Pneumopatie Infiltrative Diffuse. Dr Cecilia Calabrese

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1 Pneumopatie Infiltrative Diffuse Dr Cecilia Calabrese

2 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE (PID) Eterogeneo gruppo di malattie polmonari, classificate insieme per le simili manifestazioni cliniche, radiologiche, fisiologiche e patologiche. Sono erroneamente indicate anche come pneumopatie interstiziali o come fibrosi polmonari ma: 1) Il termine interstiziali è in realtà fuorviante perché molte di esse associano all interessamento interstiziale anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree. 2) In genere hanno decorso cronico progressivo ed evolvono in fibrosi ma talora hanno decorso acuto o subacuto.

3 L interstizio alveolo capillare è il tessuto compreso tra le membrane basali dell epitelio alveolare e dell endotelio dei capillari (scambio gassoso e passaggio dei fluidi)

4 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSE e.g. sarcoidosi, m. di Wegener ALTRE FORME e.g. LAM, istiocitosi X

5 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA INFETTIVE POLVERI INORGANICHE POLVERI ORGANICHE (alveolite allergica estrinseca - AAE) Batteri (compresa TBC); virus, funghi Asbesto, Silicio, Carbone, Berillio, Cobalto, Ferro, Alluminio, Antimonio Polmone del contadino, Bagassosi, Suberosi, proteine aviarie, lavoratori della birra EMODINAMICHE ARDS FARMACI ALTRO Insufficienza ventricolare sinistra; insufficienza renale Trauma, setticemia Amiodarone, Metothrexate, Nitrofurantoina Gas tossici, fibrosi postattinica

6 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSE e.g. sarcoidosi, m. di Wegener ALTRE FORME e.g. LAM, istiocitosi X FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE DIVERSE DA IPF PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP) BRONCHIOLITE RESPIRATORIA ASSOCIATA AD ILD (RB-ILD) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE ACUTA (AIP) PNEUMOPATIA ORGANIZZANTE CRIPTOGENETICA (COP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE LINFOCITICA (LIP)

7 Idiopathic interstitial pneumonias The idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) are a heterogeneous group of nonneoplastic disorders resulting from damage to the lung parenchyma by varying patterns of inflammation and fibrosis. The IIPs comprise seven clinicopathologic entities. However, the most important distinction among the IIPs is that between idiopathic pulmonary fibrosis and the other interstitial pneumonias (IPs).

8 survival (%) Survival in different entities of IIPs COP NSIP DIP/RBILD IPF 7 8 follow up (years)

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10 REVISED AMERICAN THORACIC SOCIETY/EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Major idiopathic interstitial pneumonias Idiopathic pulmonary fibrosis Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease Desquamative interstitial pneumonia Cryptogenic organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Rare idiopathic interstitial pneumonias Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias

11 CATEGORIZATION OF MAJOR IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Category Clinical Radiologic Pathologic Diagnoses Associated Radiologic and/or Pathologic Morphologic Patterns Chronic fibrosing Idiopathic pulmonary fibrosis Usual interstitial pneumonia Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Smoking-related Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease Respiratory bronchiolitis Desquamative interstitial pneumonia Desquamative interstitial pneumonia Acute/subacute Cryptogenic organizing pneumonia Organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Diffuse alveolar damage

12 IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS: CLASSIFICATION ACCORDING TO DISEASE BEHAVIOR Clinical Behavior Treatment Goal Monitoring Strategy Reversible and self limited (e.g., many cases of RB-ILD) Reversible disease with risk of progression (e.g., cellular NSIP and some fibrotic NSIP, DIP, COP) Stable with residual disease (e.g., some fibrotic NSIP) remove possible cause Initially achieve response and then rationalize longer term therapy Maintain status Short-term (3- to 6-mo) Observation to confirm disease regression Short-term observation to confirm treatment response. Long-term observation to ensure that gains are preserved Long-term observation to assess disease course Progressive, irreversible disease with potential for stabilization (e.g., some fibrotic NSIP) Stabilize Long-term observation to assess disease course Progressive, irreversible disease despite therapy (e.g., IPF, some fibrotic NSIP) Slow progression Long-term observation to assess disease course and need for transplant or effective palliation

