Pneumopatie Infiltrative Diffuse

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1 Pneumopatie Infiltrative Diffuse Dr Cecilia Calabrese PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE (PID) Eterogeneo gruppo di malattie polmonari, classificate insieme per le simili manifestazioni cliniche, radiologiche, fisiologiche e patologiche. Sono erroneamente indicate anche come pneumopatie interstiziali o come fibrosi polmonari ma: 1) Il termine interstiziali è in realtà fuorviante perché molte di esse associano all interessamento interstiziale anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree. 2) In genere hanno decorso cronico progressivo ed evolvono in fibrosi ma talora hanno decorso acuto o subacuto. 1

2 L interstizio alveolo capillare è il tessuto compreso tra le membrane basali dell epitelio alveolare e dell endotelio dei capillari (scambio gassoso e passaggio dei fluidi) PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSE e.g. sarcoidosi, m. di Wegener ALTRE FORME e.g. LAM, istiocitosi X 2

3 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA INFETTIVE POLVERI INORGANICHE POLVERI ORGANICHE (alveolite allergica estrinseca - AAE) Batteri (compresa TBC); virus, funghi Asbesto, Silicio, Carbone, Berillio, Cobalto, Ferro, Alluminio, Antimonio Polmone del contadino, Bagassosi, Suberosi, proteine aviarie, lavoratori della birra EMODINAMICHE ARDS FARMACI ALTRO Insufficienza ventricolare sinistra; insufficienza renale Trauma, setticemia Amiodarone, Metothrexate, Nitrofurantoina Gas tossici, fibrosi postattinica PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSE e.g. sarcoidosi, m. di Wegener ALTRE FORME e.g. LAM, istiocitosi X FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE DIVERSE DA IPF PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP) BRONCHIOLITE RESPIRATORIA ASSOCIATA AD ILD (RB-ILD) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE ACUTA (AIP) PNEUMOPATIA ORGANIZZANTE CRIPTOGENETICA (COP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE LINFOCITICA (LIP) 3

4 Idiopathic interstitial pneumonias The idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) are a heterogeneous group of nonneoplastic disorders resulting from damage to the lung parenchyma by varying patterns of inflammation and fibrosis. The IIPs comprise seven clinicopathologic entities. However, the most important distinction among the IIPs is that between idiopathic pulmonary fibrosis and the other interstitial pneumonias (IPs). Survival in different entities of IIPs 120 survival (%) follow up (years) COP NSIP DIP/RBILD IPF

5 REVISED AMERICAN THORACIC SOCIETY/EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Major idiopathic interstitial pneumonias Idiopathic pulmonary fibrosis Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease Desquamative interstitial pneumonia Cryptogenic organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Rare idiopathic interstitial pneumonias Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias 5

6 CATEGORIZATION OF MAJOR IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Category Clinical Radiologic Pathologic Diagnoses Associated Radiologic and/or Pathologic Morphologic Patterns Chronic fibrosing Idiopathic pulmonary fibrosis Usual interstitial pneumonia Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Smoking-related Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease Respiratory bronchiolitis Desquamative interstitial pneumonia Desquamative interstitial pneumonia Acute/subacute Cryptogenic organizing pneumonia Organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Diffuse alveolar damage IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS: CLASSIFICATION ACCORDING TO DISEASE BEHAVIOR Clinical Behavior Treatment Goal Monitoring Strategy Reversible and self limited (e.g., many cases of RB ILD) Reversible disease with risk of progression (e.g., cellular NSIP and some fibrotic NSIP, DIP, COP) Stable with residual disease (e.g., some fibrotic NSIP) remove possible cause Initially achieve response and then rationalize longer term therapy Maintain status Short term (3 to 6 mo) Observation to confirm disease regression Short term observation to confirm treatment response. Long term observation to ensure that gains are preserved Long term observation to assess disease course Progressive, irreversible disease with potential for stabilization (e.g., some fibrotic NSIP) Stabilize Long term observation to assess disease course Progressive, irreversible disease despite therapy (e.g., IPF, some fibrotic NSIP) Slow progression Long term observation to assess disease course and need for transplant or effective palliation 6

7 IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS Definition A specific form of chronic, progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown cause occurring in adults (6 a - -7 a decade, more men majority cigarette smokers) limited to the lungs associated with the histopathologic and/or HRCT pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) The definition of IPF requires the exclusion of other forms of interstitial pneumonia including other idiopathic interstitial pneumonias and ILD associated with environmental exposure, medication, or systemic disease. 7

