Le riacutizzazioni da virus B

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1 Le riacutizzazioni da virus B Vicenza, 18 Maggio 2010 Paolo Fabris Divisione di Malattie Infettive e Tropicali Vicenza

2 Infezione da HBV Portatore inattivo di Virus B (HBsAg +) Portatore attivo di Virus B (HBsAg +) Infezione occulta da Virus B (HBsAg -)

3 Portatore inattivo di HBV (vecchia denominazioni: portatore sano o asintomatico) HBsAg presente anti-hbe presente HBV-DNA < 2000 UI/ML ALT persistentemente normali

4 Portatore inattivo di HBV (Storia naturale) Prognosi buona Riattivazione spontanea nel 10-20% dei casi nel corso della vita (Portatore inattivo Portatore attivo) Rischio di HCC molto basso Sieroconversione HBsAg anti-hbs 0-2% anno

5 Portarore attivo di HBV HBsAg presente Anti-HBe o HBeAg presenti HBV-DNA > 2000 UI/mL ALT alterate/normali (epatopatia) Rischio di evoluzione verso cirrosi ed HCC

6 Riattivazioni in pazienti HBsAg+ Spontanee Secondarie ad immunosoppressione: - immunosoppressione conseguente a malattie - Immunosoppressione in seguito a terapie farmacologiche

7 Effetti della chemioterapia associata o meno a farmaci biologici Terapia immunosoppressiva HBV Sistema Immunitario

8 EFFETTI VIROLOGICI CONSEGUENTI ALLA CHEMIOTERAPIA Portatore Inattivo Comparsa di viremia significativa Riattivazione Portatore Attivo Infezione Occulto Persistenza di viremia significativa Riemergenza di HBsAg Sieroreversione

9 Riattivazione di HBV in portatori attivi e/o inattivi di HBsAg Ematologia Oncologia Trapiantati d organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di riattivazione del virus B

10 Natural history of HBV reactivation during chemotherapy Recovery of neutropaenia steroid withdrawal Chemotherapy steroids DEATH Acute liver failure Chronic hepatitis Cirrhosis ALT Acute hepatitis HBV DNA RECOVERY Weeks after exposure

11 Patogenesi della riattivazione dell epatite IMMUNOSOPRESSIONE della normale risposta antivirale DEPLEZIONE LINFOCITI T Infezione cronica da HBV Chemioterapia condizionamento al TMO immunosoppressori post TMO Aumenta la replicazione virale IMMUNORICOSTITUZIONE I linfociti T distruggono gli epatociti infetti ALT, HBV-DNA ittero progressione del danno epatico epatite fulminante

12 Dimensioni del problema Specialità Prevalenza HBsAg+ Oncologia Europa 5,3 Asia 12 Prevalenza HBcAb+ e/o HBsAg+ % riattivaz. % mortalità Ematologia Grecia 12,2 Italia 8,8 A. Marzano et al., Digestive and Liver Disease, 2007

13 Dimensioni del problema 629 pazienti con neoplasie ematologiche e non sottoposti a chemioterapia 78 paz. (12.5%) sono HBsAg+ 34/78 ALT 15/34 (44%) riattivazione di epatite B 1/34 (3%) epatite B cronica attiva 1/34 (3%) epatite C 2/34 (6%) metastasi epatiche 3/15 (20%) scompenso epatico Yeo W. et al., J.Med.Vir., 2000, 62:299 11/34 (32%) epatite da farmaci

14 Dimensioni del problema Tutti i pazienti con linfoma non Hodgkin trattati tra Agosto 97 e Aprile 99 7 paz. HBsAg+ 49 paz. HBsAg - RIATTIVAZIONE di EPATITE 3/7 (43%) HbsAg+ 0/49 HbsAg- Rossi G. et al., Blood., 2000, 96:23a

15 Dimensioni del problema Elevata mortalità 30-60% In paz. con linfoma HBsAg+ 44% dei paz HBsAg+ sottoposti a chemioterapia per varie neoplasie solide ed ematologiche sviluppa una esacerbazione di epatite B Il 20% di questi ha una forma severa il 38-67% sviluppa una epatite Il 5-41% è fulminante In Europa il 3.5% dei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo è HBsAg+ l'incidenza di epatite è del 75% vs. 17% in HBsAg-