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14 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Definition IPF is defined as a specific form of chronic, progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown cause, occurring primarily in older adults, limited to the lungs, associated with the histopathologic and/or HRCT pattern of usual interstitial pneumonia (UIP). The definition of IPF requires the exclusion of other forms of interstitial pneumonia including other idiopathic interstitial pneumonias and ILD associated with environmental exposure, medication, or systemic disease.

15 Epidemiologia Non esistono al momento dati certi sulla prevalenza della IPF. Alcune stime recenti derivanti da studi epidemiologici statunitensi indicano una prevalenza compresa fra 14 e 42 per persone.

16 Risk factors Although idiopathic pulmonary fibrosis is a disease of unknown etiology, a number of potential risk factors have been described. Cigarette smoking is strongly associated with IPF, particularly for individuals with a smoking history of more than 20 pack-years Environmental exposures. A significantly increased risk has been observed after exposure to metal dusts (brass, lead, and steel) and wood dust (pine). Farming, raising birds, hair dressing, stone cutting/polishing, and exposure to livestock and to vegetable dust/animal dust have been associated with IPF Microbial agents. Most research has been focused on Epstein-Barr virus (EBV) and hepatitis C virus

17 have been reported. Familial IPF and sporadic IPF are clinically Risk factors Gastroesophageal reflux. Several studies have suggested that abnormal acid gastroesophageal reflux (GER), through its presumed association with microaspiration, is a risk factor for IPF. GER is clinically silent in the majority of patients with IPF and the typical symptoms of heartburn and regurgitation do not distinguish between those with and without GER. Since abnormal GER may have nonacid components, alkaline GER may also be important in patients with IPF. Genetic Factors. Familial pulmonary fibrosis (i.e., those affecting two or more members of the same primary biological family) although accounting for less than 5% of total patients with IPF,

18 Patogenesi

19 PATHOGENESIS It is certain that most interstitial lung diseases include an identifiable initial inflammatory response to an unknown (for example, sarcoidosis and desquamative interstitial pneumonia) or known (for example, hypersensitivity pneumonitis and drugs) damaging agent. A number of these disorders may naturally evolve to fibrosis and thus can often be difficult to differentiate from an IPF lung. By contrast, there is no evidence that IPF starts with an inflammatory process. In addition, most patients with IPF do not respond to anti-inflammatory drugs

20 PATHOGENES IS There are two routes (at least) for developing diffuse pulmonary fibrosis. One of these is the inflammatory route, which is represented by almost all the non-ipf interstitial lung diseases where there is an early, clearly distinguishable phase of alveolitis and a late fibrotic phase Pardo A and Selman M

21 PATHOGENES IS The other is the epithelial/fibroblastic route, which is represented by IPF. Unknown insults provoke multiple microscopic foci of epithelial damage and stimulation. Activated alveolar epithelial cells release factors inducing fibroblast migration and proliferation and changes in cell phenotype. In the microenvironment of the lesion, myofibroblasts can induce epithelial cell apoptosis and basement membrane disruption, thus contributing to abnormal re-epithelialization and perpetuation of a vicious circle. Finally, fibroblasts/myofibroblasts secrete excessive amounts of extracellular matrix components and a disequilibrium between MMPs and TIMPs means that matrix degradation does not occur. The final result is an aberrant remodeling of the

22 Epithelial Cell Injury and Activation Progressive fibrosis and Impaired Reepithelialization INJURY Epithelial Apoptosis Wound clot Angiogenesis Fibroblast Migration and Proliferation Basement Membrane Disruption Myofibroblast Accumulation Selman, Ann Int Med, 2002

23 PATOGENESI ED EVOLUZIONE DELLA UIP UIP Multipli foci microscopici di danno che si verificano in molti anni Foci di proliferazione dei fibroblasti (foci fibroblastici) Deposizione di collagene Danno microscopico ricorrente Decorso clinico progressivo Morte Katzenstein ALA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1301.