8 Epidemiologia Non esistono al momento dati certi sulla prevalenza della IPF. Alcune stime recenti derivanti da studi epidemiologici statunitensi indicano una prevalenza compresa fra 14 e 42 per persone. Risk factors Although idiopathic pulmonary fibrosis is a disease of unknown etiology, a number of potential have been described. Cigarette smoking. Smoking is strongly associated with IPF, particularly for individuals with a smoking history of more than 20 pack-years Environmental exposures. A significantly increased risk has been observed after exposure to metal dusts (brass, lead, and steel) and wood dust (pine). Farming, raising birds, hair dressing, stone cutting/polishing, and exposure to livestock and to vegetable dust/animal dust have been associated with IPF Microbial agents. Most research has been focused on Epstein-Barr virus (EBV) and hepatitis C Gastroesophageal reflux. Several studies have suggested that abnormal acid gastroesophageal reflux (GER), through its presumed association with microaspiration, is a risk factor for IPF. GER is clinically silent in the majority of patients with IPF and the typical symptoms of heartburn and regurgitation do not distinguish between those with and without GER. Since abnormal GER may have nonacid components, alkaline GER may also be important in patients with IPF. Genetic Factors. Familial pulmonary fibrosis (i.e., those affecting two or more members of the same primary biological family) although accounting for less than 5% of total patients with IPF, have been reported. Familial IPF and sporadic IPF are clinically and histologically indistinguishable 8

9 Patogenesi Pardo A and Selman M

10 PATHOGENESIS There are two routes (at least) for developing diffuse pulmonary fibrosis. One of these is the inflammatory route, which is represented by almost all the non-ipf interstitial lung diseases where there is an early, clearly distinguishable phase of alveolitis and a late fibrotic phase. The other is the epithelial/fibroblastic route, which is represented by IPF. Unknown insults provoke multiple microscopic foci of epithelial damage and stimulation. Activated alveolar epithelial cells release factors inducing fibroblast migration and proliferation and changes in cell phenotype. In the microenvironment of the lesion, myofibroblasts can induce epithelial cell apoptosis and basement membrane disruption, thus contributing to abnormal re-epithelialization and perpetuation of a vicious circle. Finally, fibroblasts/myofibroblasts secrete excessive amounts of extracellular matrix components and a disequilibrium between MMPs and TIMPs means that matrix degradation does not occur. The final result is an aberrant remodeling of the lung parenchyma. Epithelial Cell Injury and Activation Progressive fibrosis and Impaired Reepithelialization INJURY Epithelial Apoptosis Wound clot Angiogenesis Fibroblast Migration and Proliferation Basement Membrane Disruption Myofibroblast Accumulation Selman, Ann Int Med,

11 PATOGENESI ED EVOLUZIONE DELLA UIP UIP Multipli foci microscopici di danno che si verificano in molti anni Foci di proliferazione dei fibroblasti (foci fibroblastici) Deposizione di collagene Danno microscopico ricorrente Decorso clinico progressivo Morte Katzenstein ALA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1301. PATOGENESI DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA IPOTESI PREVALENTE: l infiammazione porta alla fibrosi IPOTESI EMERGENTE: Interazione anormale epitelio/mesenchima (indipendente dall infiammazione) che porta alla fibrosi; risposta proliferativa aberrante al danno polmonare Un danno polmonare sconosciuto determina uno shift verso una aumentata produzione di citochine Th2 e ridotta produzione di citochine Th1. L overespressione della citochina Th2 TGF- stimola l angiogenesi, l attivazione dei fibroblasti, la deposizione di ECM, e la fibrogenesi. La citochina Th1 IFN- contrasta gli effetti del TGF-, ma la produzione di IFN- è ridotta nella IPF 11

12 ANATOMIA PATOLOGICA HISTOLOGIC FEATURES OF ADVANCED UIP Key Histologic Features Irregularly distribuited dense fibrosis predominantly in subpleural and paseptal regions and various degrees of honeycombing Fibroblastic foci typically scattered at the edges of dense scars Mild inflammatory infiltrate within the areas of fibrosis together with smooth muscle tissue hyperplasia and fatty metaplasia of the subpleural parenchyma Patchy involvement of lung parenchima by fibrosis Spatial and temporal heterogeneity 12

13 UIP Cortesia Dott. Antinolfi A.O. Monaldi Fibroblastic Foci and Survival in IPF Proportion surviving Low High Months from biopsy King TE et al, AJRCCM

