Teresa Zolfino SC Gastroenterologia AO G. Brotzu Cagliari. INFEZIONE DA HCV E HBV NELL IMMUNOCOMPROMESSO Cagliari 07 dicembre 2018

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1 Teresa Zolfino SC Gastroenterologia AO G. Brotzu Cagliari INFEZIONE DA HCV E HBV NELL IMMUNOCOMPROMESSO Cagliari 07 dicembre 2018

2 HCV HBV EMATOLOGICO ONCOLOGICO TRAPIANTO DI ORGANO SOLIDO NEFROLOGICO Dialisi Trapianto ICD: REUMATOLOGICI/Dermatologici IBD PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO

3 Prevalenza di HBV in Europa 350 milioni di persone infette/mondo HBcAb 5.8% WHO Summit Conference October 2010; Hatzakis, JVH, 2011

4 PREVALENZA DI HCV Nati dopo il 1956: %

5 Riattivazione Virale = umento di 1 log Epatite severa o letale Riattivazione Virale Clinica non significativa ma che impone la sospensione della Immunoterapia Cirrosi? Riattivazione Virale Siero-Reversione HBsAg- à HBsAg+

6 HBV EPATOTROPO Effetto citopatico mediato dal Sistema Immunitario Può dare infezione epatica autolimitantesi o cronica HCV EPATOTROPO Effetto citopatico mediato dal Sistema Immunitario Può dare infezione epatica autolimitantesi o cronica

7 COMPLICANZE DELLA CIRROSI HCC Ritenzione Idrosalina Ipertensione portale Encefalopatia Porto-Sistemica Edemi/Ascite Varici Esofagee Liver Failure Emorragie da rottura

8 HBV HCV EPATOTROPO Effetto citopatico mediato dal Sistema Immunitario Può dare infezione epatica autolimitantesi o cronica DNA Virus NON ERADICABILE à Farmaci curano la malattia epatica Clearance spontanea produce immunità protettiva Riattivazioni in corso di immunosoppressione possono avere manifestazioni cliniche gravi ed anche letali EPATOTROPO Effetto citopatico mediato dal Sistema Immunitario Può dare infezione epatica autolimitantesi o cronica RNA Virus ERADICABILE Clearance spontanea NON esita in immunità protettiva Riattivazioni in corso di immunosoppressione: in genere non ha grande rilevanza clinica Più frequente la Epatopatia Fibrosante Colestatica

9 ? Clearance Virus Infezione Cronica

10 Virus Sistema immunitario

11 IMMUNITA INNATA IMMUNITA ADATTATIVA Cel. Dendritica HLA-II Citokine TLR HLA-II APC IFN-I

12 IMMUNITA INNATA IMMUNITA ADATTATIVA Cel. Dendritica HLA-II Citokine TLR HLA-II APC CD4+ IFN-I Treg CD8+

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15 Agenti proinfiammatori Agenti Antiinfiammatori IFNγ TNFα Arginasi IL10 IL12 SOCS3 TREG

16 Infezione Acuta Autolimitantesi IFNγ TNFα Arginasi IL10 C. Ferrari; Liv Inter 2010 T Linfociti T T T T T T Linfociti Linfociti Linfociti Linfociti Linfociti Linfociti T T Linfociti T Memory Linfociti

17 Pregressa Infezione HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ml Transaminasi normali

18 Carica infettante iniziale è bassa Proliferazione virale indisturbata con produzione di grosse quantità di Ag virali Infezione Cronica IFNγ TNFα Arginasi IL10 TREG C. Ferrari; Liv Inter 2010 T Linfociti T T PD-1 EXHAUSTED EXHAUSTED T EXHAUSTED T T Linfociti Memory T Linfociti

19 Pregressa Pregressa Infezione/ Infezione Portatore occulto HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente HBsAg+ = INFEZIONE Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ml Transaminasi normali

20 HBV è per sempre Virus HBV non è eradicabile

21 Epatocita NTCP Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Nucleo Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

22 NT CP Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide PORTATORE OCCULTO DI HBV (ex paziente guarito) HBsAg HBsAb+ HBcAb+ Non si ha flogosi cronica = Non si ha progressione di malattia Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

23 SIERO REVERSIONE (ex paziente guarito) HBV DNA HBsAg HBsAg++ HBsAb+ HBsAb- HBcAb+

24 HCV ciclo vitale DAAs Direct Antivirals Agents

25 NT CP Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide ANALOGHI NUCLEOSI/TIDICI Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