24 HISTOLOGIC FEATURES OF ADVANCED UIP Key Histologic Features Irregularly distribuited dense fibrosis predominantly in subpleural and paseptal regions and various degrees of honeycombing Fibroblastic foci typically scattered at the edges of dense scars Mild inflammatory infiltrate within the areas of fibrosis together with smooth muscle tissue hyperplasia and fatty metaplasia of the subpleural parenchyma Patchy involvement of lung parenchima by fibrosis Spatial and temporal heterogeneity

25 UIP Cortesia Dott. Antinolfi A.O. Monaldi

26 Proportion surviving Fibroblastic Foci and Survival in IPF Low High Months from biopsy King TE et al, AJRCCM 2001

27 Anatomia patologica CARATTERISTICHE PRINCIPALI Coinvolgimento eterogeneo (patchy) Predilezione per le regione periferiche (subpleuriche) e basali Coinvolgimento bilaterale Foci di fibroblasti (aggregati di fibroblasti proliferanti e miofibroblasti) Dilatazioni cistiche (Honeycomb cysts)

28 USUAL INTERSTITIAL PNEUMONIA HRCT DEFINITION IPF is defined as a specific form of chronic, progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown cause, occurring primarily in older adults, limited to the lungs, associated with the histopathologic and/or HRCT pattern of usual interstitial pneumonia (UIP).

29 High-resolution CT (HRCT) scanning High-resolution CT (HRCT) scanning has changed the diagnostic evaluation of patients with IPF. The technique of high-resolution CT allows detailed evaluation of the lung parenchyma by using 1 - to 2- mm - thick slices, with a reconstruction algorithm that maximizes spatial resolution. HRCT allows earlier diagnosis of IPF, helps to narrow the differential diagnosis based on the CT pattern, and allows the identification of the extent of associated emphysema

30 H R T C

31 Usual Interstitial Pneumonia Bilateral Basal/peripheral predominance Reticular lines +++ Honeycombing +++ Traction bronchiectasis Ground glass ±

32 DIAGNOSIS Clinical presentation Physical examination Spirometry CO diffusion test Hemogasanalysis Chest Xray HRCT Flow Chart

33 Quadro sintomatologico Dispnea ingravescente prima da sforzo e poi presente anche a riposo Tosse stizzosa e persistente Sintomi minori Calo ponderale Malessere generalizzato Astenia

34 Obiettività clinica Presenza di rantoli crepitanti (rantoli velcro velcro rales - crackles) prevalentemente basali Ippocratismo digitale Cianosi (fasi avanzate) Segni di cuore polmonare (fasi avanzate)

35 Obiettività clinica

36 Le alterazioni fisiopatologiche in corso di interstiziopatie polmonari possono riguardare: la meccanica ventilatoria gli scambi gassosi l emodinamica del piccolo circolo

37 Il termine interstiziali è in realtà fuorviante perché molte di esse associano all interessamento interstiziale anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree.

38 Legge di Fick la quantità di gas che si muove attraverso una lamina di tessuto è proporzionale all aria del tessuto e alla differenza di pressione parziale del gas tra i suoi due lati ed inversamente proporzionale allo spessore del tessuto. L area della barriera sangue-gas nel polmone è enorme (circa metri quadrati) e lo spessore è meno di ½ micron e così le dimensioni della barriera sono ideali per la diffusione. Inoltre, la velocità di trasferimento è proporzionale ad una costante di diffusione che dipende dalle proprietà del tessuto e del gas specifico. La costante è proporzionale alla solubilità del gas. L anidride carbonica ha una solubilità molto più alta dell ossigeno con un peso molecolare non molto diverso e per questo diffonde circa 20 volte più

39 Diffusione dei gas ALVEOLI CAPILLARI PAO2= 100 mmhg O 2 PaO2= 40 mmhg Legge di Fick P 1 Area P 2 Vgas = A x D x (P 1 P 2 ) S PaCO2= 40 mmhg CO 2 PaCO2= 46 mmhg D solubilità PM Spessore

40 Capacità di diffusione Il processo di diffusione dell O 2 e della CO 2 dall ambiente alveolare al sangue capillare e viceversa si sviluppa attraverso la membrana alveolocapillare. I test di diffusione valutano l integrità di tale membrana. Lo scambio dei gas attraverso tale barriera avviene tramite il meccanismo della diffusione passiva.