14 ANATOMIA PATOLOGICA Il quadro terminale comune a tutte le patologie che progrediscono è l Honeycombing (polmone a favo d api). Anatomia patologica CARATTERISTICHE PRINCIPALI Coinvolgimento eterogeneo (patchy) Predilezione per le regione periferiche (subpleuriche) e basali Coinvolgimento bilaterale Foci di fibroblasti (aggregati di fibroblasti proliferanti e miofibroblasti) Dilatazioni cistiche (Honeycomb cysts) 14

15 Usual Interstitial Pneumonia Bilateral Basal/peripheral predominance Reticular lines +++ Honeycombing +++ Traction bronchiectasis Ground glass ± H R T C 15

16 FISIOPATOLOGIA /Test di funzionalità respiratoria Le alterazioni fisiopatologiche in corso di interstiziopatie polmonari possono riguardare: la meccanica ventilatoria gli scambi gassosi l emodinamica del piccolo circolo 16

17 Il termine interstiziali è in realtà fuorviante perché molte di esse associano all interessamento interstiziale anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree. Legge di Fick la quantità di gas che si muove attraverso una lamina di tessuto è proporzionale all aria del tessuto e alla differenzadipressioneparzialedelgastraisuoidue lati ed inversamente proporzionale allo spessore del tessuto. L area della barriera sangue-gas nel polmone è enorme (circa metri quadrati) e lo spessore è meno di ½ micron e così le dimensioni della barriera sono ideali per la diffusione. Inoltre, la velocità di trasferimento è proporzionale ad una costante di diffusione che dipende dalle proprietà del tessuto e del gas specifico. La costante è proporzionale alla solubilità del gas. L anidride carbonica ha una solubilità molto più alta dell ossigeno con un peso molecolare non molto diverso e per questo diffonde circa 20 volte più dell ossigeno. 17

18 Diffusione dei gas ALVEOLI CAPILLARI PAO2= 100 mmhg O 2 PaO2= 40 mmhg Legge di Fick P 1 Area P 2 Vgas = A x D x (P 1 P 2 ) S PaCO2= 40 mmhg CO 2 PaCO2= 46 mmhg D solubilità PM Spessore Capacità di diffusione Il processo di diffusione dell O 2 e della CO 2 dall ambiente alveolare al sangue capillare e viceversa si sviluppa attraverso la membrana alveolocapillare. I test di diffusione valutano l integrità di tale membrana. Lo scambio dei gas attraverso tale barriera avviene tramite il meccanismo della diffusione passiva. 18

19 Test di Diffusione CO (DLCO) Test del singolo respiro Valuta la quantità di CO che attraversa la barriera alveolo-capillare durante un periodo di apnea di 10 a CPT. Il soggetto compie 4-5 atti respiratori a VC. Raggiunge il VR tramite un espirazione forzata. Compie un inspirazione forzata fino a CPT (dopo aver collegato la sorgente del gas test allo spirometro) che il soggetto mantiene per 9-11 dopo i quali segue un espirazione forzata. Al termine dell apnea si invita il soggetto a compiere un espirazione forzata. Dal volume di aria espirato vengono tolti i primi 750 ml (spazio morto anatomico e meccanico) e si analizza il successivo litro (rappresentativo del gas alveolare). Campione alveolare He 10% CO 0.3% Spazio morto Pco alveolare 19

20 Classificazione di gravità delle alterazioni della DLCO Aumentato Normale Limiti inferiori norma Riduzione lieve Riduzione moderata Riduzione severa >140% del predetto % del predetto 76-80% del predetto 61-75% del predetto 41-60% del predetto <40% del predetto COMPLAINCE POLMONARE L entità della deformazione del polmone e della gabbia toracica, quando l aria penetra nell apparato respiratorio, dipende dalla forza esterna applicata (contrazione muscolare): quanto maggiore è questa tanto più grande sarà la modificazione del volume del polmone e della gabbia toracica. Il diagramma pressione/volume del polmone può essere calcolato nel soggetto vivente: il soggetto deglutisce un sondino al fine di misurare la pressione endoesofagea che corrisponde alla pressione endopleurica. Gli si fanno, quindi, inspirare volumi noti di aria e lo si invita ogni volta ad arrestare la propria muscolatura nella posizione raggiunta e si annotano i valori pressori endoesofagei. Essendo stato mantenuto rigido il torace, l entità della depressione endopleurica dipende soltanto da ritorno elastico del polmone e si può cosi costruire un diagramma pressione/volume riferito al polmone. La curva pressione/volume o curva di compliance polmonare ha forma sigmoidale. La relazione non è perfettamente lineare poiché il polmone non è un organo perfettamente elastico. La pendenza della curva è la compliance polmonare che rappresenta la variazione di volume per variazione unitaria di pressione ed è un indice della distensibilità del polmone. Il valore normale è di 0.15 L/cm H2O. 20

