tumor Challenge PBS (n=6) vs NGR-TNF (n=5): NS PBS vs DC/OVA (n=5): NS PBS vs DC/OVA+NGR-TNF (n=6): p = NGR-TNF vs DC/OVA: NS NGR-TNF vs DC/OVA+NGR-TNF: p = DCOVA vs DC/OVA-NGR-TNF: NS Calcinotto et al. J Imunology 2012

6 Pubblicazioni Curnis F, Sacchi A, Corti A. Improving chemotherapy drug penetration in tumors by vascular targeting and barrier alteration. J Clin Invest 2002; 110: Sacchi et al. Phase I Study of NGR-hTNF, a Selective Vascular Targeting Agent, in Combination with Cisplatin in Refractory Solid Tumors. Clin Cancer Res 2011; 17:1964; Calcinotto A, Grioni M, Jachetti E, Curnis F, Mondino A, Parmiani G, Corti A, Bellone M. Targeting tumor necrosis factor α to neoangiogenesis vessels enhances lymphocyte infiltration in tumors and increases the therapeutic potential of immunotherapy. J Immunol 2012; in stampa

7 Fase I-II nella clinica Fase I-II nell uomo di combinazione tra NGR-hTNF e vaccino peptidico (in corso a HSR, finanziato da ACC3). 9 pazienti arruolati; Nessun evento avverso serio; eritemi locali, febbre. Risposte: DTH 6/9; 4 SD (3+, 3+, 4+, 2+) Monitoraggio ex-vivo in corso.

8 Criticità per il trasferimento clinico Preparazione GMP dei linfociti T (laboratorio esterno, Fondazione Tettamanti, Monza) Tests di microbiologia e tossicologia a ditta esterna; Preparazione dossier per AIFA/ISS Tempi di valutazione (accettabili)

9 Criticità per il trasferimento clinico (cont.) Scarsa partecipazione industriale dovuta a difficoltà di standardizzazione della combinazione di farmaci e brevettabilità (fornitura gratuita del farmaco NGRhTNF da parte di MolMed, Milano).

10 Reclutamento pazienti 1. Disponibilità dei pazienti in rapporto a trattamenti competitivi (es. GSK e Vemurafenib nel melanoma); 2. Complessità del trattamento (ospedalizzazione, interdisciplinarietà degli operatori, ecc.) e costi; 3. Supporto richiesto a IATRIS (produzione cellule in GMP?)

11 Nuovo protocollo di preparazione ed espansione dei linfociti* The usage of young (short term ex vivo cultured) TILs allows a high rate isolation of T effector cells for ACT; Autologous setting; The isolation of large number (1-5 billions) of anti-melanoma T cells with multiple TAA specificity; The isolation of anti-melanoma T cells with effector memory not terminally differentiated phenotype (increase of in vivo survival). *Mazzarella et al. Cancer Immunol Immunother, 2012

14 Inclusion criteria Histologically confirmed AJCC (modified) stage IV melanoma; ECOG performance status 0-1; Life expectancy of at least 6 months; Hematopoietic, liver and renal normal functions No brain mets Signed written informed consent.

15 Inclusion criteria (cont.) HLA-A*0201- and/or HLA-A1-positive typing on PBMCs. Melanoma cells expressing the NA17.A2 or MAGE-3.A1 melanoma antigens in HLA-A2 or HLA-A1 patient respectively,as defined by PCR analysis on frozen or paraffinized tissue.

16 Ringraziamenti HSR: Maccalli C, PhD (T cell generation) Corti A (Biochemist, NGR) Lorenzo Pilla, MD (Patients vaccination) Mazzarella T, PhD (T cell expansion) Sovena G, Technician (Patients immune-monitoring) Russo V, MD (Patients screening) Ciceri F, MD (Patients immunodepletion) Rossini S, MD (Transfusional Medicine) GMP lab (A. Biondi, G. Gaipa; Fondazione Tettamanti) AIRC, ACC

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