41 Test di Diffusione CO (DLCO) Test del singolo respiro Valuta la quantità di CO che attraversa la barriera alveolo-capillare durante un periodo di apnea di 10 a CPT. Il soggetto compie 4-5 atti respiratori a VC. Raggiunge il VR tramite un espirazione forzata. Compie un inspirazione forzata fino a CPT (dopo aver collegato la sorgente del gas test allo spirometro) che il soggetto mantiene per 9-11 dopo i quali segue un espirazione forzata. Al termine dell apnea si invita il soggetto a compiere un espirazione forzata. Dal volume di aria espirato vengono tolti i primi 750 ml (spazio morto anatomico e meccanico) e si analizza il successivo litro (rappresentativo del gas alveolare). Campione alveolare He 10% CO 0.3% Spazio morto Pco alveolare

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43 Classificazione di gravità delle alterazioni della DLCO Aumentato Normale Limiti inferiori norma Riduzione lieve Riduzione moderata Riduzione severa >140% del predetto % del predetto 76-80% del predetto 61-75% del predetto 41-60% del predetto <40% del predetto

44 COMPLAINCE POLMONARE L entità della deformazione del polmone e della gabbia toracica, quando l aria penetra nell apparato respiratorio, dipende dalla forza esterna applicata (contrazione muscolare): quanto maggiore è questa tanto più grande sarà la modificazione del volume del polmone e della gabbia toracica. Il diagramma pressione/volume del polmone può essere calcolato nel soggetto vivente: il soggetto deglutisce un sondino al fine di misurare la pressione endoesofagea che corrisponde alla pressione endopleurica. Gli si fanno, quindi, inspirare volumi noti di aria e lo si invita ogni volta ad arrestare la propria muscolatura nella posizione raggiunta e si annotano i valori pressori endoesofagei. Essendo stato mantenuto rigido il torace, l entità della depressione endopleurica dipende soltanto da ritorno elastico del polmone e si può cosi costruire un diagramma pressione/volume riferito al polmone. La curva pressione/volume o curva di compliance polmonare ha forma sigmoidale. La relazione non è perfettamente lineare poiché il polmone non è un organo perfettamente elastico. La pendenza della curva è la compliance polmonare che rappresenta la variazione di volume per variazione unitaria di pressione ed è un indice della distensibilità del polmone. Il valore normale è di 0.15 L/cm H2O.

45 Pressure-volume CURVE Pressure-volume studies often yield a curve that is shifted downward and to the right, consistent with a stiff noncompliant lung. Patients with IPF are tachypneic; they develop more rapid shallow breaths as the disease progresses, and therefore the work of breathing is increased.this rapid respiratory rate is felt to be secondary to altered mechanical reflexes, because of the increased elastic load

46 Meccanismi di Ridotta Compliance polmonare in ILD Perdita di volume polmonare Ridotta distensibilità alveolare Modificazioni delle proprietà elastiche del polmone Incremento della tensione superficiale alveolare

47 Meccanica ventilatoria nelle ILD Compliance statica ridotta e curve pressione/volume spostate in basso a destra Quadro spirografico di tipo restrittivo Resistenze e indici di ostruzione normali

48 Deficit restriitivi Si verificano nelle patologie in cui è compromessa l espansione del polmone o vi è decurtazione del parenchima polmonare funzionante per patologie: dell apparato neuromuscolare (distrofie muscolari, poliomielite, miastenia etc.) della gabbia toracica (scoliosi, spondilite anchilosante etc.) della pleura (pneumotorace, versamenti pleurici, fibrosi pleurica) del parenchima polmonare (interstiziopatie e fibrosi polmonari, amputazioni chirurgiche di parenchima polmonare) Nelle sindromi resrittive si verifica una riduzione parallela e consensuale di tutti gli indici volumetrici statici e dinamici mentre i flussi rapportati ai volumi sono normali oppure aumentati.