21 Pressure-volume CURVE Pressure-volume studies often yield a curve that is shifted downward and to the right, consistent with a stiff noncompliant lung. Patients with IPF are tachypneic; they develop more rapid shallow breaths as the disease progresses, and therefore the work of breathing is increased.this rapid respiratory rate is felt to be secondary to altered mechanical reflexes, because of the increased elastic load Meccanismi di Ridotta Compliance polmonare in ILD Perdita di volume polmonare Ridotta distensibilità alveolare Modificazioni delle proprietà elastiche del polmone Incremento della tensione superficiale alveolare 21

22 Meccanica ventilatoria nelle ILD Compliance statica ridotta e curve pressione/volume spostate in basso a destra Quadro spirografico di tipo restrittivo Resistenze e indici di ostruzione normali Deficit restriitivi Si verificano nelle patologie in cui è compromessa l espansione del polmone o vi è decurtazione del parenchima polmonare funzionante per patologie: dell apparato neuromuscolare (distrofie muscolari, poliomielite, miastenia etc.) della gabbia toracica (scoliosi, spondilite anchilosante etc.) della pleura (pneumotorace, versamenti pleurici, fibrosi pleurica) del parenchima polmonare (interstiziopatie e fibrosi polmonari, amputazioni chirurgiche di parenchima polmonare) Nelle sindromi resrittive si verifica una riduzione parallela e consensualedituttigliindicivolumetricistaticiedinamici mentre i flussi rapportati ai volumi sono normali oppure aumentati. 22

23 Deficit Ventilatorio Restrittivo CI VRI CV CPT VC CI VRI CFR VRE CPT VC VRE CV VR CFR VR normale restrizione Deficit Ventilatorio Restrittivo 10 NORMALE RESTRIZIONE Volume polmonare (L) sec FEV 1 80% 1 sec FEV 1 > 80% 0 VR VR 23

24 Deficit Ventilatorio Restrittivo FLUSSO (L/SEC) 12 PEF 10 8 MEF 50 6 MEF 25 4 CPT VOLUME (L) Classificazione di gravità Deficit di tipo restrittivo Basata sulla CPT: Se la CPT non è stata misurata si considera la riduzione della CV e si parla di restrizione dell escursione volumetrica dei polmoni LIEVE: CPT < predetto ma > 70% MODERATA: CPT 60-70% predetto MODERATAMENTE GRAVE: CPT < 60% predetto LIEVE: CV < predetto ma > 70% MODERATA: CV 60-70% predetto MODERATAMENTE GRAVE: CV 50-60% predetto GRAVE: CV 50-34% predetto MOLTO GRAVE: CV < 34% predetto American Thoracic Society Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am. Rev. Respir. Dis. 144:

25 Pattern ventilatorio nelle ILD alta ventilazione-minuto elevata frequenza basso volume corrente aumentato lavoro respiratorio FIBROSI E RIMANEGGIAMENTO COMPLIANCE ALTERAZ. V/Q DIFFUSIONE ALV/CAP PREX PICCOLO CIRCOLO ARMONICA VOL CV IPOSSIEMIA POLMONARE FREQ.RESP. LAVORO DISPNEA IPOCAPNIA (Ipercapnia in fase avanzata) FISIOPATOLOGIA 25

26 Emogasanalisi arteriosa Quadro classico di esordio: Ipossiemia con normo/ipocapnia L ipercapnia compare in fase avanzata Valori di riferimento: ph: PaO2: > 80 mmhg PaCO2: mmhg HCO3-:23-25 mmol/l Scambi gassosi nelle ILD Ipossiemia modesta a riposo che si aggrava sotto sforzo Normo- ipocapnia Capacità di diffusione solitamente ridotta Elevato gradiente alveolo-arterioso di O 2 che si riduce respirando miscele gassose arricchite di O 2 26

27 Quadro clinico/ Esame obiettivo Quadro sintomatologico Dispnea ingravescente prima da sforzo e poi presente anche a riposo Tosse stizzosa e persistente Sintomi minori Calo ponderale Malessere generalizzato Astenia 27