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28 Rischio Strategia di Riattivazione Antivirale Attività della infezione PREEMPTIVE PROFILASSI TERAPIA Tipo di Immunosoppressione

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30 HBsAg, HBcAb, HBsAb Anti HCV HBsAg+ HBsAg- HBV DNA >2000 UI/ml HBV DNA < 2000 UI/ml HBcAb+ HBcAb- Adattato da: Linee guida AISF 2017 ed EASL 2017

31 Infezione: HBsAg+ ALT: qualunque HBV DNA: qualunque ENTECAVIR/TENOFOVIR OBI=Portatore Occulto: HBsAg- HBcAb+/HBsAb+/- LAMIVUDINA X minimo mesi post Immunoterapia

32 MONITORAGGIO HBsAg+ HBV DNA Mensile Trimestrale 6-12 mesi dopo negativizzazione di HBV HBsAg/3 MESI

33 HCV e Immunocompromesso

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35 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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38 Rischio di riattivazione di HBV?? Rischio ALTOà >10% Rischio MODERATOà 1-10% Rischio BASSOà < 1%

39 OBIETTIVO DELLA TERAPIA Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ ml Transaminasi normali Pregressa Infezione/ Portatore occulto HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente

40 Limiti 35% SVR No Cirrosi

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43 DAAs Direct Antivirals Agents

44 HCV Zein NN; J Hepatol 2005 Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind,

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47 Agonista TLR Antagonista PD-1 TNFα IFNγ

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50 OBIETTIVO DELLA TERAPIA Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ ml Transaminasi normali Pregressa Infezione/ Portatore occulto HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente

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52 Controllo della espansione viremica iniziale con produzione di IFN γ e TNFαAumentano all inizio ma poi si riducono al picco viremico in maniera inversamente proporzionale alla IL6 e poi riaumentano Costituiscono il 30-40% dei linfociti epatici Riconoscono e uccidono cels infette che esprimono meno HLA-I Sono attivate dai PAMPs o dalle IL (es 12) Altra tesi, invece di una inibizione di HBV su IFN-I: Immunità innata è attivata da una carica infettante robusta e rapida. In fase iniiale se è debola non si attiva mentre la successiva produzione di abbondanti proteine virali porta alla produzione citokinca Lo stesso vale per le riattivazioni di HBV nei cronici

53 STORIA NATURALE INFEZIONE DA HBV Morbilità e mortalità legate a persistenza di replicazione virale Risoluzione Spontanea 95% Infezione Acuta Epatite Cronica 4% 1% 8-20% a 5 anni Fulminante HCC 2-5%/anno Cirrosi 20% a 5 aa Scompenso Epatico Decesso 65-85% a 5 anni

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55 Infezione cronica Non si ha sviluppo di HBV-LT memoria e sono esauriti: fisicamente deleti oppure funzionalmente inibiti Sembra secondaria ad infezioni con bassa carica infettante L alterata funzione si ha soprattutto nel fegato piuttosto che in circolo e sembra essere causata dalla stm continua da parte di Ag virali (tipo envelope e nucleocapside) e dall ambiete toleragenico che sisviluppa (alta produzione di IL 10, arginasi). La HBV-TL esprimono inoltre coregolatori di down regulation tipo PD-1. Perdono le loro capacità in maniera gerarchica: prima la citotossicità e poi la capacità di produrre citokine (INFg e TNFa) e infine la capacità di espansione. Funzionano meno perché: ridotta arginina; aumento della apoptosi Razionale di terapia: inibire la replicazione virale e Ab contro R coregolatori: Anti PD-1 oppure anti apoptosi; fornire arginina Fenomeno regolatorio che funziona male? Fenomeno primitivo o secondario?? NK sono alterate: scarsa produzione citokinica (IFNg e TNFa) ma con attività citolitica conservata (pessimo per il danno epatico) Linfociti T sono tanti: Th1/0: produttori di INFg, TNFa; T modulatori della flogosi sono i Treg : sopprimono i LT specifici,sono aumentati nei cronici e correlano inversamente con le ALT

56 LT HBV specifici sono i principali responsabili della flogosi eptica ma anche della clearance virale Picco 6-8 settimane dopo l infezione (altri virus 1-2 settimane) e corrisponde alla fase clinica acuta; non sono tanti e si attiva risposta CD8+ specifica verso gli altri virus erpetici che contribuiscono alla flogosi epatica CD8+ sono arricchiti nel fegato infiammato, lisano epatociti infetti, secernono citokine che richiamano altre cel infiammatorioe ed anche IFNγ che da lisi clearance non citolitica CD4 regolano l intensità di tale risposta e da loro dipende la clearance