49 Deficit Ventilatorio Restrittivo CI VRI CV CPT VC CI VRI VRE CPT VC CV CFR VRE VR CFR VR normale restrizione

50 Volume polmonare (L) Deficit Ventilatorio Restrittivo 10 NORMALE RESTRIZIONE 8 1 sec 6 1 sec FEV 1 80% VR FEV 1 > 80% VR

51 Deficit Ventilatorio Restrittivo FLUSSO (L/SEC) 12 PEF 10 8 MEF 50 6 MEF 25 4 CPT VOLUME (L)

52 Classificazione di gravità Deficit di tipo restrittivo Basata sulla CPT: Se la CPT non è stata misurata si considera la riduzione della CV e si parla di restrizione dell escursione volumetrica dei polmoni LIEVE: CPT < predetto ma > 70% MODERATA: CPT 60-70% predetto MODERATAMENTE GRAVE: CPT < 60% predetto LIEVE: CV < predetto ma > 70% MODERATA: CV 60-70% predetto MODERATAMENTE GRAVE: CV 50-60% predetto GRAVE: CV 50-34% predetto MOLTO GRAVE: CV < 34% predetto American Thoracic Society Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am. Rev. Respir. Dis. 144:

53 Pattern ventilatorio nelle ILD alta ventilazione-minuto elevata frequenza basso volume corrente aumentato lavoro respiratorio

54 FIBROSI E RIMANEGGIAMENTO COMPLIANCE ALTERAZ. V/Q DIFFUSIONE ALV/CAP PREX PICCOLO CIRCOLO ARMONICA VOL CV IPOSSIEMIA POLMONARE FREQ.RESP. LAVORO DISPNEA IPOCAPNIA (Ipercapnia in fase avanzata) FISIOPATOLOGIA

55 Emogasanalisi arteriosa Quadro classico di esordio: Ipossiemia con normo/ipocapnia L ipercapnia compare in fase avanzata Valori di riferimento: ph: PaO2: > 80 mmhg PaCO2: mmhg HCO3-:23-25 mmol/l

56 Scambi gassosi nelle ILD Ipossiemia modesta a riposo che si aggrava sotto sforzo Normo- ipocapnia Capacità di diffusione solitamente ridotta Elevato gradiente alveolo-arterioso di O 2 che si riduce respirando miscele gassose arricchite di O 2

57 Alterazioni funzionali Riduzione della DLCO Spirometria: Deficit ventilatorio restrittivo Emogasanalisi arteriosa: Ipossiemia + Ipocapnia o normocapnia o ipercapnia

58 ESAMI DI LABORATORIO Utili per indirizzare la diagnosi ma raramente specifici - Emocromo con formula leucocitaria es. Ipereosinofilia (Polmonite eosinofila; vasculite; reazione a farmaci) -Tipizzaz. linfocitaria (Sarcoidosi diminuzione CD4+ periferici) - Esame chimico fisico urine es. Anomalie sedimento (connettivopatie, vasculiti, reazione a farmaci) - Profilo epatico -VES, PcR, ACE (flogosi) - ANCA (Wegener, Churg-Strauss, Poliangioite microscopica) - WAALER-ROSE, F.R., ANA, ENA (connettivopatie) - Precipitine (Alveolite allergica estrinseca)