28 Obiettività clinica Presenza di rantoli crepitanti (rantoli velcro velcro rales - crackles) prevalentemente basali Ippocratismo digitale Cianosi (fasi avanzate) Segni di cuore polmonare (fasi avanzate) Obiettività clinica 28

29 Diagnosi PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO (Esclusione di cause note) VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA 29

30 Alterazioni funzionali Riduzione della DLCO Spirometria: Deficit ventilatorio restrittivo Emogasanalisi arteriosa: Ipossiemia + Ipocapnia o normocapnia o ipercapnia ESAMI DI LABORATORIO Utili per indirizzare la diagnosi ma raramente specifici - Emocromo con formula leucocitaria es. Ipereosinofilia (Polmonite eosinofila; vasculite; reazione a farmaci) -Tipizzaz. linfocitaria (Sarcoidosi diminuzione CD4+ periferici) - Esame chimico fisico urine es. Anomalie sedimento (connettivopatie, vasculiti, reazione a farmaci) - Profilo epatico -VES, PcR, ACE (flogosi) - ANCA (Wegener, Churg-Strauss, Poliangioite microscopica) - WAALER-ROSE, F.R., ANA, ENA (connettivopatie) - Precipitine (Alveolite allergica estrinseca) 30

31 Imaging 31

32 Radiografia del torace La radiografia del torace evidenzia infiltrati interstiziali o reticolo-nodulari diffusi, bilaterali con una distribuzione preferenziale nelle regioni basali e periferiche (subpleuriche). Il pattern honeycombing, anch esso preferenzialmente localizzato nelle zone subpleuriche e nei lobi inferiori, è caratterizzato dalla presenza di spazi aere con pareti fibrotiche chiaramente visibili, spesse 1-3 mm, è caratteristico dello stadio finale della malattia e premette una diagnosi suggestiva di IPF. Il pattern honeycombing è presente nell 80-95% dei pz con UIP. L assenza di questo pattern dovrebbe suggerire una diagnosi alternativa Usual Interstitial Pneumonia Bilateral Basal/peripheral predominance Reticular lines +++ Honeycombing +++ Traction bronchiectasis Ground glass ± 32

33 HRCT grossolane opacità reticolari o lineari (setti intralobulari ed interlobulari) dilatazioni cistiche (Honeycomb cysts); bronchiectasie e bronchioloectasie da trazione; distribuzione preferenziale nelle regioni basali e subpleuriche coinvolgimento eterogeneo minime o assenti opacità a vetro smerigliato (ground-glass opacities). severe perdite di volume, distorsione anatomica e dilatazioni delle arterie polmonari sono caratteristiche tardive. 33

34 Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) Bilateral Basal predominant Confluent Ground glass +++ Reticular lines + Consolidation ++ Honeycombing rare 34

35 2013 High-Resolution CT criteria for UIP pattern Diagnostic algorithm for IPF - ATS/ERS

36 BIOPSIA TRANSBRONCHIALE. Spesso materiale insufficiente o inadeguato. Diagnostica solo nel 38-79% dei casi (48-53). Sicura: PNX lieve 0,7/2% (50,54,56) emottisi>50 ml 1% (50,54,55) ; Mortalità 0,1% (56). TORACOSCOPICA. Diagnostica (86-95%) (57,58). Meno sicura vs Transbronchiale. Postoperatorio più breve e con minor morbidità vs Toracotomica (58) TORACOTOMICA. Diagnostica (93-100%) (57,58). Meno sicura vs transbronchiale (Anestesia generale; Complicanze 7% Mortalità 1%) (59-62) PERCUTANEA. Alta morbidità (PNX 50%) (66,67), mortalità 0,1-3,1 (63-65). Elettiva per lesioni focali > 2 cm AJRCCM

37 B.A.L. Per alcune DLPD puo essere diagnostico da solo (es. polveri inorganiche), neoplasie polmonari ed ematologiche, infezioni opportunistiche, Istiocitosi X, proteinosi alveolare. Per altre puo esserlo, con buona sensibilità e specificità, se associato agli altri dati clinico-strumentali (es. Sarcoidosi, Alveolite allergica estrinseca, Malattie del collagene, IPF). B.A.L. L alveolite è un denominatore comune di queste malattie. Precede e poi sostiene il danno strutturale e funzionale dell interstizio. Può essere a diverso tipo di prevalenza cellulare: LINFOCITARIA - Sarcoidosi (CD4+) - Alveolite allergica (CD8+) - Collagenopatie -Asbestosi NEUTROFILA - Fibrosi Polmonare Idiopatica -ARDS - Collagenopatie -Asbestosi EOSINOFILA - Polmonite cronica eosinofila - Ipersensibilità a farmaci - Churg-Strauss 37