57 I CD8 arrivano al fegato ed inducono lisi diretta o inducono apoptosi delle cel infette. Meccanismi di protezine del fegato: Deplezione dei CD8 Clearance virale mediante meccanismi non citolitici ma mediati da citokine soprattutto IFN γ e TNFα che aloro volta agirebbero attraverso altri mediatori (es Ossido Nitrico) Flogosi altera l accesso diretto dei CD8+ limitandone l effetto litico La flogosi porta a produzione di altre sostanze tipo SOCS3 che inibiscono la clearance citokino mediata del virus ed inibisce anche la liberazione delle citokine infiammatorie

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60 Quando avviene l infezione la prima risposta è da parte della Immunità innata che provvede a limitare la replicazione virale però la risposta B et che determina l esito. HBV è capace di evadere l immunità adattativa

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62 Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ml Transaminasi normali Pregressa Infezione/ Portatore occulto HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente

63 03/2013 HBsAg- HBsAb+ ALT nn 10/2013 HBsAg+ HBVDNA+ ++ ALT +++

64 SIERO-REVERSIONE 03/2013 HBsAg- HBsAb+ ALT nn 10/2013 HBsAg+ HBVDNA+ ++ ALT +++

65 Anamnesi Personale q Sposata q Infermiera q Fumo: no ANDREINA 1966 q Alcol: astemia q 3 figlie (le ultime 2 gemelle) Anamnesi Remota: q Nulla di rilievo Anamnesi Familiare q Nulla di rilievo

66 13/10/2013 Accesso in PS Ricovero c/o SC Gastroenterologia per Epatite acuta severa In occasione del ricovero eseguiti: ALT 2000 UI/ml, AST 1800 UI/ml, GGT 49 UI7ml, BIL Tot 27.5 mg, Diretta 12 mg, PT-INR 2.1 HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb presenti con IgM HBc > 9 HBVDNA UI/ml Anti Delta assenti Anti HCV assenti Pregressa infezione da HAV, EBV, CMV,: EBV DNA, CMV DNA: assenti IgG, IgA, IgM, cerulo plasmina, alfa 1 AT: nn; ANA, ASMA, AMA, LKM: assenti Ecografia addome (13/10/13): fegato nella norma; angioma 7 mm a ridosso della VSE media; assenza di ascite.

67 Prima Infezione HBsAg+; HBeAg+ HBV? HBsAg+ Riattivazione in HBV DNA< 2000 UI/mlà Portatore Inattivo ALT nn à Immuno-clearance dopo fase di Immuno-tolleranza HBeAg+/HBeAb+ HBV DNA

68 2000 Ø (34 aa) 1 gravidanza: q HAV IgG+, IgM assenti q Ab HCV: assenti q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Pregressa EBV-CMV?

69 Vaccinazione? HBcAb+/HBsAb+ Trasmissione verticale HBsAg+, HBeAg+/-, HBeAb+/- HBsAb- Pregressa Infezione Epatite acuta autolimitantesi Epatite acuta silente

70 2000 Ø (34 aa) 1 gravidanza: q HAV IgG+, IgM assenti q Ab HCV: assenti q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Pregressa EBV-CMV pobi? Occult B Infection

71 Ø HBsAg - Ø HBsAb + Ø HBsAg + Ø HBsAb - pobi Occult B Infection? Epatite acuta severa

72 Ø HBsAg - Ø HBsAb + pobi Occult B Infection LINFOMA DI BURKITT POLMONARE L. diffuso a grandi cellule B Ø HBsAg + Ø HBsAb - Epatite acuta severa

73 2009? Ø (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B) q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti

74 TERAPIA? PROFILASSI PRE-EMPTIVE

75 2009? pobi Ø (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE Per quanto tempo dovrà (L. diffuso a grandi cellule B) fare la lamivudina q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Inizia Lamivudina 100 mg/die q Chemioterapia G-MALL

76 L A M I V U D I N A S T E R O I D I C I C L O S P O R I N A 03/ / / /2011 Linfoma di Burkitt (BDLG) Terapia: G-MALL Recidiva di Diffuse Large Cells B Lymphoma Terapia: MAD (Steroidi) HSCT Autologo + Ciclosporina HSCT Allogenico Ciclosporina + Steroidi 19/03/ /2012 ALT:nn HBV DNA assente