16 Predictors of HBV reactivation HBV status HBsAg status [HBcAb+] HBV DNA level liver function tests Level of immunosuppression corticosteroids cytotoxic chemotherapy rituximab Immune reconstitution steroid withdrawal recovery of neutropaenia

17 Predictors of HBV reactivation Type of malignancy Reactivation = HBV DNA > 106 c/ml and ALT /15 35 % of HBsAg+ve 30 patients with 25 HBV 20 reactivation 15 3/ /15 2/ / Lymphoma GI cancer Breast Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: Lung Miscellaneous

18 Fattori di rischio Sesso maschile Linfomi Pz. HBsAg e HBeAg positivi Elevata carica virale Mutanti pre-core Farmaci - Farmaci biologici - anti-cd20, ani-cd52, anti-tnf - Somministrazione di antracicline e alcaloidi della vinca - Somministrazione di steroidi, anche come parte del regime antiemetico o per prevenire reazioni di ipersensibilità

19 Hepatitis B reactivation in chemotherapy patients % HBV Reactivation Mortality Lok ASF et al. Gastroenterology 1991; 100: Nakamura et al. Cancer 1996; 78: Markovic S et al. Hepato Gastroenterol 1999; 46: Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1-6.

20 Profilassi o Terapia? Studio retrospettivo Pazienti HBsAg+ trattati con chemioterapia per neoplasie o immunosoppressori per trapianto renale 45 pazienti valutabili 16 pz profilassi con lamivudina prima della CT 8 pz neoplasie ematologiche 8 pz tumori solidi 29 pz NO profilassi 4 pz neoplasie ematologiche 15 pz tumori solidi 10 trapianto rene Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455a

21 Profilassi o terapia? Risultati pazienti con riattivazione di epatite B 9/29 pz 31% 0 pz profilassi p=0.017 no profilassi 8/9 pz con riattivazione trattati con lamivudina 6/9 deceduti Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455a

22 Prophylaxis vs. deferred treatment 258 HBsAg+ve patients on chemo at Prince of Wales Hospital, UK NHL 45; breast 81; colonic 67; gynaecological 25; lung received lamivudine prophylaxis, 193 controls 30% 25% Control 20% Prophylaxis 15% 10% 4% 0% HBV-related ALT flare 3% 0% HBV-related death Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: % STOP chemo

23 A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving chemotherapy 21 studies met predefined criteria (2 RCT, 14 prospective, 5 retrospective cohort studies) 17 studies conducted in East Asia, 2 in Turkey, 1 in Israel, 1 in Italy 313 patients received pre-emptive LAM 532 patients were controls (deferred LAM in 7 studies, no LAM in 14 studies) Katz et al in J Viral Hep 2008; 15:

24 A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving chemotherapy No prophylaxis Lamivudine prophylaxis RR reduction 95% CI P< HBV reactivation % 0-40% 96% 86-99% Liver failure % 0-28% 91% 85-95% Liver-related Mortality 0-50% 0% 80% 55-91% Chemotherapy withdrawal 11-20% 2-6% 79% 60-90% All Mortality 6-100% 0-35% 61% 38-76% Katz et al in J Viral Hep 2008; 15:

25 Infezione occulta da HBV (OBI) Definizione: L infezione occulta da HBV è una infezione da virus B in pazienti che risultano HBsAg negativi, ed è diagnosticata dal riscontro di HBVDNA nel fegato o siero. Cacciola I et al. N. Engl J Med 1999;341:22-26

26 HBeAg anti-hbe/anti-hbc HBsAg anti-hbs anti-hbs Chronic hepatitis Healthy carriers HBV-DNA Occult hepatitis B Recovery Weak Strong Immune response Toberson M. Lancet Infect Dis 2002,2;479-

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28 HBV occulto: equilibrio tra risposta immunomediata e replicazione virale Controllo parziale della replicazione T cell T cell IFN-Y HBV NK Ab B cell IL TNF

29 Infezione occulta da virus B (Pazienti HBsAg negativi) HBV-DNA in circolo spesso assente; se presente < 200 UI/mL HBV-DNA presente nel fegato e determinabile su biopsia mediante PCR (indagine laboriosa e non standardizzata) MarKers sierologici surrogati: anti-hbc+ o antihbs+/anti-hbc+ (pregressa esposizione naturale al virus B) (La presenza di Virus B oculto importante per trafusioni)