38 EVOLUZIONE IPF 38

39 Nintedanib (previously known as molecule BIBF 1120) is an intracellular inhibitor of several tyrosine kinases that targets multiple growth factor receptors, including vascular endothelial growth factor, fibroblast growth factor, and PDGF. Recommendation. We suggest that clinicians use nintedanib in patients with IPF This recommendation puts a high value on the potential benefit of nintedanib on patient-important outcomes such as disease progression as measured by rate of FVC decline and mortality and a lower value on potentially significant adverse effects (diarrea) and the expected cost of treatment. Pirfenidone is an oral antifibrotic drug with pleiotropic effects. It has been shown to regulate important profibrotic and proinflammatory cytokine cascades in vitro while reducing fibroblast proliferation and collagen synthesis in animal models of lung fibrosis We suggest that clinicians use pirfenidone in patients with IPF This recommendation puts a high value on the potential benefit of pirfenidone on patient important outcomes such as disease progression as measured by rate of FVC decline and mortality and a lower value on potentially significant adverse effects and the cost of treatment. Pooled analysis showed increased rates of photosensitivity, fatigue, stomach discomfort, and anorexia, in patientstreated with pirfenidone. 39

40 PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DA CAUSA NOTA PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSE e.g. sarcoidosi, m. di Wegener ALTRE FORME e.g. LAM, istiocitosi X FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE DIVERSE DA IPF PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP) BRONCHIOLITE RESPIRATORIA ASSOCIATA AD ILD (RB-ILD) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE ACUTA (AIP) PNEUMOPATIA ORGANIZZANTE CRIPTOGENETICA (COP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP) PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE LINFOCITICA (LIP) HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia* Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia *this group represents a heterogeneous group with poorly characterized clinical and radiologic features that needs further study 40

41 Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) Spatial and temporal homogeneity of the lesions Lack of fibroblastic foci HISTOLOGIC FEATURES OF NONSPECIFIC INTERSTITIAL PNEUMONIA Key Histologic Features The distribution of the lesions is uniform (spatial homogeneity) Fibrosis and inflammation of the alveolar interstitium to varying degrees and the disease appears in the same phase (temporal homogeneity) Rare or absent fibroblastic foci Two types of disease (cellular NSIP and fibrosing NSIP) can be identified according to wheather fibrosis or inflammation is prevalent. ATS/ERS

42 Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) Bilateral Basal predominant Confluent Ground glass +++ Reticular lines + Consolidation ++ Honeycombing rare 42

43 HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia Cryptogenig organizing pneumonia Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Organizing pneumonia HISTOPATHOLOGIC ELEMENTS OF COP Polyps of loose connective tissue in the alveolar ducts and surrounding alveoli (organizing pneumonia,op), within the terminal or respiratory bronchioles (bronchiolitis obliterans,bo) Mild interstitial chronic inflammation Uniform temporal appearance Preservation of lung architecture Patchy distribution Cortesia Dott. Antinolfi A.O. Monaldi 43

44 Cryptogenic organizing pneumonia. Chest radiograph shows multifocal consolidation (arrows). HRCT images through the lower lungs in the same patient show subpleural consolidation, ground glass abnormality, and reticular pattern N.B.: Si sviluppa in una percentuale elevata di trapiantati polmonari e rappresenta la causa dimorte HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia Cryptogenig organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Organizing pneumonia Diffuse alveolar damage 44

45 Radiologic features of AIP Chest radiografic features: Bilateral airspace opacification with air bronchograms Typical CT findings: Parenchymal consolidation Ground-glass opacities Reticular pattern with distortion of parenchymal architecture (in proliferative fibrotic stage) Traction bronchiectasis and mild honeycombing (in fibrotic stage) Typical distribution on CT: Diffuse, patchy, bilateral, simmetrical, peripheral and lower regions of lung Normal or reduced volume HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia Cryptogenig organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis ILD Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Organizing pneumonia Diffuse alveolar damage Respiratory bronchiolitis 45