77 / /2013 Ø HBsAg - Ø HBsAb + pobi Occult B Infection Ø HBsAg - Ø HBsAb + Storia ematologica Ø HBsAg + Ø HBsAb - Epatite acuta severa

78 TERAPIA? LAMIVUDINA NUC 2 Generazione

79 SIERO-REVERSIONE? 03/2013 HBsAg- HBsAb+ ALT nn 10/2013 HBsAg+ HBVDNA+ ++ ALT /2014 HBV DNA assente TENOFOVRIR 245 mg/die

80 SIERO-REVERSIONE 03/2013 HBsAg- HBsAb+ ALT nn 10/2013 HBsAg+ 05/2014 HBV DNA assente 01/2016 HBsAg assente 02/2017 Stop TFV Lamivudina TENOFOVIR 245 mg/die

81 VALUTAZIONE PUNTIFORME dello stato di ATTIVITA Portatore Attivo Portatore Inattivo HBsAg+ HBeAg +/- qhbsag>1000 HBV DNA >2000 ALT ++ Fibroscan >6 HBsAg + HBeAg +/- qhbsag<1000 HBVDNA <2000 ALT normali Fibroscan <6 Rischio di attivazione: Alto >10%; moderato 1-10%; basso <1% Marcatori: HBV DNA nei CI; HBsAg nei pobi (cost effective nel lungo termine vs HBV DNA perché il DNA può fluttuare pur in presenza di SR mentre HBsAg è più specifico e sensibile nel predire l evento clinico

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84 La Malattia Epatica da HBV può essere Curata ma l Infezione Non può essere Eradicata

85 L efficacia della vaccinazione nei bimbi dimostra che sono in grado di montare una risposta efficace Inattività solo clinica mentre è evidente una efficace risposta Immunitaria T sia epatica che in circolo Momentanea recupero della attività dei LT HBVV specifici (CD4+ e CD8+) La citolisi non è mediata direttamente dai CD8+ ma dalle citokine prodotte che attivano NK e CLT >DNA=> IL8= chemiotattica Ipotesi: aumento iprovviso di HB Ag attiva la Immunità innata che interrompe la disattività dei LT verso HBV (NB IFN α e INF γ) che aumentano HLA-I epatociti che attivano i CTL Oppure CTL possono essere attivati dal microambiente A. Bertoletti et al, Antiviral Therapy 2010)

86 Eventi virologici di rilievo Siero-Reversione: HBsAg negativo à HBsAb+ Riattivazione Virologica: aumento di 1 log rispetto al basale Evento clinico: aumento delle transaminasi

87 Inibizione attiva della Immunità Innata HBsAg ed HBeAg Modulazione del TLR Favorendo IL 6 anti infiammatoria (HBeAg+)

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91 REUMATOLOGIA GASTROENTEROLOGI A Inflammatory Disease DERMATOLOGI A

92 Progressione dell infezione da HCV Risoluzione 30% Manifestazioni Extra Epatiche 70-80% 1-5%/anno Epatite cronica 70% Cirrosi anni

93 Pregressa Infezione HBsAg- HBcAb+ HBsAb +/- HBV DNA assente HBsAg+ = INFEZIONE Epatite cronica HBsAg+ HBV DNA>2000 UI/ml Transaminasi Infezione Inattiva Cronica HBsAg+ HBV DNA< 2000 UI/ml Transaminasi normali

94 PORTATORE OCCULTO DI HBV OBI

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96 FATTORI DI RISCHIO MALATTIA EMATOLOGICA: Linfoma (in particolare il B diffuso a grandi cellule) Mieloma multiplo Leucemia mieloide acuta (= al linfoma) Trapianto midollo di cellule staminali (HSCT) Genere Maschi Sierologia di HBV HBsAg+ (>> se HBV DNA +) HBcAb +

97 TIPO DI IMMUNOSOPPRESSIONE: Steroidi: >20 mg/die e > 4 settimanee Antracicline (Doxorubicina) Anti CD-20 (Rituximab-Ofatumumab): riducono produzione di HBsAb=aumento HBsAg; alterano la già precaria risposta adattativa dei pz con infezione cronica (compromettono la funzione APC del B linfocita con scarsa attivazione di CD4+ e CD8+) Inibitori TK ipometilanti

98 TERAPIE ANTIVIRALI PER HBV IFN linfoblastoide Lamivudina Adefovir ?? IFN ricombinante PEG IFN Entecavir Tenofovir