30 OBI (occult B infecion) HBV-DNA Levels <200 UI/ml Seropositive Seronegative HBsAg lost during AI HBsAg lost during CH Primary occult Progressive antibody disappearnce EASL expert statements, Taormina 2008

31 False OBI (occult B infection) Infection with S gene escape mutants HBV-DNA levels compared to overt infection

32 Siero-reversione de novo hepatitis Pazienti anti-hbc + e in minor misura antihbs+/anti-hbc+ immunosoppressione HBsAg Neg (anti-hbs+, antihbc+) HBsAg+,HBV-DNA + (anti-hbs-, antihbc+)

33 Sieroreversione di HBV occulto in pazienti con anti-hbc isolato o antihbc/antihbs Ematologia Oncologia Trapiantati d organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di siero-reversione di HBV occulto

34 Trapianto di midollo e sieroreversione di HBV occulto Autore Anno HBV status del ricevente Incidenza % Seth P.et al 2002 anti-hbc+ 6/ Dhedin N et al anti-hbs+, anti-hbc+ 4/ Onozawa M et al anti-hbc+ 7/ Kempiska et al CID 2005,41:

35 Rituximab* may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-)/anti-HBc(+) 244 HBsAg(-) / anti-hbc(+) patients with non-hodgkins lymphoma at Queen Mary, HK 88 (36%) received rituximab Followed up for 13 months (1-65) Baseline serum HBV DNA level Monthly monitoring HBsAg, HBV DNA, ALT * Mabthera (Roche) Hui, JGH, 2006

36 Rituximab may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-) / anti-hbc(+) 20% 15% 10% Rituximab + steroids were the independent predictor of HBV sero-reversion liver failure Rituximab (n=88) and acute No rituximab (n=156) Baseline HBV DNA was not predictor 8% p = % p < % 0% 0% 0% Acute hepatitis B Hui, JGH, 2006 Acute liver failure

37 Rischio di siero-reversione (de novo hepatitis) in pazienti HBsAg negativi con linfoma trattati con chemioterapia 244 pz con linfoma trattati con chemioterapia (62.3% anti-hbc+) Sieroreversione 8/244 (3%) virus B 3/8 epatite fulminante da Aumento livelli sierici di HBV-DNA >100 volte rispetto ai valori pre-chemioterapia è predittivo di siero-reversione. La sieroreversione (ricomparsa HBsAg) è avvenuta tra 8-24 settimane dopo sospensione chemioterapia Hui CK. Gastroenterology 2006;131:59-68

38 Siero-reversione HBV IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA Paziente con anti-hbc isolato ALT HBV DNA 0 20 Farmaci biologiiìci giorni

39 Occult HBV and liver transplantation Donor Anti-HBc+ HBsAg- Recipient Va cc ina zio ne HBIg Nuc Douglas DD et al. Liver Transpl Surgery 1997;3: Wachs ME et al. Transplantation 1995;59: Dodson SFet al. Transplantation 1997;64: Risk of HBV transmission 33-78% EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 2009 (in press)

40 Hepatitis B seroreversion in HIV-positive patients: cases series and review of the literature 24 casi descritti in letteratura (tutti maschi): 2 (8%) deceduti per epatite B fulminante Fattori associati: 45% declino CD4+ 30% CD4+ invariati 25% CD4+ aumentati Sospensione Tenofovir 1 caso Sospensione Lamivudina 1 caso Emergenza di Lamivudina resistenza 1 caso Trattamento con steroidi 1 caso 6 casi in un singolo centro (HIV Atlanta Veterans Affair Cohort Study) Incidenza siero-reversione: casi 100 persone/anno Nadine G et al. AIDS 2007;21:

41 Screening 1 livello: HBsAg/anti-HBs/anti-HBc HBsAg+ antihbsanti-hbc+ HBsAgantiHBs + anti-hbc+ HbsAganti-HBsanti-HBc+ Invio centro clinico se candidati a grave immunosoppressione Esami 2 livello HBeAg/anti-Hbe anti-hbc-igm HBV-DNA Centro clinico HbsAganti-HBs+ anti-hbc- HbsAganti-HBsanti-HBc- STOP STOP Profilassi o terapia

42 Huang Ti,Emperor ( b.ch.), author of Nei Ching Lower doctor cures manifest diseases Medium doctor cures impending diseases Superior doctor..prevent them!