46 HISTOPATHOLOGIC ELEMENTS OF RB-ILD Multifocal accumulation of pigmented macrophages in the respiratory bronchioles and surrounding alveolar spaces. The cytoplasmic pigment is yellow-brown and finely granular The airways may show mild fibrosis, mild chronic peribronchiolar inflammation and globet-cell metaplasia of the bronchiolar epithelium The peribronchiolar alveolar septa may be slightly thickened and lined with bronchiolar epithelium (peribronchiolar metaplasia or lambertosis). The intervening parenchyma is substantially normal Cortesia Dott. Antinolfi A.O. Monaldi Usual radiographic features: Bronchial wall thickening; ground glass opacity Typical CT findings: Bronchial wall thickening Centrilobular nodules Patchy ground glass opacity in the middle and upper lung fields Centrilobular emphysema Intralobular reticular pattern Typical distribution on CT: Bilateral, patchy, upper and middle lung regions 46

47 HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia Cryptogenig organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis ILD Desquamative interstitial pneumonia Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Organizing pneumonia Diffuse alveolar damage Respiratory bronchiolitis Desquamative interstitial pneumonia HISTOPATHOLOGIC ELEMENTS OF DIP Extensive accumulation of macrophages in the alveolar spaces. The alveolar septa may be slightly thickened by fibrosis and mild lymphoplasmacellular infiltrate with rare eosinophils The intraalveolar macrophages have dense eosinophilic cytoplasm containing particles of golden-brown pigment. They tend to form monotonous aggregates. Necrosis, fibrin, intraalveolar organization and interstitial infiltrate Cortesia Dott. are Antinolfi usually A.O. Monaldi absent 47

48 Usual radiographic features: Patchy ground glass opacities Typical CT findings: Ground glass attenuation Reticular lines Moderate distortion of the pulmonary architecture and traction bronchiectasis Small air-filled cysts within the areas of ground-glass attenuation Typical distribution on CT: Lower zone, diffuse, bilateral, basal, peripheral predominance HISTOLOGIC AND CLINICAL CLASSIFICATION OF IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIAS Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis Histologic Pattern Idiopathic pulmonary fibrosis Nonspecific interstitial pneumonia Cryptogenig organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis ILD Desquamative interstitial pneumonia Lymphoid interstitial pneumonia Usual interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia Organizing pneumonia Diffuse alveolar damage Respiratory bronchiolitis Desquamative interstitial pneumonia Lymphoid interstitial pneumonia 48

49 HISTOPATHOLOGIC ELEMENTS OF LIP Intense interstitial infiltrate consisting of small lymphocytes and plasma cells in the alveolar septa or with a lymphatic distribution Lymphoid follicles with germinal centers are often present, usually with a lymphatic distribution (lymphoid proliferation is polyclonal) Cortesia Dott. Antinolfi A.O. Monaldi Radiologic features of LIP Usual radiographic features: Reticular opacities, nodules. Typical CT findings: Centrilobular nodules with ill-defined margins Subpleural and perilobular well-defined nodules Ground glass attenuation Septal and bronchovascular thickening Thin-walled cysts Patchy parenchymal consolidations Mediastinal adenopathy, especially in AIDS patients Typical distribution on CT: Diffuse, uniform 49

50 Le PID fin dall esordio clinico e/o nel loro decorso coinvolgono più di un lobo e sono caratterizzate dall infiltrazione e accumulo nel LOBULO POLMONARE SECONDARIO di sostanze o cellule normalmente non presenti. Il lobulo polmonare secondario è la porzione distinta più piccola del polmone che, nelle porzioni più periferiche e subpleuriche, è circondata da setti connettivali completi. LOBULO POLMONARE SECONDARIO E di forma irregolarmente poliedrica ed in genere misura da 1 a 2,5 cm di diametro massimo; è considerato l unità strutturale di base. Ciascun lobulo è rifornito da un bronchiolo (bronchiolo centrolobulare) e da un arteriola polmonare (arteriola centrolobulare), che sono al centro del lobulo (core) e sono supportati dall interstizio centrolobulare; dal bronchiolo centrolobulare emergono poi 3-5 bronchioli terminali tributari della struttura parenchimale sublobulare che è l acino (costituito dal bronchiolo respiratorio e dal territorio a valle). E costitito, quindi, da 3 5acini) 50