59 Imaging

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61 Radiografia del torace La radiografia del torace evidenzia infiltrati interstiziali o reticolo-nodulari diffusi, bilaterali con una distribuzione preferenziale nelle regioni basali e periferiche (subpleuriche). Il pattern honeycombing, anch esso preferenzialmente localizzato nelle zone subpleuriche e nei lobi inferiori, è caratterizzato dalla presenza di spazi aere con pareti fibrotiche chiaramente visibili, spesse 1-3 mm, è caratteristico dello stadio finale della malattia e premette una diagnosi suggestiva di IPF. Il pattern honeycombing è presente nell 80-95% dei pz con UIP. L assenza di questo pattern dovrebbe suggerire una diagnosi alternativa

62 Usual Interstitial Pneumonia Bilateral Basal/peripheral predominance Reticular lines +++ Honeycombing +++ Traction bronchiectasis Ground glass ±

63 HRCT grossolane opacità reticolari o lineari (setti intralobulari ed interlobulari) dilatazioni cistiche (Honeycomb cysts); bronchiectasie e bronchioloectasie da trazione; distribuzione preferenziale nelle regioni basali e subpleuriche coinvolgimento eterogeneo minime o assenti opacità a vetro smerigliato (ground-glass opacities). severe perdite di volume, distorsione anatomica e dilatazioni delle arterie polmonari sono caratteristiche tardive.

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66 Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) Bilateral Basal predominant Confluent Ground glass +++ Reticular lines + Consolidation ++ Honeycombing rare

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68 Invasive Methods to Measure Airway Inflammation Bronchoalveolar lavage Infuse 100 ml of pre-warmed saline solution in 5 steps and apply gently suction. Usually 40-70% recovery of total instillate) For patients with newly detected ILD of apparently unknown cause who are clinically suspected of having IPF and have an HRCT pattern of probable UIP, indeterminate for UIP, or analternative diagnosis, we suggest cellular analysis of their BAL fluid

69 Differential cells on cytospins Lymphocytes Neutrophil Macrophage Eosinophil Epithelial cell

70 B.A.L. ALVOLIIS Lymphocitic - Sarcoidosis (CD4+/CD8+ > 3.5 ) - Hypersensitivity pneumonitis (CD8+) - Connective tissue diseases - Asbestosis Neutrophilic - Idiopatic Pulmonary Fibrosis - ARDS - Connective tissue disease - Asbestosis Eosinophilic - Chronic eosinophilic pneumonia - Drug Hypersensitivity - Churg-Strauss IPF: Increased neutrophils and/or absence of lymphocytosis in BAL fluid

71 TRANSBRONCHIALE BIOPSIA. Spesso materiale insufficiente o inadeguato. Diagnostica solo nel 38-79% dei casi (48-53). Sicura: PNX lieve 0,7/2% (50,54,56) emottisi>50 ml 1% (50,54,55) ; Mortalità 0,1% (56). TORACOSCOPICA. Diagnostica (86-95%) (57,58). Meno sicura vs Transbronchiale. Postoperatorio più breve e con minor morbidità vs Toracotomica (58) TORACOTOMICA. Diagnostica (93-100%) (57,58). Meno sicura vs transbronchiale (Anestesia generale; Complicanze 7% Mortalità 1%) (59-62) PERCUTANEA. Alta morbidità (PNX 50%) (66,67), mortalità 0,1-3,1 (63-65). Elettiva per lesioni focali > 2 cm

72 Surgical biopsy

73 2018

74 DIAGNOSIS The diagnosis of IPF often requires a multidisciplinary approach, involving pulmonologists, radiologists, and pathologists experienced in the field of interstitial lung diseases. A pattern indicative of usual interstitial pneumonia on high-resolution CT or on lung tissue obtained by surgical lung biopsy is crucial for the final diagnosis

75 EVOLUZIONE IPF

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77 NINTEDANIB Nintedanib is an orally available, small molecule, tyrosine kinase inhibitor, originally developed for cancer It acts, primarily, but not exclusively, downstream of FGF, PDGF and VEGF, all of which are major growth factors involved in the pathogenesisof IPF. Nintedanib block the intracellular signalling needed for the proliferation, migration and differentiation of lung fibroblasts to myofiborblasts, thus reducing extracellular matrix