51 LOBULO POLMONARE SECONDARIO Nelle porzioni centrali del lobulo decorrono i bronchioli terminali con le associate arteriole polmonari, entrambi avvolti in un manicotto di connettivo. Alla periferia, nei setti connettivali interlobulari, decorrono le vene polmonari. I linfatici sono presenti nei manicotti connettivali centro-lobulari e nei setti interlobulari. L arteriola centrolobulare è spesso visibile in TC al centro del lobulo mentre il bronchiolo no, in quanto lo spessore delle sue pareti (0,1 m) è inferiore al potere di risoluzione della macchina Il lobulo secondario è l unità fondamentale della struttura polmonare per due motivi principali: 1) è la più piccola unità anatomo-funzionale che si identifica con l TC torace ad alta risoluzione (HRCT)in condizioni di normalità; 2) la valutazione della distribuzione delle anomalie al suo interno è di aiuto per la diagnosi differenziale tra le diverse patologie La TC torace ad alta risoluzione (1 mm invece di 7 o 10 mm) è l indagine fondamentale per la diagnosi delle PID, effettuata in base alla distribuzione delle lesioni all interno del polmone, all interno del lobulo polmonare secondario e su modello complessivo delle anomalie (pattern). Sono stati descritti 8 tipi di pattern alla HRTC del torace: 51

52 1. RETICOLARE: opacità lineari sottili interlobulari (lesioni con distribuzione perilinfatica: linfangite carcinomatosa, sarcoidosi, sarcoma di Kaposi, processi mieloproliferativi, edema cardiogeno) intralobulari (fibrosi polmonare idiopatica, polmonite interstiziale non specifica) 2. NODULARE (opacita rotondeggianti: micronoduli < 3 mm, macronoduli 3 mm 1 cm) zone centrolobulari (bronchiolite respiratoria, istiocitosi x in fase iniziale) zone subpleuriche e perilobulare (lesioni con diffusione linfatica: polmonite interstiziale linfocitica, sarcoidosi) distribuzione omogenea nel lobulo polmonare secondario (spesso a contatto con i vasi (TBC milaire, metastasi, silicosi) 52

53 3. ALVEOLARE (aumento della densità con perdita della definizione del pattern vascolare per la sostituzione dell aria da parte di materiale di diversa densità) 4. A VETRO SMERIGLIATO O GROUND GLASS (sostituzione parziale dell aria per processi endoalveolari o ispessimento non massivo dei setti interalveolari - i vasi polmonari sono ancora riconoscibili); Crazy paving (associazione tra ground glass e pattern reticolare in: proteinosi alveolare, emorragia, carcinoma broncoalveolare mucinoso, polmonide lipoidea esogena, danno alveolare diffuso, polmoniti virali, processi linfoproliferativi, raramente sarcoidosi) 53

54 6. CISTICO (areole di iperdiafania assoluta buchi neri) A grappolo (intorno ad un peduncolo broncovasale: bronchiectasie cistiche es. FC) A collana (in un unico strato lineare in sede subpleurica s. enfisema parasettale) Honeycombing (cisti rotondeggianti a pareti spesse in più strati concentrici spesso associate a bronchiectasie e bronchiolectasie es: FPI ) Distribuzione random senza parete enfisema centrolobulare; a pareti spesse con risparmio dei seni costofrenici istiocitosi X a pareti sottili, diffuse, senza risparmio dei seni costo frenici linfangioleiomiomatosi) 5. ALBERO IN FIORE O TREE IN BUD (i bronchioli, di norma non visibili alla HRTC, quando sono pieni di materiale mucoide divengono visibili come linee ramificate con una terminazione puntiforme es. bronchiolite infettiva) 54

55 6. CISTICO (areole di iperdiafania assoluta buchi neri) A grappolo (intorno ad un peduncolo broncovasale: bronchiectasie cistiche es. FC) A collana (in un unico strato lineare in sede subpleurica s. enfisema parasettale) Honeycombing (cisti rotondeggianti a pareti spesse in più strati concentrici spesso associate a bronchiectasie e bronchiolectasie es: FPI ) Distribuzione random senza parete enfisema centrolobulare; a pareti spesse con risparmio dei seni costofrenici istiocitosi X a pareti sottili, diffuse, senza risparmio dei seni costo frenici linfangioleiomiomatosi) 7. OLIGOEMIA A MOSAICO (aree di iperdiafania a chiazze, spesso a distribuzione lobulare con riduzione di numero e di calibro dei vasi per bronchioliti costrittive patologie con ostruzione/obliterazione dei vasi arteriosi polmonari Nella HRTC dinamica con scansioni ottenute in fase espiratoria si osserva un air trapping espiratorio nella patologia delle piccole vie aeree che non si osserna nelle patologi primitavemnte vascolari) 55

56 8. MISTO 56